CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về dược chất esomeprazol 1. Công thức Hình 1.1 Công thức cấu tạo của esomeprazol magnesi trihydrat - Tên khoa học: magnesi bis[5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin- 2-yl]-1H-benzimidazol-1-id] trihydrat. - Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.
- Khối lượng phân tử: 767,17 g/mol [6]. Tính chất hóa lý - Cảm quan: bột màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm [6]. - Tính tan: hơi tan trong nước 0,3 mg/ml, tan trong methanol, tan một phần trong heptan [6]. - pKa = 8,8 - Esomeprazol (EMZ) bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid, bền hơn khi ở môi trường trung tính và môi trường kiềm.
Tại pH 6,8 thời gian bán hủy của EMZ là 19 giờ ở 25oC và 8 giờ ở 37oC [6]. Đặc điểm dược động học Về hấp thu, EMZ hấp thu nhanh, đạt đỉnh nồng độ trong huyết tương sau 1 đến 2 giờ. Hiện tượng chuyển dạng R – isomer là không đáng kể trong huyết tương. Sinh khả dụng của EMZ tăng lên theo liều dùng và khi dùng nhắc lại.
Với liều 40 mg, sinh khả dụng đạt khoảng 64% khi dùng một liều, tăng lên 89% khi nhắc lại một liều trong ngày; với liều 20 mg, sinh khả dụng khi dùng một liều và khi nhắc lại một liều lần lượt là 50% và 68%. Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu [24]. So với dạng racemic (omeprazol), EMZ ít bị chuyển hóa lần đầu hơn do đó sinh khả dụng cao hơn khi so sánh cùng liều [35]. Về phân bố, thể tích phân bố của EMZ khoảng 0,22 lít/kg với người khỏe mạnh (trung bình khoảng 16 lít), khoảng 97% EMZ gắn với protein huyết tương.
Về chuyển hóa, EMZ chuyển hóa hoàn toàn thông qua hệ enzym cytochrom P450, một phần lớn dược chất chuyển hóa qua isoenzym CYP2C19 thành các chất chuyển hóa hydroxy và desmethyl không còn hoạt tính, phần còn lại được chuyển hóa qua isoenzym CYP3A4 thành dạng sulfon. 2 Về thải trừ, hệ số thanh thải trong huyết tương là 17 lít/giờ sau một liều và 9 lít/giờ sau khi sử dụng một liều nhắc lại. Thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 1 – 1,5 giờ khi dùng liều nhắc lại. EMZ thải trừ hoàn toàn khỏi huyết tương và không có xu hướng tích lũy khi dùng liều đơn.
Khoảng 80% thuốc thải trừ qua nước tiểu, phần còn lại được thải trừ qua phân. Dưới 1% thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên hoạt tính [8]. Dược lý, cơ chế tác dụng và chỉ định EMZ là dạng đồng phân S của omeperazol, được dùng tương tự như omeprazol trong điều trị loét dạ dày – tá tràng và bệnh trào ngược dạ dày thực quản. Cơ chế tác dụng của EMZ và dạng racemic về cơ bản là giống nhau, chúng đều gắn với H+/K+ ATPase (còn gọi là bơm proton) trên tế bào viền ở thành dạ dày, ngăn cản bước cuối cùng của sự bài tiết acid vào lòng dạ dày.
Vì vậy, EMZ có tác dụng ức chế dạ dày tiết acid cơ bản và cả khi bị kích thích bởi bất kì tác nhân nào. Liên kết của esomeprazol và bơm proton là không thể đảo ngược do đó khả năng tiết acid dịch vị chỉ hồi phục khi bơm proton mới được tạo ra.2 Cơ chế liên kết giữa esomeprazol và bơm proton. Các chỉ định chung hiện nay của các chế phẩm chứa esomeprazol là: Loét dạ dày – tá tràng, bệnh trào ngược dạ dày – thực quản, hội chứng tăng tiết acid dịch vị, dự phòng loét dạ dày – tá tràng do dùng thuốc giảm đau chống viêm không steroid hoặc do stress [8]. Một số chế phẩm chứa esomeprazol trên thị trường - Viên nén kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 20 mg (Actavis), Vespratab 40 mg (ACME Formulation (P) Ltd.), Esomaxcare 20 Tablet 20 mg (Square Pharm, Ltd.), Maxezole 40 mg (Bharat Parenterals, Ltd.) - Viên nang kháng dịch vị: Nexium® 20/40 mg (AstraZeneca), Ventra® 20/40 mg (Ethypharm), Esomeprazol STADA® 20/40 mg (STADA-VN), AmePrazol® 20/40 mg (OPV – Việt Nam), Esolona 20 mg (Dược phẩm TW3), Esoxium 40 mg (Pymepharco) 3 - Bột pha hỗn dịch uống: Nexium® 10 mg (AstraZeneca), SaVi Esomeprazole 10 mg (SaViPharm) - Bột pha tiêm/truyền: Nexium® 40 mg (AstraZeneca), Esomeprazol 40 mg (Ranbaxy), Asgizole® 40 mg (Sofarimex Industria Quimica E), Esovex-40 40 mg (Naprod Life Sciences Pvt.
Một số nghiên cứu về bào chế esomeprazol Missaghi và cộng sự (2010) nghiên cứu bào chế viên nang mang hệ đa tiểu phân bao tan tại ruột chứa EMZ bằng phương pháp bao tầng sôi. Hạt nhân được sử dụng là loại nhân đường kích thước 250 – 355 µm. Lớp dược chất được bao dày 111,5% (kl/kl). Lớp cách ly sử dụng Hypromellose 2910 với bề dày 44,4% (kl/kl).
Lớp bao tan tại ruột sử dụng Acryl-EZE 93A là polyme, có bề dày là 61,5% (kl/kl). Viên nang chứa hệ đa tiểu phân bào chế ra có ổn định về mặt hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất tốt khi tiến hành theo dõi trong 3 tháng với điều kiện lão hóa cấp tốc [27]. Nghiên cứu của Lee và cộng sự (2017) về phương pháp tăng độ bền với dịch vị của EMZ nhờ tương tác phân tử và biến đổi pH vi môi trường bằng cách sử dụng chất kiềm trong hệ phân tán rắn [43]. Hệ đa tiểu phân Hệ đa tiểu phân được cấu thành bởi một số lượng các đơn vị nhỏ riêng rẽ được kết hợp thành một đơn vị phân liều [9].
Các đơn vị nhỏ này có thể là pellet, cốm, nhân đường trơ, viên nén mini, vi nang, vi cầu [18], [40]. Có thể sơ lược giới thiệu một số loại hệ đa tiểu phân thường thấy như sau: 1. Pellet Pellet được xem như những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do sự liên kết của các tiểu phân dược chất và tá dược bằng cách sử dụng thiết bị và quy trình bào chế phù hợp [2], [18]. Vi nang Vi nang là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác định, kích thước từ 0,1 µm đến 5 mm (thông thường từ 100 đến 500 µm), thường được chế tạo bằng cách bao một lớp màng polyme mỏng liên tục lên dược chất.
Vi nang được cấu tạo bởi hai phần: phần nhân gồm dược chất (có thể ở trạng thái rắn, lỏng hay dưới dạng nhũ tương, hỗn dịch và tá dược ổn định hay điều chỉnh tốc độ giải phóng nếu cần); phần vỏ thường là các hợp chất cao phân tử có tác dụng tạo màng mỏng. Vi nang có nhiều ưu điểm như sau: che dấu mùi vị khó chịu hay tính kích ứng, tăng khả năng ổn định, bền vững về mặt hóa lí của dược chất; có thể kiểm soát được sinh khả dụng của dược chất bằng cách tăng hoặc giảm tốc độ giải phóng, thiết lập các điều kiện để kéo dài tác dụng. Vi cầu Vi cầu là hệ tiểu phân có kích thước giống với vi nang [3], nhưng có cấu trúc dược chất được phân bố trong cấu trúc dạng cốt [3], [18]. Trên thực tế sự phân biệt giữa vi nang và vi cầu chỉ là tương đối, đặc biệt khi vi nang có nhiều nhân.
Về cấu trúc vi cầu giống với pellet nên còn có thể được gọi là pellet [3]. Viên nén mini Viên nén mini là một dạng viên nén có đường kính từ 3 mm trở xuống [28]. Quá trình sản xuất viên nén mini có thể dễ dàng đảm bảo kích thước và độ bền viên, đồng thời duy trì dao động trong mẻ ở mức thấp [29]. Viên nén mini (bao và không bao) có thể được đóng trực tiếp vào viên nang, đem dập viên nén kích thước lớn hơn hoặc đóng vào các túi chia liều và còn được dùng trong nhãn khoa.
Dạng bào chế này có một số ưu điểm so với pellet như sự đồng nhất về kích thước, bề mặt viên tương đối nhẵn, độ xốp thấp và độ bền cao, tạo điều kiện cho quá trình bao thuận lợi hơn. Thiết bị sử dụng để bào chế viên nén mini cần đạt những yêu cầu đặc biệt về độ chính xác và độ ổn định. Kích thước tiểu phân của hỗn hợp dập viên có giới hạn trên nhất định nên thường sử dụng phương pháp dập thẳng. Lennartz và cộng sự (1998) đã nghiên cứu bào chế viên nén mini chứa hàm lượng cao paracetamol ở dạng tinh thể bằng phương pháp dập thẳng mà bào chế viên nén thường quy không đảm bảo độ bền cơ học [23].
Ngoài những dạng nêu trên, hệ đa tiểu phân còn có thể ở dạng cốm, tiểu phân nhựa trao đổi ion, bột hay tinh thể. trong đó dược chất được nhốt vào hoặc bao bọc lên một lõi nhân [40]. Viên nén đa tiểu phân micropellet (TMUPS) 1. Ưu nhược điểm của viên nén đa tiểu phân micropellet (TMUPS) Dạng bào chế thuốc rắn là hệ phân phối thuốc được dùng phổ biến nhất cho đường uống.
Chúng có sự khác biệt đáng kể trong kích thước và số lượng tiểu phân được dùng trong mỗi liều, bao gồm dạng bào chế đơn tiểu phân và dạng bào chế đa tiểu phân. Ưu điểm của viên nén đa tiểu phân micropellet (TMUPS) Nhờ quá trình bào chế hệ đa tiểu phân mà các dược chất có tương kị với nhau vẫn có thể kết hợp trong một đơn vị liều duy nhất như dập thành viên nén hay đóng thành nang thuốc nhờ vào việc bào chế riêng biệt tiểu phân của các dược chất [2], có thể bao màng bảo vệ như các loại HPMC, Eudragit E. sau đó mới trộn với nhau để tạo nên thành phẩm. Không những vậy, việc kết hợp các tiểu phân có chức năng khác nhau như tá dược đệm (cushioning agent), tá dược rã,.
trong cùng một đơn vị liều cũng có thể được thực hiện nhằm điều chỉnh các tính chất của hệ đa tiểu phân cho phù hợp với quá trình bào chế. Để tăng cường bảo vệ, tăng độ ổn định cho dược chất chống lại các tác động bất lợi của môi trường bên ngoài như hơi ẩm, oxy trong không khí, hệ đa tiểu phân có thể 5 được bao màng bằng các loại polyme thích hợp, phổ biến nhất là bao micropellet. So với bao màng cho viên nén hay hạt, việc bao màng cho micropellet thuận lợi hơn rất nhiều do micropellet là các hạt cầu hoặc gần cầu [2], có diện tích bề mặt nhỏ nhất với một đường kính xác định [2], [15], [40], không có các góc cạnh làm ảnh hưởng đến sự di chuyển của tiểu phân trong buồng bao nên các tiểu phân được tiếp xúc đồng đều với dịch phun, tạo điều kiện hình thành màng bao đồng nhất [40]. So với các bột thuốc hay hạt thuốc thì sự trơn chảy tự do của micropellet cho phép dễ dàng thu được các nang thuốc hoặc viên nén có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao giữa các đơn vị liều trong cùng một lô [2].
Viên nén được bào chế từ micropellet có thể rã cho phép các tiểu phân thoát ra tự do khỏi cấu trúc của viên.