CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc giải phóng kéo dài là các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2], [11]. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên giải phóng kéo dài so với dạng viên quy ước 1. Dạng quy ước 2.
Dạng giải phóng kéo dài 3. Dạng giải phóng nhắc lại 4. Dạng giải phóng có kiểm soát ( nguồn: Bộ môn Bào chế (2006) [2]) 1. Hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2], [6], [11].
4 Về hình thức, dạng thuốc tác dụng kéo dài có thể là viên nén, viên bao, viên nang, vi hạt, hỗn dịch, nhũ tương, thuốc mỡ… Đường sử dụng có thể là đường uống, tiêm, đặt dưới da. Theo các tài liệu chính thống thuốc TDKD có thể chia thành các loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release, extended - release, retard,.): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày. - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release): là thuốc giải phóng theo nhip, cũng là thuốc TDKD nhưng ở mức cao hơn, "kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu, trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, time - release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên). - Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side - specific release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.
Ưu điểm - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị. 5 - Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc.Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường. Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [2], [11].
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. Nhược điểm - Đòi hỏi kỹ thuật cao. - Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không chịu thuốc.
- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [2], [11]. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Trong cốt mòn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mòn polyme trên bề mặt cốt, còn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thanh lơ p gel quyết định lượng thuốc giai phong. Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuêch tán thuốc cũng như k hoang cách giữa lớp khuêch tán và lớp ăn mòn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau [2], [11], [44]: - Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình GPDC. - Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan 6 dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. Cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt ăn mòn và cốt thân nước a.
Cốt thân nước (Nguồn: Narasimharao R. (2011) [66]) Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ GPDC. Tuy nhiên, quá trình hydrat hóa tiếp tục xảy ra, polyme thoát ra từ bề mặt cốt và tăng tốc độ hòa tan. Đôi vơi cac dươc chât dê tan co thê giai phong theo ca cơ chê khuêch tan va ăn mòn nhưng còn đôi vơi cac dươc chât ít tan thì ăn mòn lại là cơ chế nổi bật.
Như vậy, để bào chế được hệ kiểm soát GPDC thì quá trình hydrat hóa polyme và tốc đọ hình thành lớp gel trên bề mặt càng nhanh càng tốt để ngăn cảng sự GPDC. Các tá dược dùng cho viên giải phóng kéo dài 1. Các polyme cho viên giải phóng kéo dài Thường có cơ chế hoạt động là trương nở, tạo gel, tăng độ nhớt làm giảm tốc độ tan của dược chất hoặc tạo các khung xốp tan dần theo thời gian[79]. Có các nhóm: 7 - Các dẫn chất cellulose: Hydroxypropylcellulose (Klucel® EF, LF, và GF) được sử dụng như polymer phóng thích có kiểm soát [39] trong hỗn hợp với polyethylene glycol 1500 cellulose acetat (acetyl cellulose), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxy propyl methyl cellulose (hypromelose - HPMC), methyl cellulose (MC), ethyl cellulose (EC) [34].
- Các Polymethacrylate: eudragit RL100, eudragit RS100, các polyethylen oxid (polyox), các dẫn chất povidon (kolidon SR), các alginat, gôm. Polyme tạo cốt thân nước - Nhóm ether cellulose: có nhiều polyme làm tá dược cho viên GPKD theo cơ chế tạo cốt thân nước, riêng nhóm ether cellulose là phổ biến vì trương nở trong nước, an toàn, có tính chịu nén tốt, thích hợp với nhiều dược chất, có thể kết hợp với dược chất với tỷ lệ lớn không gây độc, điển hình nhất là HPMC. Các ether cellulose có độ nhớt cao như hydroxy propylcellulose và hydroxy ethylcellulose được nghiên cứu tạo cốt cho viên nén GPKD [79]. Các ether cellulose có độ nhớt thấp và trung bình như natri carboxy methyl cellulose có thể phối hợp với các ether cellulose có độ nhớt cao [34].
Nếu không phối hợp, thì các ether cellulose có độ nhớt thấp không đủ khả năng hydrat hóa tạo gel ở môi trường pH thấp (pH=1,2). - Nhóm polyethylen oxyd: là loại polyme tan trong nước có độ nhớt cao cho tốc độ hydrate hóa nhanh nhất trong các polyme thân nước và làm chậm quá trình GPDC [79]. Nhóm này còn cho thấy tốc độ giải phóng dược chất có ảnh hưởng bởi pH môi trường hòa tan [105]. - Nhóm chitosan: là polyme không độc được dùng rộng rãi trong ngành dược thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng kiểm soát GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH vào môi trường [91].
8 - Nhóm xanthan: tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong môi trường acid – base, không bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hoá. Gôm xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0 [27]. Các tá dược được chọn thử nghiệm cho viên giải phóng kéo dài hoạt chất cefaclor Tên tá dược Tiêu chuẩn Xuất xứ Vai trò HPMC E15 USP 25 Mỹ Tạo khung matrix Eudragit L100 USP29 Mỹ Tạo khung matrix PVP K30 USP29 BASF- Đức Tá dược dính HPMC 6cPs USP29 Mỹ Bao phim PEG 6000 USP29 Mỹ Bao phim 1. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất đối với hệ cốt thân nước 1.
Ảnh hưởng của đặc tính dược chất Dược chất khó tan (nhỏ hơn 0,01mg/ml) hòa tan chậm và khếch tán chậm qua lớp gel, cơ chế GPDC chính là sự ăn mòn qua bề mặt của cốt hydrat hóa, nên việc kiểm soát ăn mòn cốt đảm bảo cho việc GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hóa là rất khó. Dược chất dễ tan sẽ hòa tan trong lớp gel và khếch tán ra ngoài môi trường. Ngoài ra, quá trình GPDC cũng chịu ảnh hưởng bởi một số yếu tố liên quan như pH, mức độ, tốc độ tạo gel, khả năng thấp nước vào bên trong lớp gel và các đặc tính khác của gel. Đối với các dược chất tan trong nước, có nhiều loại TD có thể sử dụng bào chế cốt thân nước như các loại HPMC có độ nhớt cao: HPMC K4M CR, HPMC K15M CR hoặc HPMC K100M CR.
Còn đối với các dược chất ít tan, các HPMC có độ nhớt thấp HPMC K100 LV CR và HPMC E50 LV hay cho quá trình GPDC chủ yếu theo cơ chế ăn mòn. Ảnh hưởng của tá dược độn Tá dược độn dùng trong trường hợp dược chất không đủ để dập thành viên hoặc pha loãng trong trường hợp dược chất có hoạt tính mạnh. Các tá dược độn thường được xem là các tá dược trơ, tuy nhiên chúng có thể ảnh hưởng dến tính chất lý–hoá và sinh khả dụng của viên nén: Hàm ẩm trong tá dược độn là nguyên nhân chủ yếu làm dược chất không ổn định. Khi nghiên cứu xây dựng công thức, cần phải quan tâm ñến hàm ẩm, khả năng giữ ẩm và hấp thu ẩm của tá dược độn.Tá dược độn không tan trong nước và trương nở kém thường làm giảm tốc độ giải phóng dược chất [59], [60].
Ảnh hưởng của tá dược trương nở Các đặc tính của tá dược trương nở có ành hưởng đến tốc độ GPDC như: khối lượng phân tử, kính thước tiểu phân, cấu trúc hóa học, độ nhớt và số lượng sử dụng. Kính thước tiểu phân càng mịn, tốc độ hydrat hóa polyme càng nhanh nên việc kiểm soát GPDC càng tốt hơn [101]. Tốc độ GPDC giảm khi sử dụng các loại HPMC hoặc chitosan [91] có khối lượng phân tử cao hơn. Các công thức viên cốt chứa HPMC có độ nhớt cao hoặc sử dụng lượng polyme lớn trong viên như HPMC [59], chitosan [91].