MỞ ĐẦU Bệnh ung thƣ vú Ung thƣ vú là loại ung thƣ thƣờng gặp nhất ở nữ giới. Hàng năm, trên thế giới có khoảng 2 triệu ngƣời đƣợc chẩn đoán mắc ung thƣ vú và khoảng ngƣời 600.000 ngƣời tử vong vì căn bệnh này và đang có khuynh hƣớng gia tăng ở các nƣớc phát triển và đang phát triển. Ở các nƣớc đang phát triển ở Châu Á, Châu Phi trƣớc đây tỉ lệ mắc chỉ khoảng dƣới 10/100.000 phụ nữ thì năm 2012 đã lên đến 20 - 30/100.000, ở các nƣớc Nam Âu, Đông Âu, Nam Mỹ tỉ lệ này vào khoảng 40 - 60/100.000 và ở Úc, Tây Âu, Bắc Mỹ tỉ lệ đạt tới 75 - 90/100. Năm 2018, có tới 2 triệu ca mắc mới (chiếm 24,2% các loại ung thƣ ở nữ) và 627.000 ca tử vong do ung thƣ vú (Bray et al.
Trong các yếu tố nguy cơ mắc bệnh, tiền sử gia đình có ngƣời mắc ung thƣ vú, đặc biệt có từ 2 ngƣời mắc trở lên ở lứa tuổi trẻ là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất, với nguy cơ mắc bệnh cao gấp hai lần so với quần thể ngƣời bình thƣờng. Ngƣời ta cũng tìm thấy sự liên quan giữa đột biến gen BRCA1 và BRCA2 với ung thƣ vú, ung thƣ buồng trứng và một số ung thƣ khác. 72% phụ nữ có đột biến BRCA1 và 69% phụ nữ có đột biến BRCA2 có nguy cơ phát triển ung thƣ vú ở tuổi 80. Một số yếu tố khác bao gồm: có kinh lần đầu sớm, mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lòng muộn, béo phì, chế độ ăn giàu chất béo, sử dụng rƣợu bia cũng góp phần tăng nguy cơ bị bệnh.
Bên cạnh đó, viêm vú trong khi sinh đẻ và một số bệnh vú lành tính cũng là các yếu tố tăng nguy cơ mắc ung thƣ vú. Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng tăng. Tuy nhiên, bệnh cũng có thể xuất hiện ở những ngƣời rất trẻ (National Comprehensive Cancer Network, 2019) [24]. Đây là nguyên nhân phổ biến hàng đầu gây tử vong do ung thƣ ở phụ nữ trên thế giới.
Ung thƣ vú diễn biến âm thầm và hầu hết bệnh đƣợc phát hiện khi khám sàng lọc định kỳ hoặc bệnh đã tiến triển đến thời kì nặng hơn. Khối u có xu hƣớng di căn theo đƣờng bạch huyết và huyết học, dẫn đến di căn đến các bộ phận khác của cơ thể và khiến tình trạng bệnh trở lên xấu hơn. Ung thƣ vú xảy ra ở cả hai giới, tuy nhiên tỉ lệ mắc ung thu vú ở nữ giới chiếm tỉ lệ cao hơn nhiều lần so với nam viii giới. Mặc dù, tỷ lệ mắc ung thƣ vú có xu hƣớng tăng trong những năm gần đây nhƣng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bƣớc đƣợc cải thiện nhờ các thành tựu đạt đƣợc trong sàng lọc phát hiện bệnh sớm đặc biệt trên các đối tƣợng có nguy cơ cao, cũng nhƣ các tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị.
Nhiều bệnh nhân giờ đây đã đƣợc chữa khỏi và có thể kéo dài tuổi thọ nhiều năm sau khi đƣợc chẩn đoán và điều trị nếu đƣợc phát hiện và chẩn đoán sớm, giúp bệnh nhân cải thiện đƣợc chất lƣợng cuộc sống cũng nhƣ giảm thiểu chi phí điều trị. Tuy nhiên, vẫn còn một số bệnh nhân đƣợc chẩn đoán muộn, có nguycơ tái phát hoặc di căn, hiệu quả điều trị hạn chế cũng nhƣ gia tăng chi phí điều trị. Do vậy việc phát hiện sớm ung thƣ và các trƣờng hợp có nguy cơ mắc bệnh ung thƣ vú có thể ngăn chặn sự phát sinh bệnh và tăng tỉ lệ sống cho bệnh nhân là một trong những vấn đề đang đƣợc y học nghiên cứu đến. Tính cấp thiết Hiện tại ung thƣ vú vẫn tiếp tục là một trong những bệnh ung thƣ phổ biến nhất và là nguyên nhân chính gây tử vong ở phụ nữ trên toàn thế giới.
Việc chẩn đoán muộn bệnh sẽ làm chậm sự bắt đầu của các phƣơng pháp điều trị đặc hiệu dẫn đến những hậu quả đáng tiếc, đe dọa đến cuộc sống bao gồm tình trạng lâm sàng nặng hơn gây tâm lý nặng nề cho bệnh nhân và gia đình, thậm chí tử vong trong trƣờng hợp bệnh tiến triển xấu. Trong trƣờng hợp bệnh đƣợc di truyền, các anh chị em khác trong gia đình cũng có nguy cơ bị ảnh hƣởng. Đối với những gia đình này, việc không có một chẩn đoán cụ thể và tiếp cận với tƣ vấn di truyền, gây ra những căng thẳng về tinh thần và tài chính cá nhân và gia đình. Nếu không có phƣơng pháp điều trị kịp thời có thể di căn sang các bộ phận khác gây tử vong cho ngƣời bệnh.
Do đó tôi thực hiện đề tài nghiên cứu: “Ứng dụng phương pháp giải trình tự toàn bộ vùng gen mã hóa (WES) nhằm xác định biến đổi gen liên quan trên bệnh nhân ung thư vú tại Hà Nội và Quảng Ninh”. ix Mục tiêu - Xác định đƣợc các biến đổi trên các gen liên quan đến bệnh ung thƣ vú bằng phƣơng pháp giải trình tự toàn bộ vùng gen mã hóa (WES). - Xác định đƣợc mối liên quan giữa của các biến đổi gen và tình trạng bệnh ở các bệnh nhân ung thƣ vú bằng các phần mềm dự đoán in silico. Nội dung nghiên cứu - Thu thập mẫu bệnh - Giải trình tự và phân tích toàn bộ vùng gen mã hóa bệnh nhân mắc bệnh ung thƣ vú - Kiểm chứng mẫu bệnh bằng phƣơng pháp giải trình tự Sanger - Xác định mối liên quan của các biến đổi với tình trạng bệnh ở bệnh nhân x CHƢƠNG 1.
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh ung thƣ vú 1. Khái niệm Ung thƣ vú là tình trạng bệnh lý do tế bào tuyến vú phát triển không kiểm soát đƣợc, tạo ra các khối u ác tính, có khả năng xâm lấn xung quanh và di căn xa. Bình thƣờng, các tế bào tuyến vú đƣợc sinh ra và mất đi theo một chu trình đã đƣợc lập từ trƣớc.
Cơ chế này giúp số lƣợng tế bào tuyến vú đƣợc sinh ra với số lƣợng vừa đủ, cân bằng giữa số lƣợng tế bào sinh ra và tế bào chết đi. Khi có các đột biến gen xảy ra, hội tụ đủ các điều kiện đặc biệt để vƣợt qua đƣợc hệ thống kiểm soát miễn dịch của cơ thể, tế bào tuyến vú sẽ đƣợc sinh ra liên tục, mất kiểm soát và tạo thành các khối u bao gồm rất nhiều tế bào không bình thƣờng. Đó là các khối u ác tính tại vú, hay còn gọi là ung thƣ vú. Những tế bào này có khả năng xâm lấn vào mạch máu, mạch bạch huyết xung quanh và di chuyển đến những vùng xa vị trí khối u ban đầu, tạo ra các khối di căn.
Hầu hết các bệnh ung thƣ vú đều xảy ra ở mô vú đƣợc tạo thành từ các tuyến để sản xuất sữa (đƣợc gọi là các tiểu thùy) hoặc trong các ống dẫn nối các tiểu thùy với núm vú. Một khối u lành tính có thể phát triển nhƣng không lan rộng, bệnh nhân ung thƣ vú lành tính thƣờng dễ điều trị hơn so với các bệnh nhân ung thƣ ác tính. Các khối u ác tính sẽ phát triển và di căn đến các bộ phân khác của cơ thể khiến bệnh nhân ngày một trở nặng hơn. Ung thƣ vú thƣờng không có triệu chứng khi khối u nhỏ ở giai đoạn đầu, tại thời điểm này ung thƣ vú rất dễ điều trị trong tầm kiểm soát nếu phát hiện sớm bệnh.
Những bệnh nhân có nguy cơ mắc ung thƣ vú do tiền sử gia đình cần theo dõi các dấu hiệu bất thƣờng đối với cơ thể ở vùng ngực. Nếu sờ thấy các dấu hiệu vật lý phổ biến nhƣ là có một cục u không đau, Thỉnh thoảng ung thƣ vú lan đến các hạch bạch huyết dƣới cánh tay và gây ra một khối u hoặc sƣng, ngay cả khi khối u ban đầu ở vú đủ lớn để có thể sờ thấy. Ngoài ra các dấu hiệu ít phổ biến và các triệu chứng bao gồm: đau hoặc sƣng tấy, dày lên hoặc mẩn đỏ làn da quanh vú và các bất thƣờng ở vú chẳng hạn 1 nhƣ tự phát tiết dịch (đặc biệt nếu có máu) bất kỳ thay đổi dai dẳng nào ở vú đều lên đƣợc đánh giá bởi bác sĩ càng sớm càng tốt. Các loại ung thư vú Các loại ung thƣ vú có thể đƣợc xác định bằng các loại tế bào vú bị ảnh hƣởng.
Loại ung thƣ vú phổ biến nhất là ung thƣ biểu mô, là những khối u bắt đầu trong các tế bào biểu mô tuyến của cơ quan vú. Khi khối u hình thành trong vú, chúng thƣờng là một loại đặc biệt hơn và đƣợc gọi là adenocarcinoma, bắt đầu trong các tế bào trong ống dẫn (ống dẫn sữa) hoặc thùy (tuyến sản xuất sữa). Tuy nhiên, các loại ung thƣ vú thƣờng có các triệu chứng dễ gây nhầm lẫn trong chẩn đoán ung thƣ vú. Các loại ung thƣ vú có thể đƣợc xác định bằng các loại tế bào vú bị ảnh hƣởng.
Loại ung thƣ vú phổ biến nhất là ung thƣ biểu mô, là những khối u bắt đầu trong các tế bào biểu mô tuyến của cơ quan vú. Khi khối u hình thành trong vú, chúng thƣờng là một loại đặc biệt hơn và đƣợc gọi là adenocarcinoma, bắt đầu trong các tế bào trong ống dẫn (ống dẫn sữa) hoặc thùy (tuyến sản xuất sữa). Ung thƣ vú cũng có thể chia thành: Ung thƣ vú tại chỗ (ung thƣ biểu mô ống tại chỗ hoặc DCIS - ductal carcinoma in situ) là ung thƣ bắt đầu trong ống dẫn sữa và không phát triển sang các thành phần còn lại của mô vú; và ung thƣ vú xâm lấn (hoặc xâm nhập) đƣợc sử dụng để mô tả loại ung thƣ vú đã di căn (xâm lấn) vào các mô vú xung quanh. Ung thƣ biểu mô ống tại chỗ hay còn gọi là ung thƣ vú giai đoạn 0.
Các bệnh nhân DCIS có các tế bào lót ống dẫn đã thay đổi thành tế bào ung thƣ nhƣng chúng không lan qua thành ống dẫn vào các mô vú gần đó. Gần nhƣ tất cả phụ nữ bị ung thlƣ vú giai đoạn đầu này đều có thể đƣợc chữa khỏi. Hình ảnh minh họa cho ung thƣ biểu mô ống tại chỗ DCIS DCIS không lây lan vào các mô vú xung quanh, nhƣng đôi khi có thể trở thành một bệnh ung thƣ xâm lấn, nó có thể lây lan (di căn) ra ngoài vú đến các bộ phận khác của cơ thể. Vào thời điểm đó, ung thƣ đã lan ra khỏi ống dẫn đến các mô gần đó và từ đó, nó có thể di căn sang các bộ phận khác của cơ thể.