ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nhiều năm gần đây, ung thƣ phổi luôn nằm trong nhóm các loại ung thƣ có tỷ lệ mắc và gây tử vong cao nhất trên thế giới, trong đó có Việt Nam. Carcinôm không tế bào nhỏ (KTBN), gồm hai loại chính là carcinôm tuyến và carcinôm tế bào gai, là loại mô học phổ biến nhất, gặp trong > 80% ung thƣ phổi. Sự phát triển của hóa trị và các liệu pháp nhắm trúng đích đòi hỏi chẩn đoán xác định các loại mô bệnh học, đặc biệt là carcinôm tuyến và carcinôm tế bào gai nhằm phục vụ cho điều trị. Những bệnh nhân với carcinôm tuyến đƣợc điều trị với pemetrexed đáp ứng tốt hơn những bệnh nhân thuộc nhóm carcinôm tế bào gai.
Mặt khác, điều trị bevacizumab cho những bệnh nhân thuộc nhóm carcinôm tế bào gai sẽ làm tăng nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng và là một chống chỉ định cho loại mô học này. Các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (erlotinib, gefitinib) hiện nay là liệu pháp hàng đầu ở những bệnh nhân ung thƣ phổi giai đoạn tiến xa với carcinôm tuyến có đột biến EGFR [34], [50]. Hóa mô miễn dịch (HMMD) là một công cụ hữu hiệu cho việc chẩn đoán phân biệt carcinôm tuyến và carcinôm tế bào gai. Một vài dấu ấn hóa mô miễn dịch đƣợc sử dụng để phân loại carcinôm KTBN bao gồm Yếu tố phiên mã tuyến giáp 1 (TTF1) cho carcinôm tuyến và p63 cho carcinôm tế bào gai.
Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) năm 2021 đã đƣa ra bảng phân loại mô bệnh học dành cho carcinôm KTBN, cũng nhƣ ứng dụng HMMD, cụ thể là TTF1 và p63 trong chẩn đoán phân biệt hai loại carcinôm quan trọng này. TTF1 là một yếu tố phiên mã protein nhân và biểu hiện của nó trong chẩn đoán trên những bệnh nhân carcinôm KTBN đã đƣợc đánh giá ở nhiều nghiên cứu với các kết quả khác nhau. Một vài nghiên cứu tổng hợp đã đƣa ra giả thuyết TTF1 có thể có vai trò tiên lƣợng trong carcinôm KTBN giai đoạn sớm và thậm chí là giai đoạn tiến xa. p63 là một gen nằm trên nhiễm sắc thể 3q và là một thành viên của họ p53, đóng vai trò chính trong chu trình tế bào.
và sự biệt hóa tế bào gai. p63 có độ nhạy lên đến 100% ở carcinôm tế bào gai có độ biệt hóa tốt nhƣng tỷ lệ này giảm còn 80% ở các trƣờng hợp biệt hóa kém [63]. Bên cạnh việc chẩn đoán và điều trị, tiên lƣợng cũng là một vấn đề đang ngày càng đƣợc quan tâm hiện nay. Các phân nhóm của carcinôm tuyến có tiên lƣợng khác nhau, trong khi carcinôm tế bào gai có một cách tiếp cận mới trong đánh giá tiên lƣợng, đó là các đặc điểm nhân nhƣ kích thƣớc nhân, nhân không điển hình, tỉ lệ nhân/bào tƣơng, chất nhiễm sắc và tỉ lệ phân bào.
Tại Việt Nam, nghiên cứu về phân loại mô bệnh học theo tiêu chuẩn của TCYTTG năm 2021 và biểu hiện của TTF1 và p63 trong carcinôm KTBN còn khá mới mẻ, đồng thời cũng chƣa có nghiên cứu nào về yếu tố liên quan đến tiên lƣợng nhƣ đặc điểm nhân. Xuất phát từ thực tế này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu biểu hiện của TTF1 và p63 trong carcinôm không tế bào nhỏ nguyên phát ở phổi” với các mục tiêu sau: 1. Xác định tỉ lệ các loại mô bệnh học của carcinôm không tế bào nhỏ theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2021. Xác định tỉ lệ biểu hiện của TTF1 và p63 trong carcinôm không tế bào nhỏ nguyên phát ở phổi.
Xác định mối liên quan giữa các phân nhóm carcinôm tuyến, carcinôm tế bào gai và biểu hiện của TTF1 và p63. Dịch tễ học ung thƣ phổi 1. Trên thế giới Ung thƣ phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thƣ ở Hoa Kỳ và dân số toàn cầu. Trên thế giới, ung thƣ phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thƣ ở nam giới và nguyên nhân thứ hai ở phụ nữ (đứng sau ung thƣ vú).
Tuy nhiên, ở các nƣớc phát triển (bao gồm cả Hoa Kỳ), tỷ lệ tử vong do ung thƣ phổi đã vƣợt qua ung thƣ vú. Trên toàn thế giới, gần 1,6 triệu ngƣời chết do ung thƣ phổi năm 2012 (1,1 triệu ở nam và gần 500. Tại Hoa Kỳ, 27% tử vong do ung thƣ ở nam giới và 26% ở phụ nữ là do ung thƣ phổi [48] với 158.080 ca tử vong ƣớc tính trong năm 2016. Con số này vƣợt qua tổng số tử vong của ba loại ung thƣ phổ biến nhất ở nam và nữ cƣ trú tại Hoa Kỳ (nam giới: tuyến tiền liệt, đại tràng và trực tràng, tuyến tụy; phụ nữ: vú, đại tràng và trực tràng, tuyến tụy).
Ung thƣ phổi tiếp tục là một trong những dạng ung thƣ nguy hiểm nhất với tỷ lệ sống sót trong 5 năm dao động từ khoảng 10 đến 20% mặc dù đã cải thiện liệu pháp và kỹ thuật phẫu thuật. Tỷ lệ mắc ung thƣ phổi liên quan chặt chẽ đến xu hƣớng sử dụng thuốc lá ở một khu vực. Sự khác biệt về tỷ lệ ung thƣ phổi có thể thấy giữa nam và nữ tƣơng quan với sự khác biệt lịch sử về khởi phát và ngừng sử dụng thuốc lá giữa hai giới. Về mặt tƣơng đối, các quốc gia nơi sử dụng thuốc lá đạt đỉnh sớm (nhƣ Hoa Kỳ Hoa Kỳ, Vƣơng quốc Anh và Đan Mạch) đã thấy tỷ lệ ung thƣ phổi giảm ở nam giới; tỷ lệ ở phụ nữ cũng không tăng thêm.
Ở các quốc gia sử dụng thuốc lá đạt đỉnh muộn (nhƣ Tây Ban Nha và Hungary) cho thấy giảm tỷ lệ ung thƣ phổi ở nam nhƣng lại tăng ở phụ nữ. Ở các quốc gia vẫn đang tăng sử dụng thuốc lá hoặc đang ở đỉnh (nhƣ Trung Quốc, Indonesia và một số nƣớc châu Phi), ung thƣ phổi đƣợc cho là sẽ tiếp tục tăng. Rõ ràng rằng hút thuốc là là yếu tố nguy cơ lớn nhất gây ra ung thƣ phổi. Xì gà và thuốc lá sợi dùng cho ống tẩu cũng tƣơng tự.
Tuy nhiên, chỉ khoảng 10% ngƣời hút thuốc lá tiến triển đến ung thƣ phổi. Ở những ngƣời hút thuốc lá, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) là yếu tố nguy cơ lớn nhất, điều này cho thấy sự hoạt hóa các con đƣờng tín hiệu chung bởi thuốc lá đối với hai căn bệnh này. Ở giai đoạn tiềm tàng, tổng lƣợng tiêu thụ hay “gói năm” (gói năm bằng số gói hút trong một ngày X số năm hút thuốc), và sự khác biệt enzym trong chuyển hóa chất sinh ung trong khói thuốc lá và sửa chữa DNA cũng là các yếu tố gây bệnh ung thƣ. Nguy cơ phát triển thành ung thƣ phổi vẫn duy trì ở mức cao trong hàng thập kỷ ở những ngƣời đã dừng hút thuốc.
Nguy cơ này giảm dần so với những ngƣời vẫn tiếp tục hút thuốc [17]. Phơi nhiễm với các tác nhân khác cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thƣ phổi. Ví dụ, phơi nhiễm với khí ra-đông (từ đất và/hoặc vật liệu xây dựng) đƣợc cho là chiếm 8-15% số trƣờng hợp ung thƣ phổi ở Bắc Mĩ và châu Âu. Ô nhiễm không khí trong nhà, đặc biệt từ khói nấu nƣớng đƣợc sinh ra bởi đốt cháy nhiên liệu rắn (nhƣ than đá, thƣờng gặp ở các nƣớc kinh tế xã hội thấp đến trung bình) đƣợc cho rằng chiếm 2% cái chết vì ung thƣ phổi ở những vùng này.
Các tác nhân khác nhƣ hút thuốc lá thụ động, a-mi-ăng, nhiều kim loại, hóa chất hữu cơ, phóng xạ, chế độ ăn uống và phơi nhiễm với các hợp chất có liên quan đến nghề nghiệp (đặc biệt là sản xuất nhựa, lát sàn, lợp mái, sơn và sửa ống khói). Tác nhân nhiễm trùng, nhƣ virus suy giảm miễn dịch ở ngƣời (HIV), virus bƣớu nhú ở ngƣời (HPV) hay có tiền sử bị lao phổi, cũng đƣợc cho là tăng khả năng mắc ung thƣ phổi [33]. Tại Việt Nam Ở Việt Nam, theo Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2006), ung thƣ phế quản-phổi chiếm 20% trong tổng số các ung thƣ, là ung thƣ phổ biến nhất ở nam giới và đứng hàng thứ ba trong số các ung thƣ ở nữ giới sau ung thƣ vú và ung thƣ dạ dày [4]. Theo thống kê của Bộ Y Tế (2009), ung thƣ phổi đứng.
thứ 2 về tỷ lệ tử vong của các loại ung thƣ hàng năm ở cả hai giới. Mỗi năm cả nƣớc có 4 trên 20.000 bệnh nhân ung thƣ phổi mới đƣợc phát hiện và có tới 17.000 trƣờng hợp tử vong [7]. Tại Bệnh viện Phổi Trung ƣơng, tính đến năm 2012, số ngƣời mắc bệnh này đến khám và điều trị lên tới 16. Theo số liệu ghi nhận ung thƣ tại Hà Nội giai đoạn 2001- 2004, ƣớc tính hàng năm có 17.073 trƣờng hợp mới mắc ung thƣ phổi, trong đó 12.115 nữ và là loại ung thƣ đứng hàng đầu ở nam giới.
Tỉ lệ mắc theo tuổi là 40,2/ 100.000 dân ở nam và 10,6/100. Theo Globocan 2018, số ca mắc mới ung thƣ phổi tại Việt Nam là 23.667 (14,4%), đứng thứ hai sau ung thƣ gan và với 20.710 trƣờng hợp tử vong, ung thƣ phổi đứng hàng thứ hai ở cả hai giới nam và nữ [22]. Chẩn đoán ung thƣ phổi Ung thƣ phổi đa số xuất phát từ lớp biểu mô phế quản. U có thể xâm lấn các cấu trúc lân cận nhƣ màng phổi, mạch máu lớn, màng tim, thực quản, cơ hoành hay thành ngực.
Tùy thuộc mức độ xâm lấn, vị trí, kích thƣớc của bƣớu, vị trí bị di căn mà bệnh nhân có các triệu chứng nhƣ đau ngực, ho khan, ho có đàm kéo dài, ho ra máu; phù áo khoác, tràn dịch màng phổi và hội chứng cận ung thƣ. Các phƣơng tiện cận lâm sàng để chẩn đoán ung thƣ phổi: X-quang ngực, CT scan ngực, MRI hay PET-CT, soi phế quản/trung thất, đo chức năng hô hấp và sinh thiết bao gồm chọc dò màng phổi và sinh thiết bằng kim xuyên thành ngực, xuyên thành phế quản, sinh thiết hạch cổ, hạch trên đòn [3]. Mô bệnh học ung thƣ phổi 1. Phân loại mô học trong ung thƣ biểu mô phổi Tổ chức Y tế thế giới năm 2021 [55] Ung thƣ phổi thƣờng đƣợc chia thành 2 nhóm chính dựa theo mục đích điều trị gồm: ung thƣ phổi tế bào nhỏ và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ.
Ung thƣ tế bào nhỏ của phổi là một u biểu mô ác tính gồm các tế bào nhỏ với bào. tƣơng ít, chất nhiễm sắc dạng hạt mịn, hạt nhân không có hoặc không rõ, tỉ lệ phân bào cao và thƣờng có hoại tử. Hầu hết ung thƣ phổi tế bào nhỏ biểu hiện các marker thần kinh nội tiết (TKNT).