Luận án nghiên cứu hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan

Luận án nghiên cứu lâm sàng về hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan, cung cấp thông tin quan trọng cho chẩn đoán và điều trị.

• Tác giả: Dương Quang Huy
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Việt Tú
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
• Đề tài: Nghiên Cứu Chức Năng Tim Ở Bệnh Nhân Xơ Gan: Hình Thái Và Cận Lâm Sàng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Đại cương về xơ gan
• 1.2. Dịch tễ học
• 1.3. Nguyên nhân xơ gan
• 1.4. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán xơ gan
• 1.5. Đánh giá mức độ và tiên lượng xơ gan theo thang điểm Child - Pugh
• 1.6. Biến đổi tim mạch ở bệnh nhân xơ gan
• 1.6.1. Bất thường điện sinh lý tim ở bệnh nhân xơ gan: Khoảng QTc kéo dài
• 1.6.2. Thay đổi hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan
• 1.6.3. Cơ chế bệnh sinh thay đổi hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan
• 1.6.4. Siêu âm đánh giá hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan
• 1.6.5. Tình hình nghiên cứu hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan trên thế giới và Việt Nam
• 1.6.5.1. Tình hình nghiên cứu hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan trên thế giới
• 1.6.5.2. Tình hình nghiên cứu những bất thường tim mạch ở bệnh nhân xơ gan tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4. Chọn mẫu nghiên cứu
• 2.5. Phương tiện nghiên cứu
• 2.6. Các bước tiến hành
• 2.7. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
• 2.8. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.9. Đạo đức nghiên cứu
• 2.10. Xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
• 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới của nhóm bệnh nhân xơ gan
• 3.1.2. Các yếu tố nguyên nhân và một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
• 3.2. Đặc điểm hình thái, chức năng tim và áp lực động mạch phổi tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
• 3.2.1. Đặc điểm hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan
• 3.2.2. Biến đổi áp lực động mạch phổi tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
• 3.3. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
• 3.3.1. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với nguyên nhân liên quan đến xơ gan
• 3.3.2. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với mức độ xơ gan
• 3.3.3. Mối liên quan giữa thay đổi hình thái, chức năng tim với tình trạng cổ trướng
• 3.3.4. Mối liên quan giữa biến đổi huyết động mạch máu gan với hình thái và chức năng tim
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới của nhóm bệnh nhân xơ gan
• 4.1.2. Các nguyên nhân liên quan đến xơ gan
• 4.1.3. Đặc điểm một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.4. Đặc điểm của mức độ xơ gan
• 4.1.5. Đặc điểm huyết động mạch máu gan ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.6. Đặc điểm hình thái, chức năng tim và áp lực động mạch phổi tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.7. Thay đổi hình thái tim ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.8. Thay đổi chức năng tâm thu thất trái ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.9. Thay đổi chức năng tâm trương ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.10. Biến đổi áp lực động mạch phổi tâm thu ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.11. Mối liên quan giữa sự thay đổi hình thái, chức năng tim với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
• 4.1.12. Sự thay đổi hình thái và chức năng tim theo nguyên nhân liên quan đến xơ gan
• 4.1.13. Sự thay đổi hình thái và chức năng tim theo mức độ xơ gan
• 4.1.14. Thay đổi hình thái và chức năng tim theo sự xuất hiện cổ trướng
• 4.1.15. Mối liên quan giữa biến đổi huyết động mạch máu gan với hình thái và chức năng tim
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Đặt Vấn Đề

Xơ gan là một bệnh lý phổ biến, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Theo thống kê, xơ gan đứng thứ 10 trong các nguyên nhân gây tử vong tại Mỹ. Bệnh lý này dẫn đến tổn thương tế bào gan mạn tính, gây ra nhiều biến chứng, trong đó có ảnh hưởng đến chức năng tim. Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân xơ gan thường có tình trạng tuần hoàn tăng động, với biến chứng tim mạch như rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương. Hội nghị tiêu hóa thế giới đã xác định bệnh cơ tim do xơ gan là một thể bệnh độc lập, có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Do đó, việc nghiên cứu hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan là cần thiết để hiểu rõ hơn về mối liên hệ giữa hai bệnh lý này.

II. Tổng Quan Tài Liệu

Xơ gan là kết quả của tổn thương tế bào gan mạn tính, dẫn đến xơ hóa và cục tân tạo. Tình trạng này không chỉ ảnh hưởng đến gan mà còn gây ra nhiều biến chứng tim mạch. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng bệnh nhân xơ gan có thể gặp phải bất thường điện sinh lý tim, như khoảng QTc kéo dài. Siêu âm tim là phương pháp không xâm nhập hiệu quả để đánh giá hình thái tim và chức năng tim. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng có sự liên quan giữa thay đổi hình thái và chức năng tim với các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan. Việc hiểu rõ mối liên hệ này có thể giúp cải thiện tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân.

III. Đối Tượng và Phương Pháp Nghiên Cứu

Nghiên cứu này được thực hiện trên nhóm bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B/C. Phương pháp nghiên cứu bao gồm việc thu thập dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng, cùng với việc sử dụng siêu âm tim để đánh giá hình thái và chức năng tim. Các tiêu chí đánh giá bao gồm các thông số về chức năng tâm thu và chức năng tâm trương. Việc phân tích dữ liệu sẽ giúp xác định mối liên quan giữa các thông số này với tình trạng xơ gan, từ đó đưa ra những kết luận có giá trị cho việc điều trị và quản lý bệnh nhân.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự thay đổi rõ rệt về hình thái tim và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan. Các thông số siêu âm cho thấy kích thước buồng tim và chức năng tâm thu thất trái có sự khác biệt so với nhóm chứng. Áp lực động mạch phổi tâm thu cũng có sự biến đổi đáng kể. Những thay đổi này có thể liên quan đến mức độ xơ gan và tình trạng cổ trướng. Việc đánh giá các thông số này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tình trạng tim mạch của bệnh nhân mà còn có thể dự đoán được các biến chứng có thể xảy ra.

V. Bàn Luận

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng biến chứng tim mạch là một vấn đề quan trọng ở bệnh nhân xơ gan. Sự thay đổi về hình thái và chức năng tim có thể ảnh hưởng đến tiên lượng và quyết định phương pháp điều trị. Việc sử dụng siêu âm tim để theo dõi tình trạng tim mạch là cần thiết. Các nghiên cứu trước đây cũng đã chỉ ra rằng có sự liên quan giữa thay đổi huyết động mạch máu gan với hình thái và chức năng tim. Do đó, việc hiểu rõ mối liên hệ này có thể giúp cải thiện chất lượng điều trị cho bệnh nhân xơ gan.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Xơ gan là bệnh lý phổ biến trên toàn cầu, là vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong các bệnh lý nội khoa. Theo số liệu của Trung tâm Dự phòng và Kiểm soát Bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) năm 1998, xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 10, chiếm 1,1% tổng số ca tử vong. Quá trình tổn thương tế bào gan mạn tính đi kèm sự phát triển lan tỏa của tổ chức xơ và các nốt tân tạo làm đảo lộn cấu trúc tiểu thùy gan, dẫn đến suy giảm chức năng gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa và gây biến chứng trên nhiều hệ cơ quan như bệnh não gan, hội chứng gan thận, hội chứng gan phổi và xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch.

Bên cạnh các biến chứng truyền thống, ảnh hưởng bất lợi của xơ gan lên hệ tim mạch đã được ghi nhận từ năm 1953 bởi Kowalski H. và sau đó được xác lập chính thức thành hội chứng bệnh cơ tim do xơ gan (cirrhotic cardiomyopathy) tại Hội nghị Tiêu hóa Thế giới ở Montreal năm 2005. Bệnh cơ tim do xơ gan giữ vai trò trọng yếu trong cơ chế giữ muối nước, hình thành hội chứng gan thận, hội chứng gan phổi và là nguyên nhân gây tử vong đáng kể. Đặc biệt, các bất thường tim mạch tiềm tàng này thường bộc lộ trầm trọng sau các thủ thuật can thiệp giảm áp như tạo shunt cửa - chủ trong gan qua đường tĩnh mạch cảnh (TIPS) hoặc phẫu thuật ghép gan, trong đó nguyên nhân tim mạch chiếm khoảng 7 - 15% tổng số ca tử vong sau ghép. Tại Việt Nam, nhiều tiến bộ can thiệp như TIPS và ghép gan đã được triển khai, song những biến đổi hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù vẫn chưa được quan tâm nghiên cứu đầy đủ; trước đó mới chỉ có các khảo sát bước đầu về áp lực động mạch phổi và hội chứng gan phổi.

Xuất phát từ khoảng trống thực tiễn đó, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Dương Quang Huy, chuyên ngành Nội tiêu hóa (mã số 62.43), thực hiện tại Học viện Quân y dưới sự hướng dẫn khoa học của TS. Hoàng Đình Anh (cùng sự chỉ dẫn chuyên môn của PGS. Trần Việt Tú), tập trung giải quyết 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Nhận xét một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, hình thái và chức năng tim bằng siêu âm ở bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B/C.
2. Xác định mối liên quan giữa một số thông số hình thái và chức năng tim với một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B/C.

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan mất bù phân loại theo Child-Pugh mức độ B và C; nhóm đối chứng gồm người tình nguyện khỏe mạnh, không mắc bệnh lý gan mật hay tim mạch, có sự tương đồng về độ tuổi và phân bố giới tính.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Bộ môn - Khoa Nội tiêu hóa, Bộ môn Chẩn đoán chức năng và Khoa Tim mạch thuộc Bệnh viện Quân y 103, Học viện Quân y.
• Phạm vi thời gian: Công trình luận án được hoàn thành, nghiệm thu và bảo vệ vào tháng 10 năm 2015.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các hướng nghiên cứu kinh điển và cập nhật trên thế giới về xơ gan cùng những biến đổi tim mạch kèm theo:

• Dịch tễ học và lịch sử tự nhiên của xơ gan: Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) ước tính khoảng 10% dân số toàn cầu mắc bệnh gan mạn tính, trong đó 20 triệu người bị xơ gan hoặc ung thư gan. Căn nguyên xơ gan chủ yếu do lạm dụng rượu và nhiễm virus viêm gan B (HBV), C (HCV), trong đó tổng hợp 43 nghiên cứu thế giới của Perz J.F. và cộng sự cho thấy virus viêm gan chiếm 57% căn nguyên (30% do HBV, 27% do HCV). Về diễn tiến tự nhiên, D'Amico G. (2006) kết hợp dữ liệu từ 1.649 bệnh nhân đã phân chia xơ gan thành 4 giai đoạn lâm sàng: Giai đoạn 1 (không giãn tĩnh mạch thực quản, không cổ trướng, tử vong 1%/năm); Giai đoạn 2 (có giãn tĩnh mạch thực quản, chưa có cổ trướng, tử vong 3,4%/năm); Giai đoạn 3 (xuất hiện cổ trướng, tử vong khoảng 20%/năm); Giai đoạn 4 (xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tử vong 57%/năm).

• Biến đổi tim mạch và bệnh cơ tim do xơ gan: Khởi đầu từ phát hiện của Kowalski H. (1953) về tuần hoàn tăng động ở bệnh nhân xơ gan rượu, hàng loạt nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng sau đó của Day P. và cộng sự (1993), Mohamed R. đã xác định kéo dài khoảng QTc trên điện tâm đồ xuất hiện ở 40 - 60% bệnh nhân, liên quan đến suy giảm chức năng các kênh ion Kali qua màng tế bào cơ tim theo nghiên cứu của Ward C. và cộng sự (1997). Về chức năng co bóp tâm thu lúc gắng sức, Gould L. và cộng sự (1969), Wong F. và cộng sự (2001) chứng minh phản ứng cơ tim suy giảm khi gắng sức thể lực; Mikulic E. và cộng sự (1983), Kim M. và cộng sự (2010) ghi nhận đáp ứng co bóp yếu khi kích thích bằng Dobutamin. Về chức năng tâm trương, Finucci G. và cộng sự (1996) lần đầu tiên dùng siêu âm tim phát hiện suy chức năng tâm trương thất trái ở 42 bệnh nhân Child-Pugh B và C; tiếp sau đó là các nghiên cứu của Pozzi M. (1997), Valeriano V. (2000), Abd-El-Aziz T. (sử dụng chỉ số Tei), Iscen S. (2011, dùng siêu âm Doppler mô), Alexopoulou A. (2012) và Rabie R. khẳng định tỷ lệ rối loạn chức năng tâm trương dao động 40 - 70%, đồng thời chứng minh chỉ số E/A $\le$ 1 là yếu tố tiên lượng rút chậm cổ trướng và gia tăng tử vong sau can thiệp TIPS. Về tăng áp lực động mạch phổi (tăng áp lực cửa phổi), Swanson K., Hua R. xác định tỷ lệ 0,61 - 4% ở bệnh nhân xơ gan nói chung và lên tới 8,5% ở nhóm chờ ghép gan, đòi hỏi phải sàng lọc nghiêm ngặt qua siêu âm tim trước mổ.

• Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết: Dù y văn thế giới ghi nhận sâu sắc về bệnh cơ tim do xơ gan, tại Việt Nam chưa có công trình nào đánh giá đồng bộ hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn Child-Pugh B và C bằng các phương pháp siêu âm tim phối hợp (siêu âm 2D, TM, Doppler xung và Doppler mô) kết hợp đo đạc huyết động hệ mạch máu gan (tĩnh mạch cửa, động mạch gan, tĩnh mạch gan). Luận án định vị trọng tâm vào việc xác lập dữ liệu thực nghiệm lâm sàng, phân tích toàn diện mối liên quan giữa biến đổi cấu trúc, chức năng tim với mức độ suy gan, tình trạng cổ trướng và biến đổi dòng chảy mạch máu gan trên người bệnh Việt Nam.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án dựa trên khung lý thuyết sinh lý bệnh học tim mạch trong xơ gan:

1. Hệ thống phân loại Child - Pugh (1973): Kế thừa và cải tiến từ bảng phân loại Child - Turcotte (1964), bảng điểm Child - Pugh lượng hóa mức độ suy giảm chức năng gan dựa trên 5 chỉ tiêu lâm sàng và sinh hóa:

Chỉ tiêu	1 điểm	2 điểm	3 điểm
Cổ trướng	Không có	Nhẹ	Vừa đến nhiều
Bệnh não gan	Không	Độ 1 - 2	Độ 3 - 4
Albumin máu (g/l)	> 35	28 - 35	< 28
Bilirubin máu ($\mu$mol/l)	< 34	34 - 51	> 51
Thời gian Prothrombin kéo dài (giây)	1 - 4	4 - 6	> 6

Phân loại mức độ: Child-Pugh A: 5 - 6 điểm; Child-Pugh B: 7 - 9 điểm; Child-Pugh C: 10 - 15 điểm.

2. Cơ chế bệnh sinh thay đổi hình thái và chức năng tim trong xơ gan:
   • Cường aldosterone và kích hoạt trục RAA: Giảm thanh thải aldosterone tại gan cùng sự hoạt hóa hệ Renin - Angiotensin - Aldosterone (hệ RAA toàn thân do Weber K. mô tả) và hệ RA tại tim dẫn đến tăng Angiotensin II. Angiotensin II kích thích thụ thể AT1 gây phì đại tế bào cơ tim và kích hoạt nguyên bào sợi tăng tổng hợp collagen mô kẽ, gây phì đại thất và xơ hóa cơ tim (Hall E. 1953, Ortiz-Olvera N. 2011). Hiện tượng ứ muối nước nội bào kích thích sản sinh cytokin TGF-$\beta$ và Endothelin 1 thúc đẩy tái cấu trúc cơ tim bất lợi.
   • Suy giảm dẫn truyền giao cảm tại tim: Giảm mật độ và tính đáp ứng của thụ thể beta-adrenergic, suy giảm chức năng protein Gs và men adenylate cyclase do thay đổi thành phần lipid màng tế bào cơ tim (Ma Z.); suy giảm số lượng và chức năng kênh Canxi type L trên màng tế bào cơ tim (Ward C. 2001) dẫn đến giảm dòng Canxi đi vào tế bào khi cơ tim bị kích thích.
   • Tác động của các chất giãn mạch nội sinh: Nồng độ Nitric Oxide (NO) tăng cao do nội độc tố vi khuẩn đường ruột (endotoxin) kích hoạt cảm ứng men NO synthetase (NOS); nồng độ Carbon Monoxide (CO) tăng do kích hoạt men heme oxygenase (HO). Cả NO và CO đều kích hoạt enzyme guanylate cyclase tạo cGMP, từ đó ức chế dòng ion Canxi vào bào tương sợi cơ tim, gây suy giảm co bóp cơ tim.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang có so sánh đối chứng.
• Phương tiện và công cụ nghiên cứu: Máy siêu âm tim Doppler chuyên dụng trang bị các đầu dò tần số phù hợp thực hiện các chế độ: siêu âm TM, siêu âm 2D, Doppler xung (PW), Doppler liên tục (CW) và Doppler mô cơ tim (TDI).
• Quy trình đo đạc các chỉ tiêu nghiên cứu:
  • Hình thái tim: Đo kích thước buồng thất trái cuối tâm trương (Dd), cuối tâm thu (Ds), bề dày vách liên thất (IVSd), bề dày thành sau thất trái (LVPWd) trên siêu âm M-mode theo đúng khuyến cáo của Hội Siêu âm Tim Hoa Kỳ (ASE). Đo kích thước nhĩ trái, buồng thất phải và nhĩ phải.
  • Chức năng tâm thu thất trái: Tính toán phân số tống máu (EF%) và tỷ lệ co ngắn sợi cơ thất trái (FS%) bằng phần mềm tích hợp trên máy siêu âm.
  • Chức năng tâm trương thất trái và thất phải: Đặt cửa sổ Doppler xung tại đầu mút lá van hai lá và van ba lá ở mặt cắt 4 buồng từ mỏm để ghi phổ dòng chảy: đo vận tốc tối đa sóng đổ đầy nhanh đầu tâm trương (E), vận tốc tối đa sóng co nhĩ cuối tâm trương (A), tỷ lệ E/A, thời gian tăng tốc (AT), thời gian giảm tốc sóng E (DT), thời gian giãn cơ đồng thể tích (IVRT). Phân độ suy chức năng tâm trương thất trái theo 3 mức độ (độ 1: rối loạn thư giãn; độ 2: giả bình thường; độ 3: hạn chế).
  • Chỉ số Tei (chỉ số hiệu suất cơ tim): Lấy đồng thời phổ dòng chảy qua van hai lá và van động mạch chủ; đo thời gian co cơ đồng thể tích (IVCT), thời gian giãn cơ đồng thể tích (IVRT) và thời gian tống máu thất trái (ET) để tính: $$\text{Chỉ số Tei} = \frac{\text{IVCT} + \text{IVRT}}{\text{ET}}$$ Áp dụng tương tự cho thất phải bằng cách đo các khoảng thời gian qua van ba lá và van động mạch phổi.
  • Ước tính áp lực động mạch phổi (ALĐMP) tâm thu: Đo vận tốc tối đa của dòng hở van ba lá ($V$) bằng Doppler liên tục, áp dụng phương trình Bernoulli đơn giản hóa tính chênh áp qua van ba lá ($\Delta P = 4V^2$) cộng với áp lực nhĩ phải ước tính (dựa vào đường kính và mức độ xẹp của tĩnh mạch chủ dưới theo nhịp thở).
  • Khảo sát huyết động mạch máu gan: Dùng siêu âm Doppler đo đường kính, chiều dòng chảy, vận tốc trung bình và lưu lượng dòng chảy tĩnh mạch cửa; đo vận tốc đỉnh tâm thu (Vs), vận tốc cuối tâm trương (Vd) và chỉ số trở kháng (RI) động mạch gan; phân tích các dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan phải (3 pha, 2 pha, 1 pha) và đo vận tốc dòng chảy tĩnh mạch gan.
• Xử lý số liệu: Số liệu được mã hóa, làm sạch và xử lý bằng các thuật toán thống kê y học chuyên ngành, so sánh các biến số định lượng bằng kiểm định t-Student, biến số định tính bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$), phân tích tương quan tuyến tính với ngưỡng ý nghĩa thống kê $p < 0,05$.

---

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương này tổng thuật toàn diện cơ sở dịch tễ, bệnh sinh của xơ gan và các biểu hiện tim mạch liên quan. Luận án phân tích chi tiết diễn tiến tự nhiên qua 4 giai đoạn theo D'Amico G. (2006) cùng thang điểm Child - Pugh (1973), đồng thời làm rõ khái niệm bệnh cơ tim do xơ gan (Montreal 2005) bao gồm tuần hoàn tăng động, giảm dự trữ co bóp thất trái khi gắng sức, rối loạn chức năng tâm trương và khoảng QTc kéo dài. Chương 1 đi sâu vào các cơ chế phân tử: tình trạng cường aldosterone và trục RAA kích thích tăng sinh mô xơ cơ tim; suy giảm thụ thể adrenergic và kênh Canxi type L màng tế bào; vai trò ức chế co bóp của NO và CO thông qua truyền tín hiệu cGMP. Tác giả cũng phân tích giá trị của các kỹ thuật siêu âm tim (TM, 2D, Doppler xung, chỉ số Tei, Doppler mô) cùng những thách thức kỹ thuật khi bệnh nhân có tuần hoàn tăng động hoặc cổ trướng lớn làm thay đổi trục tim, đồng thời điểm lại các nghiên cứu quốc tế liên quan đến biến cố tim mạch sau can thiệp TIPS và ghép gan.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang có so sánh đối chứng trên nhóm bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B và C cùng nhóm chứng khỏe mạnh tại Bệnh viện Quân y 103. Tác giả trình bày tường minh các tiêu chuẩn chọn bệnh, tiêu chuẩn loại trừ các bệnh tim mạch tiên phát, các bước thăm khám lâm sàng (tìm dấu hiệu suy tế bào gan, tăng áp cửa) và xét nghiệm cận lâm sàng (Bilirubin, Albumin, enzym gan, tỷ lệ Prothrombin). Chương này chuẩn hóa quy trình kỹ thuật siêu âm Doppler mạch máu gan (đo đường kính, vận tốc, lưu lượng, phổ Doppler của tĩnh mạch cửa, động mạch gan, tĩnh mạch gan) và quy trình siêu âm tim theo khuyến cáo của Hội Siêu âm Hoa Kỳ (ASE) để đo kích thước buồng tim, độ dày thành thất, chức năng tâm thu (EF%, FS%), chức năng tâm trương (sóng E, sóng A, tỷ lệ E/A, DT, IVRT), chỉ số Tei thất trái và thất phải, cùng phương pháp ước tính ALĐMP tâm thu qua phổ hở van ba lá bằng phương trình Bernoulli. Các nguyên tắc y đức và phương pháp xử lý thống kê y học cũng được mô tả cụ thể.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống bảng biểu và đồ thị:

• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: Báo cáo phân bố tuổi, giới, các yếu tố nguyên nhân (rượu, virus, kết hợp); ghi nhận tần số tim và huyết áp; thống kê các triệu chứng suy tế bào gan (vàng da, sao mạch, bàn tay son, giảm Albumin, tăng Bilirubin, giảm tỷ lệ Prothrombin) và tăng áp lực tĩnh mạch cửa (cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, giãn tĩnh mạch thực quản trên nội soi).
• Huyết động mạch máu gan: Trình bày số liệu về đường kính, vận tốc, lưu lượng tĩnh mạch cửa; ghi nhận tỷ lệ dòng chảy đảo chiều hoặc hai chiều; thông số vận tốc Vs, Vd, chỉ số trở kháng RI động mạch gan; tỷ lệ các dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan (3 pha, 2 pha, 1 pha) và mối tương quan giữa vận tốc tĩnh mạch gan với lưu lượng tĩnh mạch cửa.
• Hình thái và chức năng tim: Báo cáo kích thước buồng tim và độ dày thành thất (nhĩ trái, thất trái, thành sau, vách liên thất) ở nhóm xơ gan so với nhóm chứng; chức năng tâm thu thất trái (EF%, FS%); chức năng tâm trương thất trái (E, A, tỷ lệ E/A, DT, IVRT) và tỷ lệ các mức độ suy chức năng tâm trương (độ 1, độ 2, độ 3); chức năng tâm trương và chỉ số Tei thất phải; phân loại mức độ tăng ALĐMP tâm thu.
• Mối liên quan giữa các biến số: Phân tích so sánh hình thái và chức năng tim theo nguyên nhân gây xơ gan (do rượu so với không do rượu); theo mức độ Child-Pugh (B so với C); theo sự hiện diện của cổ trướng; và tương quan giữa các thông số huyết động mạch máu gan (lưu lượng TMC, vận tốc TMG) với hình thái, chức năng thất phải và ALĐMP tâm thu.

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương 4 tập trung phân tích và biện giải các phát hiện thu được từ kết quả nghiên cứu trong sự đối sánh với y văn trong nước và quốc tế:

• Biện luận về đặc điểm dịch tễ, căn nguyên rượu và virus tại Việt Nam; phân tích cơ chế tuần hoàn tăng động và rối loạn chức năng gan trên các chỉ số cận lâm sàng.
• Phân tích cơ chế biến đổi huyết động mạch máu gan: giảm vận tốc dòng cửa do tăng trở kháng xoang gan, phản xạ bù trừ làm tăng vận tốc động mạch gan, và sự biến đổi dạng phổ tĩnh mạch gan từ 3 pha sang 1 pha do nhu mô gan xơ hóa chèn ép.
• Luận giải sâu sắc về biến đổi hình thái và chức năng tim:
  • Dày thành thất và giãn nhĩ trái là kết quả của tình trạng quá tải thể tích mạn tính phối hợp với tác động phì đại của cường aldosterone.
  • Chức năng tâm thu thất trái ở trạng thái nghỉ ngơi vẫn bảo tồn (EF% bình thường) phản ánh tình trạng giảm hậu gánh do giãn mạch ngoại vi che lấp suy giảm sức bóp cơ tim tiềm ẩn.
  • Rối loạn chức năng tâm trương thất trái chiếm tỷ lệ cao, đặc trưng bởi giảm tỷ lệ E/A, kéo dài DT và IVRT, phản ánh tình trạng giảm độ giãn nở và xơ hóa mô kẽ tâm thất.
  • Tăng áp lực động mạch phổi tâm thu và rối loạn chức năng thất phải liên quan đến tình trạng tăng lưu lượng máu hồi lưu từ hệ cửa và tăng kháng lực mạch phổi.
• Bàn luận về các mối liên quan: khẳng định biến đổi tim mạch xuất hiện đồng đều giữa nhóm xơ gan do rượu và không do rượu (chứng minh tính độc lập của bệnh cơ tim do xơ gan); mức độ suy tim tâm trương và tăng ALĐMP tâm thu tỷ lệ thuận rõ rệt với độ nặng Child-Pugh, tình trạng cổ trướng và mức độ biến đổi dòng chảy mạch máu gan.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

1. Luận án đã cung cấp hệ thống dữ liệu toàn diện và có giá trị khoa học về những biến đổi hình thái và chức năng tim ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù (Child-Pugh B và C) tại Việt Nam, sử dụng các kỹ thuật siêu âm tim Doppler kết hợp khảo sát huyết động mạch máu gan.
2. Công trình chứng minh rằng bệnh nhân xơ gan tiến triển có tình trạng dày thành thất trái, giãn kích thước buồng tim và tỷ lệ suy giảm chức năng tâm trương thất trái chiếm tỷ lệ cao (thể hiện qua giảm tỷ lệ E/A, kéo dài thời gian DT và IVRT, tăng chỉ số Tei), trong khi chức năng tâm thu thất trái ở trạng thái nghỉ ngơi (EF%, FS%) vẫn duy trì trong giới hạn bình thường.
3. Luận án khẳng định tính chất độc lập của hội chứng bệnh cơ tim do xơ gan: các biến đổi hình thái tim và rối loạn chức năng tâm trương thất trái xuất hiện tương đương giữa nhóm xơ gan do rượu và xơ gan không do rượu. Điều này khẳng định những biến đổi tim mạch ở bệnh nhân xơ gan không thuần túy do độc tính trực tiếp của cồn mà là hậu quả của rối loạn thần kinh thể dịch, cường aldosterone và biến đổi huyết động do bệnh gan gây ra.
4. Nghiên cứu xác lập mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa mức độ suy chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh, sự hiện diện của cổ trướng và các rối loạn huyết động mạch máu gan (giảm vận tốc và thay đổi dạng phổ Doppler tĩnh mạch gan) với mức độ rối loạn chức năng tâm trương và tình trạng tăng áp lực động mạch phổi tâm thu.

Đóng góp về mặt thực tiễn và giải pháp đề xuất

1. Xác lập giá trị của siêu âm tim Doppler như một thăm dò cận lâm sàng không xâm nhập, an toàn và cần thiết để đánh giá toàn diện tình trạng tim mạch ở bệnh nhân xơ gan mất bù trong thực hành lâm sàng nội khoa tiêu hóa.
2. Đề xuất quy trình ứng dụng siêu âm tim Doppler định kỳ để sàng lọc sớm rối loạn chức năng tâm trương và đo áp lực động mạch phổi tâm thu cho các bệnh nhân xơ gan có chỉ định can thiệp thủ thuật tạo shunt cửa - chủ trong gan (TIPS) hoặc phẫu thuật ghép gan, nhằm dự phòng nguy cơ suy tim mất bù cấp tính và phù phổi cấp chu phẫu.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu tập trung khảo sát trên nhóm bệnh nhân xơ gan giai đoạn tiến triển (Child-Pugh B và Child-Pugh C) điều trị nội trú tại bệnh viện, chưa mở rộng thu thập trên nhóm xơ gan còn bù (Child-Pugh A) để so sánh đối chiếu toàn diện diễn tiến tự nhiên của bệnh cơ tim qua từng giai đoạn.
• Nghiên cứu chưa thực hiện các nghiệm pháp gắng sức tim mạch (gắng sức thể lực hoặc nghiệm pháp dược lý với Dobutamin) do điều kiện an toàn trên bệnh nhân xơ gan nặng, vì vậy chưa đánh giá được toàn diện mức độ suy giảm dự trữ co bóp cơ tim tâm thu lúc gắng sức.
• Việc xác định áp lực động mạch phổi tâm thu được thực hiện gián tiếp qua siêu âm tim Doppler dựa trên dòng hở van ba lá, chưa thể đối chiếu với phương pháp thông tim phải (tiêu chuẩn vàng) do tính chất xâm lấn của kỹ thuật.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

• Triển khai các nghiên cứu theo dõi dọc trên cỡ mẫu lớn hơn bao gồm đầy đủ các giai đoạn xơ gan từ Child-Pugh A, B đến C nhằm xác định chính xác thời điểm khởi phát các biến đổi hình thái và suy giảm chức năng tâm trương.
• Ứng dụng các kỹ thuật siêu âm tim chuyên sâu như siêu âm đánh dấu mô cơ tim (speckle tracking echocardiography) và chụp cộng hưởng từ tim (cardiac MRI) để lượng hóa chi tiết mức độ biến dạng sợi cơ tim và xơ hóa mô kẽ cơ tim.
• Theo dõi dài hạn các biến cố tim mạch và tỷ lệ sống còn ở nhóm bệnh nhân xơ gan sau khi được can thiệp đặt stent TIPS hoặc ghép gan nhằm kiểm chứng giá trị tiên lượng của chỉ số Tei, tỷ lệ E/A và áp lực động mạch phổi tâm thu.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị học thuật và thực tiễn lâm sàng cho nhiều đối tượng:

• Bác sĩ chuyên khoa Nội Tiêu hóa và Truyền nhiễm: Giúp mở rộng nhận thức bệnh lý toàn diện, không chỉ tập trung vào các biến chứng xơ gan tại ổ bụng mà cần theo dõi chặt chẽ biến đổi tuần hoàn tăng động và hội chứng bệnh cơ tim do xơ gan.
• Bác sĩ Tim mạch và Thầy thuốc Chẩn đoán chức năng: Cung cấp quy chuẩn đo đạc các thông số siêu âm tim đặc thù ở bệnh nhân xơ gan (vận tốc E, A, tỷ lệ E/A, DT, IVRT, chỉ số Tei thất trái và thất phải, đo áp lực động mạch phổi tâm thu), lưu ý các yếu tố gây nhiễu như tần số tim nhanh và dịch cổ trướng đẩy lệch trục tim.
• Phẫu thuật viên Ghép tạng và Bác sĩ Hồi sức Cấp cứu: Cung cấp luận cứ khoa học để xây dựng tiêu chuẩn đánh giá tiền phẫu tim mạch, sàng lọc bệnh nhân trước khi can thiệp TIPS hoặc phẫu thuật ghép gan nhằm giảm thiểu tỷ lệ tử vong do suy tuần hoàn sau mổ.
• Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa thăm dò hình thái, huyết động học mạch máu tạng và chức năng huyết động tim mạch trong nghiên cứu y học lâm sàng.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Hội chứng bệnh cơ tim do xơ gan (cirrhotic cardiomyopathy) gồm những đặc trưng cốt lõi nào theo tiêu chuẩn y văn được luận án trích dẫn?

Theo định nghĩa tại Hội nghị Tiêu hóa Thế giới ở Montreal năm 2005 được luận án tổng hợp, bệnh cơ tim do xơ gan bao gồm các đặc trưng: tình trạng tuần hoàn tăng động (tăng tần số tim, tăng cung lượng tim, giảm sức cản ngoại vi); chức năng tâm thu thất trái bình thường lúc nghỉ nhưng đáp ứng suy giảm khi gắng sức thể lực hoặc khi kích thích bằng thuốc cường tim (như Dobutamin); có rối loạn chức năng tâm trương thất trái; và bất thường điện sinh lý học thể hiện qua khoảng QTc kéo dài trên điện tâm đồ.

2. Cường aldosterone trong xơ gan làm biến đổi cấu trúc và hình thái tim thông qua cơ chế nào?

Tình trạng cường aldosterone ở bệnh nhân xơ gan sinh ra do giảm khả năng chuyển hóa và thanh thải hormon tại gan, kết hợp với sự hoạt hóa hệ Renin - Angiotensin - Aldosterone (RAA) toàn thân và hệ RA tại chỗ ở tim. Nồng độ aldosterone và Angiotensin II tăng cao kích hoạt thụ thể AT1, kích thích nguyên bào sợi (fibroblast) tăng sinh và tăng tổng hợp collagen mô kẽ, kết hợp với sự ứ đọng muối nước nội bào kích hoạt các cytokin như TGF-$\beta$ và Endothelin 1. Chuỗi phản ứng này dẫn đến xơ hóa cơ tim, phì đại tế bào cơ tim cả ở tâm thất và tâm nhĩ, làm dày thành thất và giảm độ giãn nở của tim.

3. Tại sao ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù, chức năng tâm thu thất trái lúc nghỉ vẫn bình thường nhưng chức năng tâm trương lại suy giảm?

Chức năng tâm thu thất trái lúc nghỉ (đo bằng phân số tống máu EF% và phân suất co rút FS%) vẫn duy trì trong giới hạn bình thường do bệnh nhân có tình trạng giãn mạch ngoại vi làm giảm đáng kể hậu gánh, giúp tâm thất dễ dàng tống máu. Ngược lại, chức năng tâm trương bị suy giảm sớm và rõ rệt (giảm tỷ lệ E/A, kéo dài DT và IVRT) do thành tâm thất bị dày lên, cơ tim bị xơ hóa mô kẽ dưới tác động của aldosterone, Angiotensin II và các rối loạn vận chuyển ion Canxi qua màng, làm giảm tính đàn hồi và cản trở quá trình giãn cơ đổ đầy thất trái trong thì tâm trương.

4. Vì sao việc siêu âm tim ước tính áp lực động mạch phổi tâm thu là bắt buộc đối với bệnh nhân xơ gan chờ ghép gan?

Tăng áp lực động mạch phổi (tăng áp lực cửa phổi) gặp ở khoảng 0,61 - 4% bệnh nhân xơ gan nói chung và lên tới 8,5% ở bệnh nhân giai đoạn cuối chờ ghép gan. Khi phẫu thuật ghép gan, lưu lượng máu hồi lưu về tim tăng đột ngột; nếu bệnh nhân có tăng áp lực động mạch phổi trung bình từ 35 - 45 mmHg (chống chỉ định tương đối) hoặc > 45 mmHg (chống chỉ định tuyệt đối), nguy cơ xuất hiện suy tim phải cấp tính sau mổ rất cao, dẫn tới ứ máu gan ghép, hoại tử mô gan và tử vong do suy gan cấp. Do đó, khuyến cáo của các hiệp hội chuyên ngành (AASLD, AHA) yêu cầu siêu âm tim định kỳ mỗi 6 tháng để sàng lọc áp lực động mạch phổi trước khi quyết định phẫu thuật.

5. Luận án kết luận như thế nào về mối liên quan giữa biến đổi hình thái, chức năng tim với nguyên nhân gây xơ gan?

Kết quả phân tích trong luận án cho thấy các biến đổi về kích thước buồng tim, bề dày vách liên thất, bề dày thành sau thất trái, chức năng tâm thu (EF%, FS%), các chỉ số chức năng tâm trương (tỷ lệ E/A, DT, IVRT) và chỉ số Tei không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm xơ gan do rượu và nhóm xơ gan không do rượu (do nhiễm virus viêm gan). Kết quả này khẳng định bệnh cơ tim do xơ gan là một thực thể bệnh sinh độc lập, phát triển do tác động chuyển hóa, thể dịch và huyết động của bản thân bệnh cảnh xơ gan chứ không phải là tổn thương tim riêng biệt do rượu.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của Dương Quang Huy là công trình nghiên cứu lâm sàng và cận lâm sàng chuyên sâu, xác lập toàn diện các biến đổi hình thái và chức năng tim mạch ở bệnh nhân xơ gan giai đoạn Child-Pugh B và C. Bằng phương pháp siêu âm Doppler tim phối hợp thăm dò mạch máu gan, luận án chứng minh tình trạng dày thành thất, suy giảm chức năng tâm trương và tăng áp lực động mạch phổi tâm thu xuất hiện phổ biến ở bệnh nhân xơ gan tiến triển, có mối liên quan mật thiết với mức độ suy gan, tình trạng cổ trướng và biến đổi huyết động hệ cửa, đồng thời diễn ra độc lập với nguyên nhân gây xơ gan. Kết quả công trình khẳng định tầm quan trọng của việc ứng dụng siêu âm tim Doppler thường quy để sàng lọc, đánh giá nguy cơ tim mạch và tiên lượng sống còn cho bệnh nhân xơ gan, đặc biệt trong quy trình chuẩn bị can thiệp TIPS và phẫu thuật ghép gan.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về xơ gan 1. Khái niệm Xơ gan (cirrhosis) là hậu quả cuối cùng của tổn thương tế bào gan mạn tính dẫn đến xơ hoá và cục tân tạo (nodule) lan tỏa các thùy gan, làm đảo lộn cấu trúc tiểu thùy và mạch máu gan một cách không hồi phục. Xơ hoá (fibrosis) không đồng nghĩa với xơ gan vì xơ hoá chỉ có mô xơ phát triển còn các tiểu thuỳ vẫn nguyên vẹn.

Ngược lại, sự biến đổi giống cục u nhỏ một phần (partial nodular transformation) ở gan cũng như nốt tăng sản đơn độc hay xơ gan cục bộ không được xem là xơ gan thực sự [7], [124], [128]. Dịch tễ học Xơ gan là bệnh khá phổ biến ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, tuy nhiên vẫn chưa có con số thống kê chính xác về tỷ lệ hiện mắc xơ gan vì bệnh có thể tiến triển âm thầm nhiều năm, không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt nên dễ bỏ sót chẩn đoán. Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO) thì khoảng 10% dân số thế giới có bệnh gan mạn tính, trong đó 20 triệu người mắc bệnh xơ gan và/hoặc ung thư gan [42]. Xơ gan đang có xu hướng gia tăng.

Một nghiên cứu thực hiện tại Anh trên 3360 bệnh nhân xơ gan tuổi ≥ 25 trong 10 năm (1992 – 2001) cho thấy tỷ lệ mới mắc xơ gan tăng 45% từ 12,05/100.000 dân vào năm 1992 lên 16,99/100.000 dân năm 2001, tỷ lệ mới mắc thô trung bình là 14,55/100. Tỷ lệ này tăng cao có ý nghĩa xét trên cả nguyên nhân (do rượu và không do rượu), giới tính (nam và nữ). Tỷ lệ hiện mắc cũng tăng 68% lên con số 76,3/100.000 dân > 25 tuổi tính đến giữa năm 2001. Hàng năm ở Anh 4 có khoảng 30.000 bệnh nhân xơ gan, ít nhất 7000 bệnh nhân được chẩn đoán mới và đây là một gánh nặng lớn cho nền y tế quốc gia này [45].

Xơ gan là một trong các nguyên nhân gây tử vong cao so với các loại bệnh tật khác. Theo số liệu thống kê của WHO năm 1980 – 2002 ở 41 quốc gia trên khắp thế giới, tỷ lệ tử vong do xơ gan đầu những năm 1980 cao nhất ở Mexico và Chile (55/100.000 ở nữ) còn ở các quốc gia Châu Âu dao động trung bình 40 – 50/100. Tuy nhiên tỷ lệ này đang có xu hướng giảm nhờ những tiến bộ trong điều trị xuống mức 10 – 20/100. Ở Châu Á, xơ gan gây tử vong thấp hơn (8,8/100.000 đối với nam và 2,4/100.000 đối với nữ ở Nhật đầu những năm 2000) [23].165 trường hợp chết vì xơ gan, chiếm tỷ lệ 9,7/100.000 dân và xếp thứ 12 trong các căn nguyên gây tử vong [128].

Ở Việt Nam chưa có điều tra dịch tễ học cộng đồng về xơ gan, nghiên cứu được thực hiện chủ yếu tại các bệnh viện. Tuy nhiên xơ gan là bệnh khá thường gặp trong các bệnh nội khoa tiêu hóa, lứa tuổi hay gặp là 40 – 60, tỷ lệ nam nhiều hơn nữ [1], [4], [5], [6]. Nguyên nhân xơ gan Xơ gan do rất nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra trong đó rượu và nhiễm virus viêm gan là 2 nguyên nhân hay gặp nhất [7], [124], [145]. Rượu là thứ đồ uống có lịch sử sử dụng rất lâu đời từ khoảng 10.000 năm trước công nguyên và theo thống kê của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) thì đây là nguyên nhân của bệnh gan trên toàn thế giới đặc biệt ở các nước phát triển.

Nguy cơ mắc xơ gan khi uống một lượng rượu 40 – 60 g/ngày đối với nam giới và 20 g/ngày đối với nữ giới trong ít nhất 5 năm. Tuy nhiên cũng phải thấy rằng mặc dù uống ở mức cao như vậy nhưng chỉ có 6% - 41% số người hình thành xơ gan [83]. Trong một nghiên cứu thuần tập trên 6917 đối 5 tượng tại miền bắc Italia, nơi có lượng tiêu thụ rượu bia vào loại cao nhất trên thế giới (trung bình 120 g/ngày), kết quả cho thấy chỉ 13,5% mắc xơ gan [18]. Ở Việt Nam hiện nay chưa có con số thống kê cụ thể về bệnh gan do rượu nhưng nhìn vào lượng rượu bia được tiêu thụ vào hàng cao nhất trong khu vực thì tỷ lệ bệnh nhân mắc xơ gan do rượu không phải là nhỏ.

Nhiễm virus viêm gan nhất là nhiễm virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV) cũng là nguyên nhân rất thường gặp gây xơ gan. và CS tổng hợp 43 nghiên cứu trên khắp thế giới về nguyên nhân xơ gan cho thấy 57% căn nguyên xơ gan trên toàn thế giới là do nhiễm virus viêm gan trong đó 30% do HBV và 27% do HCV [105]. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán xơ gan Xơ gan là giai đoạn cuối cùng của mọi bệnh gan mạn tính. Diễn tiến tự nhiên của nó được đặc trưng bởi một thời kỳ không triệu chứng gọi là giai đoạn xơ gan còn bù, sau đó là một giai đoạn tiến triển nhanh đánh dấu bởi sự xuất hiện các biến chứng của TALTMC và/hoặc suy chức năng gan (giai đoạn xơ gan mất bù) [33].

Xơ gan còn bù Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân xơ gan còn bù thường mờ nhạt và không đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn, ăn khó tiêu, đau tức hạ sườn phải thoáng qua, bệnh nhân vẫn có thể làm việc bình thường do đó ít đi khám bệnh để được chẩn đoán sớm. Khám kỹ người bệnh trong giai đoạn này có thể thấy da niêm mạc phớt vàng, sao mạch ở cổ, ngực, lòng bàn tay son, gan to chắc. Trong giai đoạn còn bù áp lực tĩnh mạch cửa có thể bình thường hoặc dưới mức ngưỡng cho sự hình thành các búi giãn tĩnh mạch hoặc cổ trướng (TALTMC có ý nghĩa trên lâm sàng), vì vậy những biểu hiện của hội chứng TALTMC trên lâm sàng cũng ít gặp (có thể chỉ thấy lách mấp mé dưới bờ sườn trái, không có cổ trướng hoặc thường rất ít và có thể xuất hiện sau một 6 yếu tố thúc đẩy như xuất huyết, nhiễm trùng do đó dịch ổ bụng biến mất sau đó, nội soi tĩnh mạch thực quản không giãn hoặc chỉ giãn nhẹ). Siêu âm ổ bụng chẩn đoán xơ gan trong giai đoạn này có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp.

Các hình ảnh tổn thương là gan tăng kích thước, nhu mô thô, tăng âm, tĩnh mạch cửa có thể giãn. Với bệnh cảnh lâm sàng và cận lâm sàng như mô tả ở trên thì việc chẩn đoán xơ gan còn bù thường khá khó khăn ngoại trừ một số trường hợp như nội soi phát hiện giãn tĩnh mạch thực quản (TMTQ), siêu âm thấy hình ảnh tăng âm dạng nốt trong gan nhưng nhìn chung cần chỉ định soi ổ bụng (hình ảnh đại thể gan nhạt màu, loang lổ, bờ gan sắc vểnh lên để lộ một phần mặt dưới gan với cục tân tạo và các nang xơ bao quanh) hoặc sinh thiết gan (hình ảnh vi thể đảo lộn cấu trúc tiểu thùy gan) [7], [9], [124]. Xơ gan mất bù Xơ gan còn bù có thể tồn tại nhiều năm, bệnh nhân vẫn sinh hoạt và lao động bình thường. Tuy nhiên khi bệnh tiến triển áp lực tĩnh mạch cửa tăng và chức năng gan suy giảm dẫn đến hình thành cổ trướng, chảy máu tiêu hóa do tăng áp cửa, bệnh não gan và vàng da.

Sự xuất hiện bất kỳ một trong các biến chứng này là dấu hiệu xơ gan chuyển từ giai đoạn còn bù sang giai đoạn mất bù. Vì vậy, xơ gan mất bù thường có bệnh cảnh lâm sàng nặng nề với biểu hiện rõ 3 hội chứng: suy chức năng gan, TALTMC và thay đổi hình thái gan. * Hội chứng suy chức năng gan: - Sức khỏe bệnh nhân giảm sút, cơ bắp teo nhẽo, mệt mỏi thường xuyên thậm trí có cơn mệt lả, khả năng lao động trí óc cũng như chân tay giảm, giảm khả năng tập trung tư tưởng. - Rối loạn tiêu hóa với biểu hiện sợ ăn, ăn vào đầy bụng chướng hơi, khó tiêu nhất là thức ăn có nhiều mỡ, đại tiện phân lỏng nát nhiều lần.

- Giảm khả năng tình dục: nam giới ham muốn tình dục giảm, thậm trí liệt dương, tinh hoàn teo nhỏ, phụ nữ rối loạn kinh nguyệt hoặc mất kinh 7 - Da niêm mạc thường vàng ở các mức độ khác nhau, có thể xạm, nhiều đám xuất huyết dưới da, có sao mạch, bàn tay son, phù mềm 2 chi dưới trong khi nửa trên cơ thể thường gầy. - Các xét nghiêm đánh giá chức năng gan thấy rối loạn rõ, cụ thể: + Albumin máu giảm, Globulin tăng, tỷ lệ Albumin/Globulin đảo ngược + Bilirubine máu toàn phần tăng cao và xu hướng tăng dần Bilirubin gián tiếp. + Thời gian Prothrombine kéo dài (tương ứng tỷ lệ Prothrombine giảm), test Kohler âm tính. + Cholesterole ester máu giảm, tỷ lệ Cholesterole ester/ Cholesterole toàn phần giảm.

+ Rối loạn điện giải đồ (do cường aldosterone thứ phát và tuần hoàn thận bị ảnh hưởng bởi cổ trướng): Na+, K+ máu thường giảm. + Tình trạng hoại tử tế bào gan (AST, ALT tăng cao) chỉ biểu hiện rõ trong đợt xơ gan tiến triển hoặc có nhiễm trùng phối hợp và thường kèm theo suy tế bào gan gia tăng. * Hội chứng TALTMC: - Cổ trướng tự do ở các mức độ khác nhau - Tuần hoàn bàng hệ cửa – chủ - Lách to - Bệnh nhân có thể có những biến chứng của TALTMC như vỡ giãn TMTQ (đột ngột nôn ra máu tươi số lượng nhiều, ra ngoài mới đông) hoặc bệnh não gan (rối loạn thần kinh – tâm thần). - Nội soi TMTQ, tĩnh mạch phình vị giãn hoặc bệnh dạ dày do tăng áp cửa.

- Siêu âm ngoài phát hiện lách tăng kích thước, dịch tự do ổ bụng thì những thay đổi huyết động mạch máu gan (tĩnh mạch cửa (TMC), động mạch gan (ĐMG), tĩnh mạch gan (TMG)) cũng rất có giá trị chẩn đoán TALTMC ở 8 bệnh nhân xơ gan. Thay đổi huyết động mạch máu gan còn giúp đánh giá hiệu quả của một số liệu pháp điều trị hạ áp lực TMC. + Thay đổi huyết động TMC: Đường kính TMC tăng cùng với giảm vận tốc và lưu lượng dòng chảy là những biểu hiện TALTMC thường gặp ở bệnh nhân xơ gan. Ngoài ra còn có thể gặp giảm khả năng thay đổi đường kính TMC theo nhịp thở, chỉ số ứ huyết (CI) TMC tăng.

+ Thay đổi huyết động ĐMG: Trên siêu âm Doppler thường phát hiện ĐMG kích thước lớn, chạy ngoằn ngoèo, dòng chảy vận tốc cao và thậm trí có thể được thể hiện bằng hiện tượng aliasing trên Doppler màu. Đây chính là cơ chế bù đắp duy trì tưới máu gan trong khi dòng chảy TMC đến gan giảm sút do tăng áp lực.