CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Đại cương về ung thư phổi 1. Tình hình ung thư phổi trên thế giới Ung thư phổi hiện nay vẫn là loại phổ biến nhất cả về tần suất mắc bệnh và tử vong, đặc biệt tại Mỹ, Hàn Quốc và hầu hết các nước châu Á- Thái bình dương [1]. Trên toàn thế giới có khoảng 2,1 triệu ca UTP mới được phát hiện và dự đoán có đến 1,8 triệu ca tử vong trong năm 2018 chiếm đến hơn 18% tổng số ca tử vong do ung thư.
Ở nam giới, UTP là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở hầu hết các nước ở Đông Âu, Tây Á (đáng chú ý là ở Liên Xô cũ), Bắc Phi, Trung Quốc và Đông Nam Á (ví dụ: Myanmar, Philippines và Indonesia). Ở nữ, UTP là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở 28 quốc gia. Tỷ lệ mắc cao nhất được thấy ở Bắc Mỹ, Bắc và Tây Âu (đáng chú ý là ở Đan Mạch và Hà Lan), Úc/New Zealand, đặc biệt Hungary đứng hàng đầu tỷ lệ mắc bệnh lý này [1]. Tại Mỹ, năm 2018, theo Global cancer statistics 2018, dự báo có khoảng 234.030 case mắc mới (nam 121.
Ở các nước Châu Âu, tỷ lệ mắc UTP năm 2018 có khác nhau giữa các vùng: cao nhất là ở Đông Âu 49,3 case/100.000 người đối với nam và 11,9 case/100.000 đối với nữ, Tây âu và Nam Âu tương tự nhau khoảng 43 case/100.000 đối với nam và hơn 16 case/100.000 đối với nữ. Đông- Nam Á gặp 26,3 case/100.000 với nam và 9,6 case/100. UTP thường gặp ở nam nhiều hơn nữ. Tuy nhiên, tỷ lệ này đang có xu hướng giảm dần, nhất là ở những nước phát triển.
Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ thay đổi theo địa lý và thời gian. Tại Mỹ và Bắc Mỹ tỷ lệ nam/nữ hiện nay tương ứng là 1/1, tại luan an 4 Đông Âu 4/1, Tây Âu là 2/1. Đông – Nam Á tỷ lệ nam/ nữ khoảng 3/1 [1]. Dịch tễ học ung thư phổi trên thế giới *Nguồn: theo Global cancer statistics (2018) [1] 1.
Tuổi và giới * Tuổi Các nghiên cứu nhận thấy ở tuổi càng cao thì nguy cơ mắc bệnh càng cao [6]. Theo tác giả de Groot P. Tuổi trung bình cho cả nam và nữ là 70, có 37% mắc UTP là trên 75 tuổi [6]. Có 10% bệnh nhân UTP tuổi dưới 55 [6].
Tuy nhiên người ta nhận thấy UTP đang có xu hướng trẻ hóa, đã có các nghiên cứu về UTP ở lứa tuổi 20-46, nhất là ung thư biểu mô tuyến. Đặc biệt là ở nữ giới và không liên quan đến thuốc lá. Việc UTP có xu hướng trẻ hóa, nhất là không luan an 5 liên quan đến thuốc lá có lẽ liên quan đến mối tương tác giữa yếu tố gen và môi trường sống [6]. * Giới UTP thường gặp ở nam nhiều hơn nữ.
Tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ thay đổi theo địa lý và thời gian. Theo Global cancer statistics 2018, Tại Đông Âu tỷ lệ nữ /nam 1/4, Bắc Âu 1/1,3 , Đông Á 1/1,8, Tây Á 1/5, Bắc Mỹ tỷ lệ này là 1/ 1,3, Nam và Trung Mỹ 1/1,6, Nam Phi 1/3 [1]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTP cũng đang có xu hướng cân bằng giữa nam và nữ, theo Globocan cancer statistics 2018 tỷ lệ nam/nữ là 2,5/1 [1]. Tỷ lệ tử vong UTP là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong các bệnh ác tính trên thế giới ở cả nam và nữ với số tử vong hàng năm chiếm gần 1/5 (18,4%) trong số tử vong do các bệnh ung thư [1].
Năm 2018, toàn thế giới có khoảng 2,1 triệu người mắc mới UTP trong đó có khoảng 1,8 triệu trường hợp tử vong, chiếm 18,4% tổng số tử vong do ung thư [1]. Số tử vong do UTP năm 2018 nhiều hơn tổng số tử vong do ung thư vú, tụy, tiền liệt tuyến và cũng nhiều hơn tổng số tử vong do ung thư gan và ung thư dạ dày [1]. Tỷ lệ tử vong do UTP đứng đầu số tử vong do ung thư ở nam và đứng thứ 2 ở nữ sau ung thư vú [1]. Ở Nam giới, UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước thuộc Đông Âu, Tây Á, Bắc Phi, một số nước Đông Á và Đông – Nam Á (Myanmar, Philippines và Indonesia) [1].
Tình hình ung thư phổi ở Việt Nam Ở Việt Nam, theo Globocan cancer statistics 2018, hàng năm có khoảng 23.667 người mắc mới UTP (sau ung thư Gan), chiếm 15,48% tổng số các loại mắc mới ung thư. Trong đó khoảng 90% tử vong trong 5 năm đầu. Tỷ lệ nam mắc nhiều hơn nữ (Nam/ nữ gần 2,5/1) [1]. luan an 6 UTP đứng hàng thứ 2 ở nam giới sau ung thư gan, năm 2018 có 16.722 trường hợp nam giới bị UTP, chiếm 14,4 % tổng số các bệnh ung thư [1].
Ở nữ, UTP đứng thứ 3 sau ung thư vú và ung thư trực tràng. Năm 2018 có 6945 case mắc mới chiếm 9,4% trong tất cả các loại ung thư. UTP đang có sự gia tăng nhanh chóng ở Việt Nam, nó liên quan đến tình trạng hút thuốc lá, nạn ô nhiễm không khí, khói bụi và chất thải công nghiệp cũng như tình hình nhiễm một số virus gây ung thư như Human papillomavirus (HPV), Merkel cell poliomavirus (MCV hoặc MCPyV). Nguyên nhân gây ung thư phổi 1.
Hút thuốc lá Theo tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization - WHO), thuốc lá vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây UTP hiện nay trên thế giới. Thuốc lá cũng là nguyên nhân gây UTP và tử vong ở Mỹ và các nước châu Âu và tỷ lệ người trẻ và nữ giới có xu hướng tăng lên do có liên quan đến thuốc lá ở các nước này [6]. Theo WHO (2015), thuốc lá là nguyên nhân liên quan đến cái chết của 965.500 bệnh nhân UTP trong năm 2010 [7]. WHO cũng chỉ ra rằng hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTP lên 20-30 lần so với người không hút thuốc [7].
Sợi Amian Amian là những sợi silicat rất nhỏ và nhẹ mà mắt người không thể nhìn thấy được. Tiếp xúc với amian gây ra những nguy cơ nghiêm trọng về loạn sản biểu mô và UTP. Mối liên quan giữa tiếp xúc với amian và UTP đã được chứng minh. Những người thường xuyên tiếp xúc với amian có nguy cơ mắc UTP cao gấp 5 lần người thường.
Nhưng những người thường xuyên tiếp xúc với amian mà hút thuốc lá thì nguy cơ phát triển UTP càng tăng [6]. Khí Radon Khí Radon là một khí trơ, sản phẩm phân rã tự nhiên của uranium và là một nguyên nhân quan trọng gây UTP sau hút thuốc lá. Radon là nguyên nhân gây nên khoảng 10% các trường hợp UTP. Nếu ở trong môi trường có Radon và hút thuốc lá thì UTP có nguy cơ tăng cao [6],[8].
Nghiên cứu của Gaskin J. Ô nhiễm không khí Ô nhiễm không khí liên quan đến UTP đã được đề cập từ năm 1920 của thế kỷ trước. Ô nhiễm không khí làm tăng các sản phẩm carcinogens: PAH, sulfur dioxide, metal…Nếu sống trong môi trường ô nhiễm không khí kéo dài (khí thải công nghiệp.) có thể làm tăng nguy cơ UTP gần 50%. Nếu môi trường ô nhiễm cộng với khói thuốc lá, nguy cơ này càng tăng cao [6].
Các tác nhân truyền nhiễm UTP có liên quan chặt chẽ tới quá trình viêm và nhiễm trùng kéo dài. Ở người nhiễm lao nguy cơ bị UTP tăng 1,76 lần so với người bình thường [6]. Human immunodeficiency virus (HIV) cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển UTP. HIV tác động vào các gen ung thư (oncogenes) và hệ miễn dịch làm tăng nguy cơ UTP.
Người ta nhận thấy có khoảng 30% bệnh nhân nhiễm HIV tử vong do UTP [6]. Epstein-Barr virus (EBV) là loại virus gây Herpes ở người trưởng thành, được cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agency for Research in Cancer) phân loại là tác nhân gây ung thư nhóm 1 và là yếu tố nguy cơ của UTP [9]. Human papilloma virus (HPV) là một loại virus gây ung thư phá huỷ DNA. Nó mã hóa cho oncoprotein E6 và E7, nơi có thể gắn vào gen ức chế u luan an 8 p53 và Rb của tế bào cơ thể người làm mất chức năng ức chế u.
Nhiễm HPV có liên quan với UTP. Một số nghiên cứu gần đây đã tìm thấy HPV ở tổ chức phổi của những bệnh nhân UTP [10]. Yếu tố nguy cơ gen trong ung thư phổi Tỷ lệ UTP ở người hút thuốc lá cao hơn những người không hút thuốc. Tuy nhiên, không phải ai hút thuốc lá cũng bị UTP.
Sự hỗ trợ của hệ gen đóng vai trò hết sức quan trọng trong sự phát triển khối u ác tính ở phổi. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở những gia đình có người bị UTP thì nguy cơ cho những người khác tăng 1. Người ta cũng nhận thấy ở những gia đình này nguy cơ bị UTP cao gấp 2-4 lần so với những người hút thuốc lá [6]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy các chromosome vùng 5p15, 15q25-26 và 6q21 làm tăng nguy cơ UTP.
Vùng 5p15, mã hóa sao chép ngược làm tăng sinh tế bào và phát triển thành UTP nhất là ung thư biểu mô tuyến ở cả người hút và không hút thuốc. Đột biến 15q25-26 có khả năng phát triển thành ung thư và phụ thuộc vào nicotin. Locus 6p21 điều hòa tín hiệu protein G, đóng vai trò quan trọng làm tăng UTP ở những người không hút thuốc lá. Ở Hàn Quốc và Nhật Bản, có một số cộng đồng dân cư mang locus 3q28 làm tăng nguy cơ UTP [6].
Cơ chế phân tử của ung thư phổi Các tế bào ác tính phát triển do tích lũy các biến đổi về gen dẫn tới hàng loạt các sự kiện tiến triển của ung thư bao gồm: gia tăng các tín hiệu tăng trưởng, suy giảm các tín hiệu ức chế sinh trưởng, trốn chết theo chương trình, tái bản vô hạn, mất kiểm soát sự tăng sinh mạch, xâm lấn và di căn [11]. Trong số các biến đổi về mặt di truyền, các đột biến hình thành ung thư như đột biến gen tiền ung thư và gen ức chế khối u được quan tâm nghiên cứu nhằm mang lại các công cụ chẩn đoán và điều trị căn bệnh này một cách hữu luan an 9 hiệu. Tăng sinh mạch (angiogensis) là một trong sáu đặc điểm nổi bật của tế bào ung thư * Nguồn: theo Hanahan D. Gen gây ung thư (oncogene) trong ung thư phổi Gen tiền ung thư (proto-oncongen) khi bị biến đổi trở thành gen ung thư (oncogene).
Các gen ung thư thường là các yêu tố tăng trưởng, thụ thể của các yếu tố này, hay là các thành phần nằm trong con đường tín hiệu của chúng. Dưới đây là một số gen ung thư thường gặp trong UTP.