ĐẶT VẤN ĐỀ Cefuroxim axetil (CFA) là tiền chất ester của cefuroxim, một kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 2 phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dương thông qua cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn [5]. Hiện nay, trên thị trường, CFA được lưu hành dưới dạng viên nén bao phim, bột/cốm pha hỗn dịch uống, bột pha tiêm. Trong đó, bột/cốm pha hỗn dịch có nhiều ưu điểm như ổn định về mặt hóa học, thích hợp với các dược chất dễ bị thủy phân, dễ biến chất trong quá trình sản xuất và bảo quản [1]; khi sử dụng được pha thành hỗn dịch nên thích hợp với bệnh nhân là trẻ nhỏ, người cao tuổi, người khó nuốt…[2]. Tuy nhiên, CFA có vị rất đắng và không thể dễ dàng che giấu bằng cách thêm các chất làm ngọt, chất tạo hương, cần kết hợp thêm một số phương pháp khác để đạt được hiệu quả che vị tốt hơn [18].
Nhiều kỹ thuật đã được nghiên cứu không chỉ giúp che đi vị đắng của dược chất mà còn nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc như tạo vi nang, tạo phức với dược chất, sử dụng tiền thuốc, tạo hệ phân tán rắn… Trong đó, phương pháp tạo hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy có nhiều ưu điểm như: đơn giản, dễ thực hiện, không bị phụ thuộc nhiều vào thiết bị máy móc nên đem lại lợi ích về mặt kinh tế, có khả năng ứng dụng trong sản xuất công nghiệp… [7], [8], [28]. Nghiên cứu gần đây của Mai Phương Quỳnh (2021) đã khảo sát được một số tá dược sử dụng trong phương pháp tạo hệ phân tán rắn để che vị cho CFA. Tuy nhiên, vi hạt bào chế được có kích thước vẫn lớn (250-500 μm) [9] và chưa so sánh độ hòa tan với chế phẩm đối chiếu, trong khi CFA nằm trong danh mục các dược chất yêu cầu báo cáo nghiên cứu tương đương sinh học khi đăng ký lưu hành [6]. Từ những vấn đề trên, đề tài “Tiếp tục nghiên cứu bào chế vi hạt cefuroxim axetil ứng dụng cho cốm pha hỗn dịch uống” được thực hiện với các mục tiêu: - Đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố thuộc công thức đến một số chỉ tiêu chất lượng của vi hạt cefuroxim axetil và đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho vi hạt cefuroxim axetil bào chế được.
- Bào chế được cốm pha hỗn dịch từ vi hạt cefuroxim axetil và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm thu được. TỔNG QUAN VỀ CEFUROXIM AXETIL 1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: CH3 O N O H S NH2 NH O O N O O O O O H3C O H3C Hình 1. Công thức cấu tạo của cefuroxim axetil - Công thức phân tử: C20H22N4O10S [4].
- Khối lượng phân tử: 510,5 g/mol [4], [51]. - Tên khoa học: (6R, 7R) - 3- (carbamoyloxymethyl)-7-[[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2 methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2 carboxylic acid. Tính chất lý hóa và độ ổn định - CFA tồn tại ở dạng bột trắng hoặc gần như trắng, có vị đắng [4]. - Độ tan: khó tan trong nước và ethanol 96%, tan vô hạn trong aceton, tan tốt trong chloroform, ethyl acetat và methanol [51].
- CFA ở dạng tinh thể có nhiệt độ nóng chảy khoảng 180 oC, ở dạng vô định hình có nhiệt độ nóng chảy khoảng 135 oC [48]. - CFA ở cả dạng tinh thể và dạng vô định hình đều có xu hướng tạo gel khi tiếp xúc với nước. Hiệu ứng tạo gel này phụ thuộc vào nhiệt độ và thường xảy ra ở nhiệt độ khoảng 37 oC dẫn đến độ tan kém và ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc [18]. - Nhóm carbamoyloxy dễ bị thủy phân trong môi trường kiềm tạo muối carbonat và amoniac [3].
- CFA ổn định nhất trong khoảng pH 3,5 – 4,5. Động học thủy phân xảy ra theo phương trình bậc nhất trong khoảng pH từ 1 – 9. Khi được bảo quản trong môi trường ẩm ướt (độ ẩm > 50%), sự phân hủy của CFA có bản chất tự xúc tác [50]. Một số chế phẩm trên thị trường Một số chế phẩm bột/cốm pha hỗn dịch chứa CFA đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1.
Một số biệt dược chứa cefuroxim axetil trên thị trường Tên biệt Hàm Dạng STT Tá dược Nhà sản xuất dược lượng bào chế Acid stearic, PVP K30, Cốm pha Glaxo Zinnat 125 hương hoa quả, đường 1 hỗn dịch Operations Suspension mg trắng, kali acesulfam, uống UK Limited aspartam, gôm xanthan Beta-cyclodextrin, đường trắng, tinh bột biến tính, Công ty Cốm pha Haginat 125 manitol, aspartam, TNHH MTV 2 hỗn dịch 125 mg Aerosil, acid citric khan, Dược phẩm uống natri cirtrat, natri DHG benzoat, bột hương dâu Chi nhánh Aspartam, natri CTCP Bột pha 125 carmellose, acid citric Armephaco – 3 Zincap 125 hỗn dịch mg khan, bột mùi dâu, Xí nghiệp uống đường trắng dược phẩm 150 Lactose, lycatab DSH, Bột pha Soruxim 125 đường, Aerosil, CTCP dược 4 hỗn dịch 125 mg aspartam, bột thơm mùi phẩm Am Vi uống trái cây Bột pha Công ty Tacerax 125 5 hỗn dịch Chưa có thông tin TNHH US 125 mg mg uống Pharma USA Bột pha CTCP dược 125 6 Midancef hỗn dịch Chưa có thông tin phẩm Minh mg uống Dân Nhận xét: như vậy, trên thị trường đã lưu hành nhiều chế phẩm dạng bột/cốm pha hỗn dịch uống chứa CFA. Dựa theo thành phần công thức được công bố và tổng quan tài liệu, có thể sơ bộ dự đoán được phương pháp che vị mà các chế phẩm đã sử dụng. Các chế phẩm đều sử dụng các chất làm ngọt và các chất tạo hương. Ngoài ra, một số chế phẩm sử dụng thêm các phương pháp khác để che vị cho CFA như Zinnat suspension có thể sử dụng chất mang là acid stearic, Haginat 125 có thể tạo phức giữa CFA và beta- cyclodextrin… 1.
TỔNG QUAN VỀ CHE VỊ CHO CHẾ PHẨM DÙNG ĐƯỜNG UỐNG Mùi vị khó chịu của dược chất là một trong những yếu tố ảnh hưởng lớn đến hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng trẻ em, người cao tuổi và người khó nuốt – những bệnh nhân thích hợp với các dạng thuốc lỏng – dạng thuốc rất khó che giấu mùi vị. Vì vậy, việc nghiên cứu che giấu mùi vị cho dược chất là rất cần thiết. Các phương pháp che vị cho dược chất Cùng với sự phát triển của ngành công nghệ dược phẩm, các phương pháp che vị cho dược chất đã có nhiều tiến bộ. Nhiều kỹ thuật đã được nghiên cứu không chỉ giúp che đi vị đắng của dược chất mà còn nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc.
Dưới đây là các phương pháp che vị thường được sử dụng [24], [40], [42]. Che vị bằng chất làm ngọt và chất tạo hương: đây là phương pháp đơn giản nhất để che mùi vị, nhưng không đạt được hiệu quả với dược chất có vị đắng cao như quinin, celecoxib, azithromycin, cefuroxim axetil. Do đó, các chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng kết hợp với các phương pháp khác để cải thiện khả năng che vị. Một số ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng hiện nay được trình bày ở bảng 1.
Ví dụ về chất làm ngọt và chất tạo hương thường được sử dụng [40] Tá dược Ví dụ Đường trắng (1), lactose (0,16), mannitol Chất làm ngọt tự nhiên Chất làm (0,60), glycyrrhizin (50), mật ong, cam thảo… ngọt Saccarin (450), aspartam (200), sucralose Chất làm ngọt nhân tạo (600), kali acesulfam (137-200)… Chất tạo hương tự Nước trái cây, nước thơm, dầu bạc hà, dầu Chất tạo nhiên chanh… hương Chất tạo hương nhân Hương nho, hương vani… tạo *Giá trị trong ngoặc là độ ngọt tương đối của các chất làm ngọt so với đường trắng Che vị bằng cách tạo vi nang: dược chất được bao bằng các polyme không tan trong nước bọt do đó không cho dược chất dạng tự do tiếp xúc với các thụ thể vị giác. Các polyme bao phải đảm bảo ngăn cản việc giải phóng dược chất trong khoang miệng khi uống, nhưng cho phép giải phóng tại dạ dày hoặc ruột non, nơi thuốc được hấp thu. Các polyme, chủ yếu không hòa tan ở pH nước bọt 6,8 nhưng dễ dàng hòa tan ở pH dịch dạ dày 1,2 có thể sử dụng để che mùi vị. Tạo vi nang có thể được thực hiện bởi các phương pháp: phun đông tụ, phun sấy, bao tầng sôi, bốc hơi dung môi, tách pha.
Che vị bằng cách tạo phức với dược chất: vị đắng được che đi bằng cách hạn chế các nhóm gây đắng tiếp xúc với các thụ thể vị giác đồng thời giảm khả năng hòa tan dược chất trong miệng khi uống. Che vị bằng cách tạo hệ phân tán rắn: các hạt chứa dược chất tạo thành bằng cách đông đặc hỗn hợp nóng chảy của chất mang và dược chất sau đó được nghiền thành bột, hoặc bằng cách bốc hơi dung môi. Hệ phân tán rắn làm giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan. Một số chất mang thường được sử dụng: povidon, polyethylen glycol, HPMC, mannitol… Che vị bằng cách sử dụng chất mang lipid: chất mang này tạo độ nhớt cao trong miệng ngăn không cho thuốc dạng tự do gắn vào các thụ thể vị giác.
4 Che vị bằng cách nạp dược chất vào nhựa trao đổi ion: lợi dụng tính chất hấp phụ và giải phóng phụ thuộc pH của nhựa trao đổi ion để thuốc không giải phóng tại miệng (pH 6,8) mà vẫn giải phóng tại pH acid ở dạ dày (pH 1,2). Che vị bằng cách sử dụng tiền thuốc: Sử dụng tiền thuốc không có hoặc có ít vị đắng là một phương pháp hiệu quả để cải thiện mùi vị của dược chất mà vẫn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Che vị bằng cách thay đổi độ nhớt và pH môi trường: độ nhớt và pH môi trường ảnh hưởng lớn đến mức độ và tốc độ hòa tan của dược chất. Với những chất có độ tan thay đổi theo pH, điều chỉnh môi trường chế phẩm về pH có độ tan thấp nhất sẽ làm giảm vị đắng.
Các chất làm tăng độ nhớt như gôm hoặc carbohydrat có thể che đi vị đắng bằng cách làm giảm sự khuếch tán dược chất vào nước bọt, tạo ra rào cản giữa dược chất và các thụ thể vị giác. Che vị bằng cách sử dụng chất ức chế vị giác: các chất ức chế cạnh tranh gắn vào thụ thể, gây tê lưỡi làm mất khả năng cảm nhận vị giác. Một số chất ức chế thường được sử dụng: natri clorid, natri acetat, natri gluconat. Che vị bằng cách tạo hạt: tạo hạt sẽ làm tăng kích thước tiểu phân, từ đó làm giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan.