CHƯƠNG 1. Tổng quan về naproxen 1. Công thức naproxen Hình 1. Công thức cấu tạo của naproxen - Tên khoa học: (S)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid.
- Công thức phân tử: C14H14O3. - Khối lượng phân tử: 230,26 g/mol. Tính chất lý hóa - Cảm quan: bột kết tinh màu trắng đến trắng nhạt, không mùi [13, 27]. - Nhiệt độ nóng chảy: 152oC [13].
Thực tế không tan trong nước, tan trong methanol, chloroform. Dạng muối natri tan trong nước và ít tan trong cồn [13]. Đặc điểm dược động học Naproxen hấp thu nhanh và có sinh khả dụng đường uống đạt 95%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 2 - 4 giờ.
Tuy nhiên, naproxen có thể được hấp thu khác nhau với các dạng tồn tại khác nhau. Dưới dạng muối naproxen natri, thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh hơn (Cmax 1 - 2 giờ). Thức ăn trong dạ dày làm chậm hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu thuốc. Khi uống naproxen một liều duy nhất với một thuốc kháng acid, nồng độ đỉnh naproxen trong huyết tương không thay đổi, thời gian đạt được nồng độ đỉnh bị rút ngắn, nhưng không có ý nghĩa lâm sàng.
Naproxen và naproxen natri cũng được hấp thu tốt qua đường trực tràng nhưng thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương chậm hơn nhiều so với đường uống [1]. Ở liều điều trị, thuốc gắn vào protein huyết tương trên 99%. Khi các vị trí gắn naproxen với protein bão hòa (liều 500 mg/lần, 2 lần/ngày) nồng độ thuốc tự do trong huyết tương tăng lên và sự thanh thải thuốc qua thận tăng. Ở người bệnh bị suy thận, 2 thuốc gắn protein huyết tương giảm so với người bình thường.
Thể tích phân bố khoảng 0,16 lít/kg. Thuốc có thể khuếch tán vào dịch ổ khớp, nhau thai. Trong sữa mẹ, nồng độ thuốc xấp xỉ 1% so với nồng độ trong huyết tương mẹ [1]. Cũng như các thuốc thuộc nhóm NSAID khác, màng hoạt dịch được cho là vị trí tác động chính của naproxen trong các bệnh viêm khớp.
Nồng độ đáng kể naproxen được phát hiện trong dịch khớp và mô hoạt dịch ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp [12, 14, 17, 18, 57]. Nồng độ naproxen được xác định trong các mô khớp ở trạng thái ổn định và cho thấy có xu hướng tập trung ở màng hoạt dịch và bao khớp hơn là ở xương và sụn [8, 17]. Naproxen được chuyển hóa mạnh ở gan thành 6-desmethylnaproxen, không có hoạt tính sinh học [1]. Khoảng 95% liều dùng được đào thải qua nước tiểu dưới dạng chưa bị chuyển hóa (< 1%), 6-desmethylnaproxen (< 1%) và các dạng liên hợp glucuronid và dạng liên hợp khác (66 - 92%).
Dưới 5% liều thuốc thải trừ qua phân. Thời gian bán thải của thuốc trong huyết tương khoảng 13 giờ. Thời gian bán thải và sự đào thải thuốc tương tự ở trẻ em và người lớn. Độ thanh thải naproxen khoảng 0,13 ml/phút/kg [1].
Cơ chế, tác dụng dược lý và chỉ định Naproxen là một thuốc thuộc nhóm NSAID có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế kết tập tiểu cầu. Naproxen được chỉ định chủ yếu cho các bệnh về xương - khớp: viêm cột sống dính khớp, thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp, kể cả viêm khớp tự phát thiếu niên. Ngoài ra, thuốc cũng được chỉ định cho các triệu chứng đau như đau bụng kinh nguyệt; đau đầu, kể cả chứng đau nửa đầu; đau sau phẫu thuật; đau do tổn thương phần mềm, viêm khớp cấp do gút. Tác dụng chống viêm, giảm đau của naproxen chủ yếu do khả năng ức chế enzym COX-1 và COX-2, từ đó gây ức chế quá trình tổng hợp các prostaglandin tại các mô bị viêm và cả ở thần kinh trung ương.
Việc ức chế sản xuất các prostaglandin như PGE2 và PGI2 làm giảm quá trình truyền tín hiệu và giảm sự nhạy cảm với cơn đau do các prostaglandin [1, 45]. Mặc dù có mức độ chọn lọc ức chế lên enzym COX-2 cao hơn enzym COX-1, việc sử dụng naproxen vẫn gây tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng về đường tiêu hóa bao gồm chảy máu, loét và thủng dạ dày hoặc ruột [1]. Đặc biệt, bệnh nhân cao tuổi cũng có nguy cơ cao gặp phải các biến cố trên đường tiêu hóa [29]. Tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa này gặp phải do sự ức chế enzym COX làm ức chế quá trình tổng hợp các prostaglandin dẫn đến giảm sản xuất và tiết các yếu tố bảo vệ như dịch nhầy và muối bicarbonat, giảm khả năng điều hòa và duy trì hệ vi tuần hoàn của đường tiêu hóa.
Ngoài ra, biến cố trên đường tiêu hóa còn do tác dụng 3 tại chỗ trên niêm mạc đường tiêu hóa của chính các NSAID gây tương tác với lớp phospholipid hay làm tách rời các quá trình oxy hóa và phosphoryl hóa của tế bào [32]. Để hạn chế các tác dụng không mong muốn này, trong quá trình bào chế, các chất thuộc nhóm NSAID như naproxen thường được thiết kế ở dạng bao tan tại ruột để tránh tác dụng không mong muốn tại dạ dày. Ngoài ra, các hướng dẫn điều trị hiện nay khuyến cáo sử dụng kết hợp với các thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng thụ thể histamine H2 liều cao hoặc misoprostol để phòng ngừa các biến chứng trên đường tiêu hóa khi sử dụng NSAID [19]. Một số nghiên cứu về bào chế pellet chứa naproxen Nghiên cứu của Wang J và các cộng sự đã sử dụng phương pháp chất lượng theo thiết kế (Quality by design - QbD) để bào chế pellet chứa naproxen bằng phương pháp đùn–tạo cầu.
Nghiên cứu sử dụng thiết kế Plackett - Burman để sàng lọc 8 yếu tố có nguy cơ cao thu được từ phân tích đánh giá rủi ro. Trong số 8 yếu tố này, chỉ có 3 yếu tố (thời gian vo, tốc độ đùn và tỉ lệ tá dược CCMC - Na) có ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của pellet. Sau đó, nghiên cứu sử dụng thiết kế thí nghiệm (Design of Experiments - DoE) để tối ưu hóa công thức pellet [69]. Nghiên cứu của Lam M và các cộng sự đã sử dụng naproxen là dược chất mô hình để nghiên cứu bào chế pellet lỏng (liquid - pellet) naproxen, với mục đích làm tăng tốc độ hòa tan dược chất từ pellet.
Nghiên cứu sử dụng một số tá dược lỏng không bay hơi như PEG200, PG, Tween 80, labrafil, labrasol và kolliphor EL để tạo dịch thuốc lỏng naproxen; Avicel PH101 làm chất mang và tá dược tạo cầu, Aerosil là tá dược bao. Kết quả thử hòa tan ở cả hai môi trường pH 1,2 và pH 7,4 cho thấy mức độ hòa tan của mẫu pellet lỏng đều tăng nhiều lần so với pellet không sử dụng tá dược lỏng. Tốc độ giải phóng dược chất từ các pellet lỏng khác nhau phụ thuộc chủ yếu vào độ tan của naproxen trong tá dược lỏng đó. Kết quả phân tích nhiệt lượng vi sai (DSC) cho thấy các tá dược lỏng làm giảm mức độ kết tinh của naproxen, do đó làm tăng tốc độ hòa tan dược chất [44].
Tổng quan về esomeprazol 1. Công thức esomeprazol magnesium trihydrat Hình 1. Công thức cấu tạo của esomeprazol magnesium trihydrat - Tên khoa học: bis (5-methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole-1-yl) magnesium trihydrat. - Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2.
- Khối lượng phân tử: 767,2 g/mol. Tính chất lý hóa - Cảm quan: bột kết tinh màu trắng đến hơi có màu, hơi hút ẩm [13, 27]. - Tính tan: hơi tan trong nước 0,3 mg/ml, tan trong methanol, tan một phần trong heptan [13]. - Độ ổn định của esomeprazol phụ thuộc vào pH, dược chất bị phân hủy rất nhanh trong môi trường acid, nhưng khá ổn định trong môi trường kiềm.
Tại môi trường pH 6,8 thời gian bán hủy của esomeprazol là 19 giờ ở 25oC và khoảng 8 giờ ở 34oC [27]. Đặc điểm dược động học Esomeprazol hấp thu nhanh sau khi uống, đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương sau 1 - 2 giờ. Sinh khả dụng của esomeprazol tăng lên theo liều dùng và khi dùng nhắc lại, đạt khoảng 68% khi dùng liều 20 mg và 89% khi dùng liều 40 mg. Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu esomeprazol, diện tích dưới đường cong (AUC) sau khi uống 1 liều duy nhất esomeprazol 40 mg vào bữa ăn so với lúc đói giảm từ 33% đến 53%.
Do đó esomeprazol phải uống ít nhất 1 giờ trước bữa ăn [1]. Khoảng 97% esomeprazol gắn vào protein huyết tương. Thể tích phân bố khi nồng độ thuốc ổn định ở người tình nguyện khỏe mạnh là 16 lít [1]. Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ isoenzym CYP2C19, hệ enzym cytochrom P450, thành các chất chuyển hóa hydroxy và desmethyl không còn hoạt tính.
Phần còn lại được chuyển hóa qua isoenzym CYP3A4 thành esomeprazol sulfon. Khi dùng nhắc 5 lại, chuyển hóa bước đầu qua gan và độ thanh thải của thuốc giảm, có thể do isoenzym CYP2C19 bị ức chế. Tuy nhiên, không có hiện tượng tích lũy thuốc khi dùng mỗi ngày 1 lần. Ở một số người vì thiếu CYP2C19 do di truyền (15 - 20% người châu Á), nên làm chậm chuyển hóa esomeprazol, dẫn đến giá trị AUC tăng cao khoảng 2 lần so với người có đủ enzym [1].
Thời gian bán thải của esomeprazol trong huyết tương khoảng 1 - 1,5 giờ. Khoảng 80% liều uống được thải trừ dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính trong nước tiểu, phần còn lại được thải trừ trong phân. Dưới 1% chất mẹ được thải trừ trong nước tiểu. Ở người suy gan nặng, giá trị AUC ở tình trạng ổn định cao hơn 2 - 3 lần so với người có chức năng gan bình thường, vì vậy phải giảm liều esomeprazol ở những người bệnh này, liều dùng không quá 20 mg một ngày [1].
Cơ chế, tác dụng dược lý và chỉ định Esomeprazol là dạng đồng phân S của omeprazol và thuộc nhóm thuốc ức chế bơm proton. Cơ chế của các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton về cơ bản giống nhau. Ban đầu, esomeprazol được hấp thu sẽ tập trung trong tế bào viền ở thành dạ dày và bị proton hóa thành dạng sulphenamid. Dạng sulphenamid có tác dụng gắn và ức chế các bơm H+/K+ - ATPase, từ đó ức chế quá trình tiết acid vào dạ dày của tế bào viền [1, 27].
Về chỉ định, thuốc được dùng trong các trường hợp loét dạ dày - tá tràng lành tính, hội chứng Zollinger-Ellison, bệnh trào ngược dạ dày - thực quản nặng (viêm thực quản trợt xước, loét hoặc thắt hẹp được xác định bằng nội soi). Đặc biệt, thuốc cũng được chỉ định cho phòng và điều trị loét dạ dày - tá tràng do dùng thuốc chống viêm không steroid [1].