ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại tràng (UTĐT) là một trong những loại ung thư mắc hàng đầu ở Việt Nam cũng như trên thế giới. Theo Globocan 2020, tại Việt Nam, số ca mắc UTĐT đứng thứ 6 và số ca tử vong đứng thứ 8.1 Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính đối với UTĐT giai đoạn II và III.2,3 Điều trị hóa chất bổ trợ chỉ định cho giai đoạn III và giai đoạn II có yếu tố nguy cơ cao hoặc pT3N0M0 có mất ổn định vi vệ tinh mức độ thấp (MSI-L) hoặc ổn định vi vệ tinh (MSS).4 Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của UTĐT giai đoạn II-III đã được thừa nhận như giai đoạn bệnh, mô bệnh học, vị trí u, sự xâm lấn, di căn hạch. Đối với tái phát, đặc điểm sinh học như tình trạng MSI, gen RAS, BRAF giúp lựa chọn BN điều trị đích, miễn dịch và tiên lượng bệnh.5,6 Gen KRAS mã hóa cho protein KRAS, là chất truyền tín hiệu xuôi dòng của EGFR. Khi gen KRAS đột biến sẽ giữ phân tử protein KRAS ở trạng thái gắn ATP liên tục, hậu quả là các phân tử truyền tín hiệu xuôi dòng luôn hoạt động để duy trì tín hiệu tăng sinh tế bào.7-9 Trên cơ sở sinh học, đột biến gen KRAS là một yếu tố tiên lượng xấu do protein này luôn quá mức kích thích con đường tín hiệu xuôi dòng thúc đẩy quá trình phân chia tế bào.10,11 Bên cạnh đó, đột biến gen này còn thúc đẩy sự tăng sinh tân mạch, thúc đẩy quá trình tiến triển ung thư.12 Đột biến gen KRAS được phát hiện từ 30% đến 50% các trường hợp UTĐT nói chung.13,14 Điều trị ức chế EGFR được chứng minh có hiệu quả trên UTĐTT tái phát di căn không có đột biến gen KRAS giúp kéo dài thời gian sống thêm.15 Đối với UTĐT giai đoạn II-III, giá trị của gen KRAS vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu.16 Gần đây, tình trạng gen KRAS được đề cập đến đối với những tổn thương polyp tại đại tràng và đột biến gen KRAS được coi là một yếu tố liên quan đến ung thư hóa.17,18 Cơ chế sinh bệnh của UTĐT vẫn chưa được làm rõ, tuy nhiên liên quan của đột biến gen KRAS 2 với bệnh sinh đã được đề cập đến.
Đột biến biến gen KRAS thường gặp trong cả ung thư đại tràng có hay không có phát triển trên nền polyp, tuy nhiên thời điểm xuất hiện đột biến gen KRAS trong quá trình ung thư hóa có thể khác nhau. Trong quá trình này, đột biến gen KRAS lại thường xuất hiện ở giai đoạn sau và có tần suất thấp hơn trong UTĐT không liên quan polyp so với (sv) nhóm phát triển trên nền polyp.19-21 Tìm hiểu về tình trạng đột biến gen KRAS trên BN UTĐT không polyp kèm theo có thể cung cấp nhưng thông tin mới về cơ chế bệnh sinh liên quan đến gen này. Nghiên cứu cho thấy có khoảng 40% các trường hợp UTĐTT có tổn thương polyp kèm theo trên nội soi. Đối với những BN UTĐT có polyp kèm theo, việc điều trị ung thư cần đi kèm với xử lý hoặc theo dõi những tổn thương polyp, do những tổn thương này có nguy cơ ung thư hóa.22 Do vậy, nhóm ung thư đại tràng không có polyp kèm theo có thể có những đặc điểm riêng về đặc điểm bệnh học cũng như kết quả điều trị khi so với UTĐT nói chung.
Bởi vì sự thúc đẩy của đột biến gen KRAS đối với xâm lấn và di căn của UTĐTT, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã coi đột biến gen KRAS là một yếu tố tiên lượng xấu đối với sống thêm.23 Liệu có hay không sự tương quan về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng liên quan với tình trạng gen KRAS và liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm trên những BN UTĐT giai đoạn II-III không có polyp kèm theo? Tuy nhiên có ít nghiên cứu về đột biến gen KRAS trên BN UTĐT ở Việt Nam và chưa có nghiên cứu nào đề cập đến tình trạng gen này ở BN UTĐT không có polyp kèm theo. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo tình trạng đột biến gen KRAS của bệnh nhân ung thư đại tràng không polyp giai đoạn II-III được điều trị bằng phẫu thuật triệt căn và hóa chất bổ trợ. Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen KRAS với thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân trên.
3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. Giải phẫu và mô học đại tràng 1.Giải phẫu đại tràng Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, nối giữa hồi tràng và trực tràng, chiều dài từ 1,2m đến 1,6m. Giải phẫu đại tràng “Nguồn: Netter”24 Đại tràng gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống và đại tràng xích-ma. Đại tràng phải có 4 nhóm bạch huyết đại tràng: nhóm nằm sát đại tràng, nhóm nằm dọc theo cung động mạch, nhóm trung gian dọc theo các động mạch và nhóm chính nằm ở gốc các động mạch.
Đại tràng trái có 2 nhóm bạch huyết: nhóm trên theo động mạch đại tràng trái đi về chuỗi hạch chính gần gốc động mạch mạc treo tràng dưới. Nhóm dưới đi theo tĩnh mạch mạc treo tràng dưới và đi về các hạch sau tụy. Phôi thai học đại tràng và cấu tạo mô học thành đại tràng - Phôi thai học đại tràng: Đại tràng được hình thành từ ruột nguyên thủy. Ruột nguyên thủy là một ống kín hai đầu, gồm ba đoạn theo hướng đầu-đuôi là: ruột trước, ruột giữa và ruột sau.
Manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan và 2/3 bên phải của đại tràng ngang có nguồn gốc từ ruột giữa. 1/3 bên trái của đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống và đại tràng xích- ma có nguồn gốc từ ruột sau.25 - Cấu tạo mô học thành đại tràng: Thành đại tràng nhìn chung có 4 lớp: + Lớp thanh mạc tạo bởi lá tạng của phúc mạc có túi thừa mạc nối. + Lớp dưới thanh mạc: Lớp ngoài là cơ dọc tập chung thành 3 dải cơ. Phần giữa các dải cơ dọc thành đại tràng rất mỏng.
Lớp trong là cơ vòng. Nằm giữa lớp cơ vòng và cơ dọc là mạng thần kinh Auerbach. + Lớp dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết có nhiều mạch máu và thần kinh. Nằm trong lớp dưới niêm mạc là mạng thần kinh Meissner.
+ Lớp niêm mạc: Niêm mạc đại tràng không có nhung mao như ruột non. Bề mặt của lòng đại tràng phẳng có nhiều hốc dạng ống thẳng. Phân chia đại tràng phải - đại tràng trái Đại tràng bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống và đại tràng xích-ma. Cách phân loại đại tràng phải (ĐTP) và đại tràng trái (ĐTT) khác nhau ở một số tác giả.
Nếu chia theo giải phẫu, ĐTP từ manh tràng đến 1/3 phải của đại tràng ngang (phần cố định của đại tràng ngang), ĐTT gồm 2/3 còn lại của đại tràng ngang (phần di động), đại tràng xuống và đại tràng xích-ma. Nếu phân theo nguồn gốc phôi thai, ĐTP tính từ manh tràng đến 2/3 phải của đại tràng ngang, ĐTT từ 1/3 còn lại đến đại tràng xích-ma. Do việc phân đại tràng ngang thành các phần khác nhau đôi khi khá mơ hồ, nên trong một số nghiên cứu về UTĐT, có tác giả coi ĐTP tính từ manh tràng đến hết đại tràng ngang, ĐTT bao gồm đại tràng góc lách đến hết đại tràng xích-ma. Một số tác giả 5 khác xác định ĐTP bao gồm từ manh tràng đến đại tràng góc gan, ĐTT bao bao gồm từ đại tràng góc lách đến hết đại tràng xích-ma (u đại tràng ngang bị loại khỏi nghiên cứu).
Tuy nhiên dù phân chia ra sao, thì giữa ĐTP và ĐTT cũng có những sự khác biệt về giải phẫu (mạch nuôi, dẫn lưu bạch huyết) và nguồn gốc phôi thai, ĐTP phát triển phần lớn từ đoạn ruột giữa, ĐTT phát triển phần lớn từ đoạn ruột sau của ống tiêu hóa nguyên thủy. Do vậy, khối u ở vị trí khác nhau có thể có những đặc điểm về lâm sàng, cận lâm sàng.Trong nghiên cứu này, ĐTP được tính từ manh tràng tới hết đại tràng ngang, ĐTT tính từ đại tràng góc lách tới hết đại tràng xích-ma. Chẩn đoán và điều trị ung thƣ đại tràng 1. Triệu chứng lâm sàng 1.
Triệu chứng toàn thân - Toàn trạng giảm: gầy yếu, sút cân do tiêu hóa kém, do đau, mất máu. - Thiếu máu: Hay gặp hơn ở khối u ĐTP, thiếu máu nhược sắc 1. Triệu chứng cơ năng Thay đổi thói quen đại tiện: Thay đổi thói quen đại tiện như phân lúc táo, lúc lỏng mà không rõ nguyên nhân, đi ngoài cảm giác không hết phân, khuôn phân thu nhỏ, thay đổi hình dạng khuôn. Vị trí của khối u ảnh hưởng trực tiếp đến triệu chứng thay đổi thói quen đại tiện, Tại Bệnh viện K, nghiên cứu trên 94 BN (51% UTĐT phải, 49% UTĐT trái) ghi nhận tỉ lệ tiêu chảy, táo bón, táo lỏng xen kẽ, thay đổi thói quen đại tiện của UTĐT phải và trái lần lượt là: 29,17% và 6,52%, 10,42% và 30,43%, 10,42% và 10,87%, 25% và 32,61%.26 Thiếu máu: Thiếu máu thiếu sắt xảy ra khi BN bị chảy máu âm ỉ trong thời gian dài.
Thiếu máu thiếu sắt là triệu chứng hay gặp ở BN UTĐT phải.27 Lượng máu mất trung bình ở ung thư ở vị trí manh tràng và đại tràng lên là 9,3 ml/ngày, 1,5 ml/ngày ở vị trí đại tràng ngang, đại tràng xuống và 1,9 ml/ngày ở đại tràng xích-ma.28 6 Đau bụng: Đau bụng có thể xảy ra ở tất cả các vị trí của đại tràng do khối u phát triển to lên, một số trường hợp gây chít hẹp lòng đại tràng gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột. Đau bụng có liên quan chặt chẽ với giai đoạn UTĐT. Trong một nghiên cứu trên BN UTĐT giai đoạn I-III, triệu chứng đau bụng gặp nhiều nhất khi u ở vị trí đại tràng ngang (55,6%), sau đó đến đại tràng xuống (42%), thấp nhất ở đại tràng lên (13,6%). Trong tổng số BN có triệu chứng đau bụng, 64% ở giai đoạn III và giai đoạn II là 36% ở giai đoạn II.29 Phân có lẫn máu: Phân có lẫn máu là hiện tượng có hồng cầu hoặc sản phẩm thoái hóa của hồng cầu trong phân.
Bedir và cộng sự khi tìm hiểu về sự liên quan của triệu chứng đi ngoài phân đen với giai đoạn và vị trí u trên BN UTĐT giai đoạn I-III thấy rằng trong các BN có triệu chứng đi ngoài phân đen: 95% ở giai đoạn III và 5% ở giai đoạn II; 35,6% các trường hợp u ở đại tràng lên có đi ngoài phân đen, 11,1% các trường hợp u đại tràng ngang có triệu chứng này.