Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình bệnh sốt xuất huyết Dengue trên thế giới và Việt Nam 1.1 Tình hình bệnh sốt xuất huyết Dengue (SXHD) trên thế giới Bệnh SXHD đầu tiên xảy ra trên thế giới, được ghi nhận vào năm 1635 ở vùng Tây Ấn Độ Dương thuộc Pháp, năm 1779-1780 ở Châu Á, Châu Phi và Bắc Mỹ, đến 1953-1954 bệnh SXHD mới được khẳng định tại vụ dịch ở Philippin, từ đó, SXHD đã lan truyền khắp các châu lục và có nhiều vụ dịch SXHD xảy ra hầu hết ở các nước Đông Nam Á và Châu Á Thái Bình Dương với tỷ lệ tử vong cao (5%)[41]. Trước năm 1970, chỉ có 9 quốc gia xảy ra dịch bệnh sốt xuất huyết Dengue nặng, nhưng hiện nay đã lan rộng và trở thành bệnh lưu hành hơn 128 quốc gia. Châu Mỹ, Đông Nam Á và các khu vực Tây Thái Bình Dương là những khu vực bị ảnh hưởng nghiêm trọng nhất. Số trường hợp mắc sốt xuất huyết tại 3 khu vực này đã vượt quá 1,2 triệu lượt trong năm 2008 và hơn 3,2 triệu trong năm 2015, và gần đây số trường hợp mắc được báo cáo tiếp tục tăng.
Trong năm 2013, có 2,35 triệu trường hợp sốt xuất huyết được báo cáo tại Mỹ, trong số đó có 37.687 trường hợp sốt xuất huyết nặng. Gần đây, số ca mắc được báo cáo đã tiếp tục tăng và lây lan ra nhiều khu vực mà trước đây chưa từng xảy ra ca bệnh nào và bùng phát thành nhiều vụ dịch lớn. Năm 2016 là năm mà dịch sốt xuất huyết bùng phát trên toàn thế giới. Tại khu vực Châu Mỹ, có hơn 2,38 triệu trường hợp mắc, trong đó, Brazil có hơn 1,5 triệu trường hợp, cao hơn gần 3 lần so với năm 2014.032 ca sốt xuất huyết tử vong tại khu vực này.
Tại khu vực Tây Thái Bình Dương, có hơn 375.000 trường hợp nghi ngờ mắc sốt xuất huyết trong năm 2016, trong đó, Philippines có 176.411 trường hợp và Malaysia 100.028 trường hợp, tương đương với gánh nặng bệnh sốt xuất huyết của năm trước đó ở cả 2 quốc qua 4 này. Năm 2017, Châu Mỹ có mức giảm mắc sốt xuất huyết đáng kể từ 2.171 trường hợp trong năm 2016 giảm xuống còn 584.263 trong năm 2017, tương đương giảm 73%. Panama, Peru và Aruba là những nước duy nhất báo cáo có gia tăng ca mắc sốt xuất huyết trong năm 2017 nhưng số ca sốt xuất huyết nặng giảm 53%. Trong quí 1-2018, các nước này tiếp tục giảm 27% so với cùng kỳ năm 2017.
Nhưng đầu năm 2018, Paraguay và Argentina đã báo cáo bùng phát dịch sốt xuất huyết. Khu vực Tây Thái Bình Dương báo cáo đã bùng phát SXH ở một số quốc gia với sự lưu hành các mẫu huyết thanh DEN-1 và DEN-2 [41].2 Tình hình SXHD ở Việt Nam Theo báo cáo của Viện Vệ Sinh Dịch Tễ Trung Ương, vụ dịch sốt xuất huyết đầu tiên được biết vào năm 1958 ở miền Bắc với tỉ lệ tử vong là 7%. Ở miền Nam, trận dịch đầu tiên được ghi nhận xảy ra từ tháng 4 đến tháng 6 năm 1960 tại huyện Cái Bè, tỉnh Tiền Giang với 60 ca mắc. Từ năm 1963- 1995, Việt Nam có 1.808 ca sốt xuất huyết Dengue và tử vong 14.133 trường hợp.429 trường hợp SXHD được thông báo.
Giai đoạn 2001-2010, tổng cộng 592.938 ca SXHD đã được báo cáo từ 19 tỉnh phía Nam của Việt Nam, trung bình là 66.608 trường hợp mỗi năm [6]. Theo báo cáo của Bộ Y tế (2010) trong tháng 10 năm 2010 có đến 29.068 trường hợp mắc Sốt xuất huyết Dengue tại 41 tỉnh, thành phố và tử vong 11 trường hợp [6]. Tuy nhiên, bệnh sốt xuất huyết đã giảm trong những năm gần đây, có tỉ lệ mắc trên/ 100.000 dân là 56,7, thấp hơn so với một số nước và tỉ lệ tử vong (0,029) thấp nhất so với các quốc gia trong khu vực. Bệnh lưu hành ở hầu hết các tỉnh, thành phố, nhưng tập trung chủ yếu tại các tỉnh miền Nam và miền Trung.
Giai đoạn từ 1980 – 1999, trung bình mỗi năm ghi nhận 100.000 5 trường hợp mắc, 300 – 400 trường hợp tử vong, tỉ lệ tử vong trung bình từ 0,08 – 0,09%. Trong đó có năm bùng phát với số mắc trên 300.000 trường hợp (năm 1987), trên 1.500 trường hợp tử vong (năm 1983, 1987). Giai đoạn từ 2000 – 2015 (có chương trình mục tiêu quốc gia) tình hình dịch đã giảm, trung bình mỗi năm ghi nhận khoảng 50.000 trường hợp mắc, gần 100 trường hợp tử vong. Trong 7 tháng đầu năm 2017 ghi nhận 58.888 trường hợp mắc (50.497 trường hợp nhập viện), có 17 trường hợp tử vong.
So với cùng kỳ 2016 số trường hợp nhập viện tăng 9,7%. Song số mắc vẫn tập trung chủ yếu tại khu vực miền Nam (64,4%) và miền Trung (19,9%) so với tổng số trường hợp mắc bệnh của cả nước, do đây là khu vực bệnh lưu hành trong nhiều năm qua. Khu vực miền Bắc có tỉ lệ mắc thấp hơn (12,4%), tuy nhiên gần đây có gia tăng số trường hợp mắc tại Hà Nội (số mắc tuyệt đối Hà Nội đứng thứ 3 cả nước, số mắc trên 100.000 dân đứng thứ 19). Số mắc SXHD gia tăng tại tất cả các khu vực vào thời điểm mùa mưa từ tháng 6 đến tháng 11 [6].2 Vi rút Dengue và các kháng nguyên của vi rút 1.1 Vi rút Dengue Vi rút Dengue (Den) thuộc nhóm ARN vi rút, có 4 type huyết thanh học là Den-1, Den-2, Den-3 và Den-4, thuộc họ Flaviviridae [48].2 Cấu tạo một vi rút Các hạt vi rút Dengue hình cầu, đường kính từ 40-60 nm, bao quanh bởi một lớp lipid kép (Murphy, 1980).
- Vỏ virion: có protein cấu trúc: protein vỏ E và protein màng M. - Nucleocapsid: bao gồm protein lõi C và bộ gen ARN.3 Các kháng nguyên của vi rút Dengue : Các protein cấu trúc: các virion vi rút Dengue trưởng thành gồm 3 protein cấu trúc: protein lõi (C), protein màng (M) và protein vỏ (E) (Trent, 1971). 6 - Protein lõi (C): Protein C là một protein nhỏ (9-12kd), có khoảng 112- 117 acid amin và tích điện dương mạnh vì chứa nhiều Lysine và Arginine. - Protein màng (M): Protein prM là một glycoprotein (18,1-19,1kD, tiền thân của protein M (7-9kD) chứa khoảng 75 acid amin, thường liên kết với protein E dưới dạng heterodimer.
- Protein vỏ (E): Protein E là thành phần protein chính ở bề mặt vi rút và dưới dạng glycosyl hóa trong hầu hết các Flavivirus, có khối lượng 55-60 kD và chứa 494-501 acid amin. Các protein không thuộc cấu trúc vi rút: NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5. Trong đó, NS1 đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán nhiễm Dengue. - Kháng nguyên NS1: Kháng nguyên NS1 là protein NS1 bản chất là glycoprotein (42-50kD) chứa 353-354 acid amin, có vai trò trong quá trình hình thành , bài tiết vi rút ra ngoài tế bào, tìm thấy ở bề mặt tế bào hay ngoại bào, ở nhiều cơ quan như gan, thận, tim, lách, tuyến ức.
Ngày nay người ta cho rằng kháng nguyên NS1 tạo đáp ứng miễn dịch dịch thể mạnh mẽ và việc chủng ngừa với NS1 tinh chế hay tái tổ hợp có tác dụng bảo vệ (Falgout, 1990). Xét nghiệm tìm kháng nguyên NS1 là xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán SXHD [4][24].4 Đặc điểm vi rút Dengue Vi rút Dengue có 4 tuýp kháng nguyên khác nhau DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4. Mỗi tuýp đều có thể gây sốt xuất huyết Dengue và nhiễm bởi 1 tuýp để lại miễn dịch lâu dài với tuýp đó. Theo Angel Balmaseda (2006), vi rút Dengue tuýp 2 gây sốc và xuất huyết nặng hơn các tuýp còn lại và tuýp 1 dễ gây ra dịch bệnh hơn[50].
Kháng thể đối với một serotype Dengue có phản ứng với những serotype Dengue khác nhưng không trung hòa được chúng. Vì thế sau khi bị nhiễm vi rút Dengue lần đầu bởi 1 serotype sau một thời gian 7 ngắn người ta vẫn mắc bệnh nếu bị tái nhiễm bởi 1 serotype khác, thậm chí bệnh nặng hơn. Vi rút Dengue còn có chung một đặc điểm kháng nguyên với các Flavivirus khác. Vi rút có trong máu người bệnh trong thời gian bị sốt.
Kháng nguyên vi rút Dengue được tìm thấy ở đại thực bào, phổi, lách, tuyến ức, tế bào kuffer ở gan, tế bào monocyte ở máu ngoại biên [4]. Vi rút Dengue dễ dàng bị diệt khi ra môi trường bên ngoài (hóa chất khử khuẩn thông thường hoặc nhiệt độ trên 56 độ C bất hoạt vi rút trong vài chục phút). Vi rút Dengue tồn tại nhiều tháng, hàng năm trong nhiệt độ âm sâu hơn (-70 độ C)[4][24].5 Vec tơ truyền bệnh SXHD Trước đây người ta nghi vi rút Dengue được truyền từ người này sang người khác do muỗi, nhưng phải tới 1903 Graham mới xác định được vi rút Dengue được truyền bởi giống muỗi Aedes và đến 1903 Bancroft đã chứng minh được vec tơ truyền bệnh là Aedes aegypti. Giống muỗi này có mặt trên khắp thế giới và có khoảng 950 loài.
Ở các nước nhiệt đới, Aedes aegypti là trung gian quan trọng truyền vi rút Dengue, sốt vàng và các bệnh vi rút khác. Loài khác Aedes albopictus cũng truyền được vi rút Dengue. Vậy, không phải bất cứ loài muỗi nào thuộc giống Aedes đều truyền được bệnh SXHD mà chỉ một vài loài, chủ yếu là Aedes aegypti, thứ yếu là Aedes alpopictus, ngoài ra còn một vài loài nữa có thể truyền được SXHD như Aedes polynesiensis, Aedes scutellaris, Aedes niveus và Aedes cooki nhưng không đáng kể [4][24].3 Cơ chế bệnh sinh sốt xuất huyết Dengue Hai cơ chế gây rối loạn sinh học quan trọng trong SXHD là tăng tính thấm thành mạch và rối loạn đông máu, gây ra các rối loạn bệnh lý sau: - Hiện tượng cô đặc máu: là hậu quả tăng tính thấm thành mạch với sự đáp ứng miễn dịch phức tạp. Khi bị nhiễm vi rút Dengue lần thứ hai, kháng 8 thể hưng phấn được tạo ra lần trước kết hợp với kháng nguyên.
Kháng thể này không có tính trung hòa kháng nguyên mà giúp vi rút xâm nhập vào monocyte có thụ thể immunoglobulin. Các tế bào CD4 và CD8 trí nhớ sẽ nhận ra các kháng nguyên, chúng sẽ sản xuất ra interferon-α (INF-α), interleukin-2 (IL-2), TNF α làm ly giải các tế bào monophocyte chứa vi rút Dengue. Các cytokine tác động trực tiếp lên các tế bào thành mạch, làm thoát huyết tương ra gian bào. Phức hợp vi rút kháng thể cũng tác động lên chuỗi bổ thể, kích hoạt sản sinh ra C3a và C5a tác động trực tiếp lên thành mạch, làm dãn mạch, thoát dịch nhiều làm cô đặc máu, giảm lưu lượng tuần hoàn, bệnh nhân rơi vào tình trạng sốc nếu lượng huyết tương bị mất trên 20%.
Các monocyte nhiễm vi rút phóng thích ra các cytokine làm dãn mạch, hoạt hóa bổ thể và sản xuất ra thromboplastine [8][27].