CHƯƠNG 1: TỒNG QUAN 1. TÔNG QUAN VỀ DILTIAZEM HYDROCLORID 1. Công thức hóa học CH3 s N N CH3 • HCI r o Hình 1. Công thức cấu tạo của diltiazem hydroclorid - Tên khoa học: 3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)]-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro -1,5-benzothiazepin-4(5H) hydroclorid.
- Công thức phân tử: C22H26N2O4S. - Khối lượng phân tử: 450,98 [3], [41]. Tính chất hóa lý và đặc tính sinh dược học - Diltiazem hydroclorid (DTZ) tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trắng nhỏ, không mùi [3], [24]. - Nhiệt độ nóng chảy: 208 - 210°C [24], [41].
- Dung dịch diltiazem 1% trong nước có pH trong khoảng 4,3 - 5,3; pKa = 8,06 [39]. - Độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 237 nm hoặc 240 nm [41]. - DTZ được xếp vào nhóm I (tan tốt, thấm tốt) trong hệ thống sinh dược học (BCS) với Log p = 2,70 [24], [26]; Hệ số thấm: Peff= 3. - Độ tan: Dễ tan trong nước, cloroform, acid formic, methanol, hơi tan trong alcol khan, không tan trong ether.
Trong nước, DTZ là dược chất có độ tan phụ thuộc pH (hình 1.2), ở môi trường pH thấp thì độ tan cao và độ tan giảm khi pH môi trường tăng từ 1,2 đến 7,4 [33], [34]. Đô thị biêu diên độ tan của diltiazem hydroclorid theo pH [34] 2 1. Độ ốn định Ớ trạng thái rắn, diltiazem có độ ổn định cao. Bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng và độ ẩm tương đối 33% hoặc 79% trong 57 ngày không gây ra bất kỳ sự biến chất hóa lý nào.
Diltiazem ồn định sau ba tuần bảo quản trong điều kiện 44 °C, độ ẩm tương đối 75%. Diltiazem thủy phân thành desacetyl diltiazem trong dung dịch đệm (pH 1-7), sự thủy phân tăng lên trong điều kiện chiếu tia uv, ổn định nhất ở pH 5 [24]. Một số chế phẩm viên nén diltiazem hydroclorid trên thị trường Một số chế phẩm viên nén diltiazem hydrocĩorid đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1. Một ft sô chê phâm viên nén chứa diltiazem hydroclorid trên thịft trường Cấu Hàm Dạng Tên biệt Nhà sản trúc lượng bào Tá dược • dược • xuất hệ •__ ___ (mg) chế Hypromellose, HPC, Bausch 30, 60, lactose, cellulose vi tinh thể, Viên Health Cardizem 90, PEG, methylparaben, nén Companies 120 magnesi stearat, silic Inc dioxyd keo, chất màu Hypromellose, lactose Piramal 30, 60, monohydrat, magnesi Diltiazem Viên Pharma 90, stearat, PEG, polysorbat 80, Hệ hydroclorid nén Limited, Ấn 120 povidon, titan dioxyd, màu cốt Độ FD&C vàng #6___________ thân Lactose monohydrat, nước Kolidon SR, magnesi Công ty Tilhasan Viên 60 stearat, HPMC 615, HPMC TNHH Ha 60* nén 606, PEG 6000, titan san dioxyd Lactose monohydrat, Viên povidon K30, hypromellose Công ty Tacalzem* 60 nén 15 Cp, magnesi stearat, màu CPDP OPV trắng Qpadry II___________ Dicalci phosphat dihydrat, Diltiazem Viên STADA- 60 glyceryl dibehenat, povidon stada* nén VIỆT NAM K30, magnesi stearat, talc Tildiem* 60 Sanofi Hệ Kent cốt Viên Retalzem 60 Dầu thầu dầu hydro hóa, Pharma UK SO’ nén lactose monohydrat, Ltd nước GPBĐ Diltiazem macrogol 6000, magnesi Accord-UK 60 hydrocl orid stearat Ltd Viên Bidizem 60* 60 BIDIPHAR nén Ghi chủ: * Có lưu hành tại Việt Nam.
TỔNG QUAN VỀ HỆ CÔT THÂN NƯỚC VÃ HỆ CỔT TRƠ 1. So’ 1U’Ọ’C về hệ cốt thân nưóc và một số đặc điểm của tá dược HPMC 1. Hệ cốt thân nước Hệ cốt thân nước là một trong những hệ GPKD được sử dụng phổ biến, do tính linh hoạt trong thiết kế mô hình kiểm soát giải phóng theo ý muốn, chi phí thấp và dễ dàng nâng quy mô sản xuất công nghiệp. Viên nén dạng cốt thân nước thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng, tạo hạt khô, tạo hạt ướt hoặc đùn nóng chảy tạo hạt.
Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thường có khả năng chịu nén tốt, tạo thành viên có độ bền cơ học cao [44]. Cấu tạo: Một hệ cốt thân nước điển hình bao gồm một hay nhiều dược chất được phân tán hoặc hòa tan trong một cốt polyme thân nước và các tá dược khác để điều chỉnh tỉ lệ giải phóng dược chất và/hoặc tính chất của viên [45], [47]. Cơ chế giải phóng: Khi viên nén dạng cốt thân nước tiếp xúc với dịch trong đường tiêu hóa, bề mặt của viên thấm nước và hòa tan lóp dược chất ở bề mặt cốt, polyme trên bề mặt được hydrat hóa. Các chuỗi polyme duỗi ra giảm nhiệt độ chuyến kính (tại 37°C), polyme chuyển từ trạng thái tinh thể sang trạng thái đàn hồi, lóp gel được hình thành.
Trong lõi viên vẫn duy trì trạng thái khô vì nước chưa thấm vào bên trong. Giới hạn hòa tan Giới hạn trương nở Giới hạn khuêch tán Lớp gel Hình 1. Quá trình xâm nhập của môi trường hòa tan vào bên trong hệ cắt thân nước Bề dày lóp gel tăng dần lên do nước thấm dần vào bên trong làm trương nở các polyme, dược chất trong lớp gel ở trạng thái hòa tan hoàn toàn khuếch tán ra ngoài môi trường (hình 1. Đồng thời trên bề mặt viên, nơi polyme bị hydrat hóa sớm nhất bắt đầu có sự hòa tan polyme ra môi trường thử hòa tan [47].
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan cổt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự khuếch tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney: de _ D. (Cs-C) dt h Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan; Cs là nồng độ bão hòa dược chất; c là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan; dC/dt là tốc độ khuếch tán dược chất. 4 Vì A và h luôn luôn thay đối trong quá trình giải phóng duợc chất, do vậy hệ cốt khó đạt đuợc sự giải phóng theo động học bậc 0 [2].
Quá trình hòa tan polyme trên bề mặt lóp gel làm cho bề dày lóp gel giảm dần, đến khi lớp gel bị hòa tan hoàn toàn là lúc dược chất được giải phóng hết ra ngoài môi trường [47]. Một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước: - Bản chất polyme: Khối lượng phân tử, độ nhớt, khả năng hydrat hóa (polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm quá trình giải phóng dược chất, khả năng hydrat hóa càng nhanh, lớp gel được hình thành nhanh và làm giảm cả mức độ lẫn tốc độ giải phóng dược chất). Khả năng tạo gel của hệ cốt thân nước chính là yếu tố quyết định khả năng kiểm soát giải phóng dược chất [45]. - Độ tan của dược chất: Hệ cốt chứa dược chất tan tốt trong nước thì cơ chế khuếch tán phân tử dược chất qua lớp gel đóng vai trò chủ đạo, trong khi hệ cốt với dược chất kém tan trong nước thì cơ chế ăn mòn lóp gel lại là cơ chế chính [45], [47].
Đặc điếm của hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) Hình 1. Cấu tạo phân tửHPMC HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế methoxy và hydroxypropyl (hình 1.4), bởi vậy loại và tỷ lệ các nhóm thế sẽ ảnh hưởng tới tính chất lý hóa của polyme như tốc độ và mức độ hydrat hóa, tính chất hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý [43]. HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng ngà, hút ẩm nhẹ, chuyển dạng sol - gel khi đun nóng hoặc làm lạnh. Điểm hóa gel thường là 50 - 90 °C, phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC.
HPMC hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo ướt. Dung dịch HPMC ổn định ở pH 3 - 11 và không bị enzym trong đường tiêu hóa thủy phân [35], [43]. HPMC được chia thành nhiều loại (K, E, F, A.), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ phần trăm của 2 gốc methoxy và hydroxypropyl, mức độ polyme hóa. Cũng có thế phân loại dựa trên độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (kl/tt) trong nước ở 20 °C.
Các loại HPMC thường được sử dụng cho các công thức thuốc GPKD hiện nay có độ nhớt trong khoảng 50-100000 cps và bao gồm HPMC E50LV, HPMC K100LV, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR, E10M CR. 5 Công thức tính độ nhớt hỗn hợp polyme [31]: r|B1/8 = XI. q21/8 Trong đó: Ĩ|B, là độ nhớt hỗn hợp polyme 2% trong nước tại 20 °C; Ĩ|1, r|2 lần lượt là độ nhớt của từng thành phần polyme 2% trong nước tại 20 °C; XI và X2 là tỷ lệ của từng loại polyme trong hỗn hợp. Sơ lược về hệ cốt trơ và một số nguyên liệu tạo cốt 1.
Hệ cốt trơ Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất thường được phân tán dưới dạng bột mịn vào trong một cốt trơ không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc [2]. Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo các bước sau: Đầu tiên, cốt thấm môi trường khuếch tán và lớp dược chất ở bề mặt hệ được hòa tan. Sau đó dịch tiêu hóa thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu trong cốt và dung dịch dược chất sẽ khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa (hình 1. cốt sau khi đã giải phóng hết dược chất, được đào thải nguyên vẹn ra khỏi đường tiêu hóa [2].
Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hai yếu tố chính: khả năng thấm dung môi của hệ và tốc độ khuếch tán dung dịch dược chất ra khỏi hệ. KHÔ THẤM ƯỚT Các kênh khuêch tán dược tạo thành nhờ Tiêu phản dược chất \ Dược chất chưa dược hòa tan Nước di chuyên dân vào trong côt Hĩnh 1. Quá trình xâm nhập môi trường hòa tan vào bên trong hệ cốt trơ Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả theo phương trình sau: M=[Cs.t]1/2 Trong đó: M là lượng dược chất giải phóng, Cs là lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích của cốt; Co là nồng độ bão hòa của dược chất; Dm là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt, t là thời gian. Tốc độ giải phóng dược chất của hệ chủ yếu phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt, tức là phụ thuộc vào: Bản chất của dược chất: cấu trúc hóa học, độ tan, kích thước tiểu phân phân tán, nồng độ phân tán trong cốt.; Bản chất của cốt: loại 6 nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật độ và kích thước hệ thống vi mao quản (tức là độ xốp của cốt) [2].Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố Dm, Cs, Co không thay đổi, do đó phương trình có thể viết dưới dạng: M = K.