Luận án tiến sĩ nghiên cứu tính đa hình thái đơn nucleotid snp và đột biến một số gen trong ung thư buồng trứng

Nghiên cứu tính đa hình thái SNP và đột biến gen trong ung thư buồng trứng, cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế bệnh lý và tiềm năng điều trị.

• Tác giả: Lê Nguyễn Trọng Nhân
• Người hướng dẫn: Gs. Nguyễn Viết Tiến
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên cứu tính đa hình thái đơn Nucleotid (SNP) và đột biến một số gen trong ung thư buồng trứng
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Ung thư buồng trứng
• 1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh UTBT
• 1.3. Tỉ lệ đột biến BRCA1/2
• 1.4. Nguy cơ mắc ung thư
• 1.5. Đa hình đơn nucleotide RAD51, XRCC3 liên quan đến UTBT
• 1.6. Tình hình nghiên cứu trong nước và ngoài nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4. Các chỉ số nghiên cứu
• 2.5. Dụng cụ, trang thiết bị, hóa chất
• 2.6. Quy trình nghiên cứu
• 2.7. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.8. Xử lý số liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu của đề tài
• 2.10. Kinh phí thực hiện đề tài
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Xác định đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở bệnh nhân UTBT
• 3.2. Đặc điểm chung của các bệnh nhân được xác định ĐB BRCA1/2
• 3.3. Kết quả xác định ĐB gen BRCA1 và BRCA2
• 3.4. Mối liên quan giữa đột biến BRCA1/2 và mô bệnh học
• 3.5. Xác định ĐB BRCA1/2 ở người thân các bệnh nhân và lập phả hệ
• 3.6. Xác định các SNP RAD51, XRCC3 và mối liên quan với UTBT
• 3.7. Đặc điểm chung và lâm sàng nhóm UTBT và nhóm chứng
• 3.8. Xác định SNP RAD51-rs1801320 và mối liên quan với UTBT
• 3.9. Xác định SNP RAD51-rs1801321 và mối liên quan với UTBT
• 3.10. Xác định SNP XRCC3-rs861539 và mối liên quan với UTBT
• 3.11. Xác định SNP XRCC3-rs1799794 và mối liên quan với UTBT
• 3.12. Xác định SNP XRCC3-rs1799796 và mối liên quan với UTBT
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Xác định đột biến gen BRCA1 và BRCA2 ở bệnh nhân UTBT
• 4.2. Đặc điểm chung của các bệnh nhân được xác định ĐB BRCA1/2
• 4.3. Kết quả xác định ĐB gen BRCA1/2
• 4.4. Mối liên quan giữa đột biến BRCA1/2 và mô bệnh học
• 4.5. Xác định ĐB BRCA1/2 ở người thân các bệnh nhân và lập phả hệ
• 4.6. Xác định các SNP XRCC3, RAD51 và mối liên quan với UTBT
• 4.7. Đặc điểm chung và lâm sàng nhóm UTBT và nhóm chứng
• 4.8. Xác định SNP RAD51-rs1801320 và mối liên quan với UTBT
• 4.9. Xác định SNP RAD51-rs1801321 và mối liên quan với UTBT
• 4.10. Xác định SNP XRCC3-rs861539 và mối liên quan với UTBT
• 4.11. Xác định SNP XRCC3-rs1799794 và mối liên quan với UTBT
• 4.12. Xác định SNP XRCC3-rs1799796 và mối liên quan với UTBT
• CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên cứu SNP và đột biến gen trong ung thư buồng trứng

Nghiên cứu về SNP trong ung thư buồng trứng và các đột biến gen là một lĩnh vực quan trọng trong y học hiện đại. Ung thư buồng trứng (UTBT) là một trong những loại ung thư phổ biến ở phụ nữ, với tỷ lệ mắc và tử vong cao. Việc hiểu rõ về các yếu tố di truyền, đặc biệt là các SNP và đột biến gen như BRCA1 và BRCA2, có thể giúp phát hiện sớm và điều trị hiệu quả hơn. Nghiên cứu này không chỉ cung cấp thông tin về cơ chế bệnh sinh mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các phương pháp điều trị và phòng ngừa.

1.1. Định nghĩa và vai trò của SNP trong ung thư buồng trứng

SNP (Đa hình đơn nucleotide) là những biến thể phổ biến trong DNA, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của ung thư buồng trứng. Các SNP này có thể thay đổi cách mà gen hoạt động, từ đó ảnh hưởng đến khả năng sửa chữa DNA và tăng nguy cơ mắc bệnh.

1.2. Tầm quan trọng của đột biến gen BRCA1 và BRCA2

Đột biến gen BRCA1 và BRCA2 có liên quan chặt chẽ đến nguy cơ mắc ung thư buồng trứng. Những người mang đột biến này có nguy cơ cao hơn nhiều so với những người không mang. Việc phát hiện sớm các đột biến này có thể giúp cải thiện tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

II. Vấn đề và thách thức trong nghiên cứu SNP và đột biến gen

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về đột biến gen và ung thư, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc xác định mối liên hệ giữa SNP và nguy cơ mắc bệnh. Các yếu tố như di truyền, môi trường và lối sống đều có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu. Hơn nữa, sự đa dạng di truyền giữa các quần thể cũng làm cho việc tổng hợp dữ liệu trở nên khó khăn.

2.1. Khó khăn trong việc thu thập dữ liệu di truyền

Việc thu thập mẫu máu và dữ liệu di truyền từ bệnh nhân gặp nhiều khó khăn do sự đồng ý của bệnh nhân và các yếu tố đạo đức. Điều này có thể ảnh hưởng đến tính đại diện của mẫu nghiên cứu.

2.2. Sự đa dạng di truyền giữa các quần thể

Sự khác biệt về di truyền giữa các quần thể có thể dẫn đến những kết quả khác nhau trong nghiên cứu. Điều này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải cẩn trọng trong việc áp dụng kết quả từ một quần thể này sang quần thể khác.

III. Phương pháp nghiên cứu SNP và đột biến gen trong ung thư buồng trứng

Các phương pháp nghiên cứu hiện đại như giải trình tự gen và phân tích SNP đã được áp dụng để xác định các đột biến gen trong ung thư buồng trứng. Những phương pháp này cho phép phát hiện nhanh chóng và chính xác các biến thể di truyền có liên quan đến bệnh.

3.1. Giải trình tự gen và phân tích SNP

Giải trình tự gen là một trong những phương pháp chính để xác định các đột biến gen. Phân tích SNP giúp xác định các biến thể di truyền có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh.

3.2. Phân tích dữ liệu và ứng dụng công nghệ sinh học

Sử dụng các công cụ phân tích dữ liệu sinh học giúp các nhà nghiên cứu hiểu rõ hơn về mối liên hệ giữa SNP và nguy cơ mắc ung thư buồng trứng. Công nghệ sinh học hiện đại cũng hỗ trợ trong việc phát triển các phương pháp điều trị mới.

IV. Ứng dụng thực tiễn của nghiên cứu SNP và đột biến gen

Nghiên cứu về SNP và đột biến gen không chỉ có giá trị trong việc hiểu rõ cơ chế bệnh sinh mà còn có thể ứng dụng trong thực tiễn y tế. Việc phát hiện sớm các đột biến gen có thể giúp cải thiện tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân.

4.1. Tầm soát và chẩn đoán sớm ung thư buồng trứng

Việc phát hiện sớm các SNP và đột biến gen có thể giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc ung thư buồng trứng, từ đó có biện pháp tầm soát và chẩn đoán kịp thời.

4.2. Phát triển phương pháp điều trị cá thể hóa

Nghiên cứu về SNP và đột biến gen có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp điều trị cá thể hóa, giúp tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ cho bệnh nhân.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu SNP và đột biến gen

Nghiên cứu về SNP và đột biến gen trong ung thư buồng trứng đang mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát hiện và điều trị bệnh. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể trong y học, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

5.1. Hướng đi mới trong nghiên cứu di truyền học

Nghiên cứu di truyền học sẽ tiếp tục phát triển, mở ra nhiều hướng đi mới trong việc hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của ung thư buồng trứng.

5.2. Tích hợp công nghệ mới vào nghiên cứu

Việc tích hợp các công nghệ mới như trí tuệ nhân tạo và phân tích dữ liệu lớn sẽ giúp nâng cao hiệu quả nghiên cứu và phát triển các phương pháp điều trị mới.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội (chuyên ngành Sản phụ khoa, mã số 9720105) dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Viết Tiến, hoàn thành tháng 3/2022, đặt trong bối cảnh dịch tễ học ung thư buồng trứng (UTBT) toàn cầu đang biến động mạnh. Theo GLOBOCAN 2020 được trích dẫn trực tiếp trong luận án, thế giới ghi nhận 313.959 ca UTBT mắc mới và hơn 200.000 ca tử vong, đứng thứ 3 về mắc mới và thứ 2 về tử vong trong các ung thư phụ khoa. Tại Việt Nam, con số tương ứng là 1.404 ca mắc mới và 923 ca tử vong, với ASR mắc 2,4/100.000 — thuộc nhóm thấp nhất thế giới so với Châu Âu (9,0), Bắc Mỹ (8,1), Brunei (17,4) và Samoa (15,9).

Research gap được xác lập rất cụ thể trong phần Đặt vấn đề: "Việt Nam đã có các nghiên cứu về ung thư buồng trứng, tuy nhiên chủ yếu tập trung đi sâu phân tích các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị mà gần như chưa có các công trình nghiên cứu toàn diện nào về đột biến và đa hình đơn nucleotid các gen liên quan với nguy cơ mắc ung thư buồng trứng." Khoảng trống này mang tính cấp thiết vì hai lý do định lượng: (1) trên 70% UTBT không được chẩn đoán trước khi tiến triển đến giai đoạn III–IV, với tỉ lệ sống 5 năm chỉ còn 48,6% (30,2% ở nhóm giai đoạn muộn so với 92,6% ở giai đoạn sớm); (2) nguy cơ UTBT trọn đời của phụ nữ là 1,22% (1/82 theo dữ liệu SEER) nhưng tăng vọt lên 27–63% ở người mang đột biến BRCA1/2.

Hai mục tiêu nghiên cứu được đánh số rõ ràng:

1. Xác định đột biến gen BRCA1, BRCA2 ở bệnh nhân UTBT và mối liên quan với mô bệnh học.
2. Xác định một số dạng SNP trên gen XRCC3, RAD51 liên quan đến nguy cơ mắc UTBT.

Khung lý thuyết nền tảng là mô hình sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA (DSB) qua tái tổ hợp tương đồng (Homologous Recombination – HR) đối lập với kết hợp đầu tận không tương đồng (NHEJ), kết hợp với giả thuyết rụng trứng liên tục (incessant ovulation hypothesis) và lý thuyết hiệu ứng người sáng lập (founder effect) trong di truyền quần thể. Năm SNP được khảo sát gồm RAD51-rs1801320, RAD51-rs1801321, XRCC3-rs861539, XRCC3-rs1799794 và XRCC3-rs1799796.

Literature Review và Positioning

Dòng nghiên cứu thứ nhất — ước lượng nguy cơ UTBT ở người mang đột biến BRCA — cho thấy một quỹ đạo hiệu chỉnh giảm dần rất đáng chú ý. Easton (1995) và Ford (1998) ước tính nguy cơ UTBT đến 70 tuổi là 63% cho BRCA1 và 27% cho BRCA2. Chen (2006), trên 676 gia đình Do Thái Ashkenazi và 1.272 gia đình chủng tộc khác tại Hoa Kỳ, hạ con số BRCA1 xuống 39%. Satagopan (2002) báo cáo 37% (BRCA1) và 21% (BRCA2). Mavaddat (2013), nghiên cứu thuần tập 978 người mang BRCA1 và 909 người mang BRCA2 tại Anh, đưa ra 59% và 16,5%. Sự phân tán 39–63% cho cùng một gen phản ánh khác biệt về thiết kế (hồi cứu phả hệ nguy cơ cao so với thuần tập tiến cứu) và là bằng chứng cho sai lệch chọn mẫu (ascertainment bias) — một vấn đề phương pháp luận mà luận án tiếp cận bằng cách chọn mẫu từ bệnh nhân UTBT thực tế tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương thay vì từ gia đình nguy cơ cao.

Dòng thứ hai — tỉ lệ đột biến BRCA1/2 theo cộng đồng — được Sekine (2021) tổng hợp và tái hiện trong Bảng 1 của luận án, cho thấy biên độ 5%–30%: Do Thái 29,3% (n=840), Trung Quốc 22,4% (n=1.331), Ấn Độ 21,4%, Đức 20,9%, Hàn Quốc 19,5% (n=805), Nhật Bản 14,6% (n=634), Canada 13,2%, Phần Lan chỉ 5,6% (n=233). Hai trường hợp quốc tế đáng đối chiếu nhất với Việt Nam là Trung Quốc (BRCA1 17,1%, BRCA2 5,3%) và Nhật Bản (BRCA1 9,9%, BRCA2 4,7%) — cùng khu vực Đông Á nhưng chênh lệch gần gấp đôi ở BRCA1, cho thấy không thể ngoại suy dữ liệu khu vực cho quần thể Việt.

Dòng thứ ba — SNP RAD51/XRCC3 — chứa mâu thuẫn rõ rệt nhất và là nơi luận án định vị đóng góp. Ít nhất hai luồng đối lập tồn tại về rs1801320:

• Luồng tăng nguy cơ: Levy-Lahad (2001) trên phụ nữ Do Thái Ashkenazi phát hiện rs1801320 làm tăng nguy cơ cả UT vú và UTBT, nhưng chỉ ở người mang đột biến BRCA2, không ở người mang BRCA1 — một hiệu ứng tương tác gen–gen. Rebbeck (2011) đa trung tâm xác nhận nhận định này. Smolarz (2013) và Romanowicz-Makowska (2012) trên phụ nữ Ba Lan chỉ ra kiểu gen CC làm tăng nguy cơ UTBT.
• Luồng ngược chiều: Wang (2001) trên phụ nữ Israeli lại tìm thấy rs1801320 tăng nguy cơ UT vú nhưng giảm nguy cơ UTBT — kết quả trái dấu hoàn toàn trên cùng một biến thể.

Với rs1801321, cả Smolarz (2013), Romanowicz-Makowska (2012) và Wang (2001) đều thống nhất không có liên quan với UTBT. Với XRCC3-rs861539, Michalska (2016) chỉ tìm thấy liên quan ở phụ nữ Ba Lan giới hạn trong UTBT cấp độ I mô học, trong khi phân tích gộp của Yuan (2014) cho kết quả khác biệt theo cộng đồng. Chính đặc tính chủng tộc của SNP — luận án nêu rõ "cùng một SNP nhưng tỉ lệ các biến thể khác nhau giữa quần thể. Thậm chí có những SNP có và không có trong bộ gen của một số chủng tộc" — biến khoảng trống dữ liệu Việt Nam thành khoảng trống không thể lấp bằng ngoại suy.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Nghiên cứu mở rộng ba khung lý thuyết đã thiết lập. Thứ nhất, mô hình HR/NHEJ của sửa chữa DSB: luận án tái dựng đầy đủ chuỗi tám bước từ cắt bỏ đầu DNA qua MRN/CtIP liên kết EXO1 hoặc BLM–DNA2, phủ RPA lên đầu 3' sợi đơn, RAD51 thay thế RPA tạo sợi tiền tiếp hợp, xâm nhập tạo D-loop, hình thành dị vòng heteroduplex, hình thành liên kết Holliday kép (dHJ), rồi giải tán (dissolution, không trao đổi chéo) hoặc phân giải (resolution, có trao đổi chéo); nhánh SDSA (synthesis-dependent strand annealing) được mô tả như con đường thay thế. Định vị RAD51 ở cả ba giai đoạn presynapsis–synapsis–postsynapsis và XRCC3 trong phức hợp CX3 (RAD51, XRCC3) đối lập với BCDX2 (RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2) cung cấp cơ sở cơ chế để dự đoán rằng SNP trên hai gen này tác động ở tầng ổn định sợi nucleoprotein chứ không ở tầng nhận diện tổn thương.

Thứ hai, lý thuyết vùng cụm (cluster region theory) của Gayther, Thompson và Rebbeck. Luận án vận dụng chỉ số RHR (Ratio of Hazard Ratio): RHR_UTvú/UTBT < 1,0 định nghĩa vùng cụm UTBT (OCCR), > 1,0 định nghĩa vùng cụm UT vú (BCCR). Nghiên cứu gộp 55 trung tâm từ 33 quốc gia trên hơn 30.000 người mang đột biến xác định trên BRCA1 một OCCR (quanh c.4062, exon 11) và ba BCCR; trên BRCA2 ba OCCR (OCCR1 đến c.7471, OCCR gốc c.6401) và ba BCCR. Cơ chế đề xuất là phân rã mRNA vô nghĩa gián tiếp (NMD): đột biến cắt ngắn ở exon 11 — vốn chiếm 65% trình tự BRCA1 — gây NMD với kích thước lớn hơn đột biến ở các exon nhỏ.

Thứ ba, giả thuyết rụng trứng liên tục: mỗi lần rụng trứng, biểu mô bề mặt buồng trứng bị enzyme làm tan để giải phóng noãn rồi được sửa chữa; sự lặp lại làm tăng tần số phân chia tế bào, tăng sao chép DNA và tăng xác suất DSB. Giả thuyết này liên kết trực tiếp dịch tễ sinh sản với sinh học phân tử: nghiên cứu thuần tập Thụy Điển cho thấy mỗi lần sinh giảm nguy cơ UTBT (OR = 0,81; CI95% = 0,77–0,85), và cắt buồng trứng–vòi tử cung hai bên dự phòng giảm nguy cơ ít nhất 90%, cắt tử cung hoặc thắt vòi giảm 30–40% kéo dài 10–15 năm.

Khung phân tích độc đáo

Tính độc đáo nằm ở thiết kế hai tầng tích hợp: tầng đột biến hiếm có hiệu ứng lớn (BRCA1/2, tần số dân số chung 1/400–1/800) kết hợp tầng biến thể phổ biến hiệu ứng nhỏ (SNP với ngưỡng định nghĩa tần số alen > 1% trong quần thể — ranh giới thao tác phân biệt SNP với đột biến). Cách tiếp cận này phản ánh mô hình allelic spectrum trong di truyền học phức hợp, thay vì chọn một trong hai như đa số nghiên cứu tiền nhiệm.

Khung phân tích còn mở rộng sang tầng gia đình thông qua lập phả hệ và xét nghiệm người thân — chuyển từ đơn vị phân tích "cá thể bệnh nhân" sang "phả hệ", cho phép xác minh nguồn gốc dòng mầm của đột biến và ước tính nguy cơ cho người thân chưa mắc bệnh.

Ranh giới áp dụng (boundary conditions) được nêu tường minh: kết quả giới hạn ở phụ nữ Việt Nam được chẩn đoán UTBT tại tuyến trung ương; đối chiếu với nhóm chứng cùng quần thể; và không mở rộng cho các hội chứng di truyền khác như hội chứng Lynch (rối loạn liên quan MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) vốn cũng làm tăng nguy cơ UTBT.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Triết lý nghiên cứu thuộc chủ nghĩa thực chứng (positivism) với thiết kế lai: mục tiêu 1 là mô tả cắt ngang phân tích trên bệnh nhân UTBT; mục tiêu 2 là bệnh–chứng (case–control) so sánh nhóm UTBT với nhóm chứng, cho phép tính OR và CI95%. Sự kết hợp này có lý do rõ ràng: đột biến BRCA1/2 quá hiếm để thiết kế bệnh–chứng có công suất, trong khi SNP phổ biến lại đòi hỏi nhóm chứng để ước lượng nguy cơ tương đối.

Quy trình nghiên cứu

Địa điểm thực hiện gồm Khoa Phụ ung thư và Khoa Huyết học – Bệnh viện Phụ Sản Trung ương (thu thập mẫu, dữ liệu lâm sàng) và Trung tâm Gen – Protein, Trường Đại học Y Hà Nội (phân tích phân tử) — thiết kế đa địa điểm tách bạch thu mẫu khỏi phân tích, giảm nguy cơ thiên lệch người quan sát.

Hai sơ đồ quy trình riêng biệt được xây dựng (Sơ đồ 2.1 cho BRCA1/2, Sơ đồ 2.2 cho SNP). Kỹ thuật gồm:

• Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) để sàng lọc đột biến BRCA1/2, sau đó giải trình tự Sanger xác nhận với bộ mồi đặc hiệu cho từng đoạn mang đột biến đã xác định (Bảng 2.3).
• PCR-RFLP cho định kiểu gen SNP: khuếch đại đoạn chứa SNP bằng mồi đặc hiệu (Bảng 2.4), cắt bằng enzyme giới hạn với điều kiện phản ứng chuẩn hóa (Bảng 2.7), điện di sản phẩm cắt, và giải trình tự đại diện để xác nhận kết quả RFLP cho cả năm SNP.

Điểm mạnh phương pháp là kiểm chứng chéo hai kỹ thuật độc lập (RFLP và Sanger) cho mỗi SNP — mỗi SNP có ba hình minh chứng: điện di sản phẩm PCR, điện di sản phẩm cắt, và giải trình tự đại diện. So sánh với Smolarz (2013) và Romanowicz-Makowska (2012), vốn chủ yếu dựa RFLP đơn thuần, đây là mức nghiêm ngặt cao hơn.

Đánh giá chức năng đột biến sử dụng công cụ tin sinh học: In Silico Prior Probability cho khả năng gây bệnh (áp dụng cho BRCA1:c.1621C>T, c.4986+4A>T, c.4998C>G, BRCA2:c.4022C>G, c.5453C>A), điểm chức năng đột biến, và CanRisk Tool để ước tính nguy cơ UT vú/UTBT theo tuổi cho bệnh nhân KBT2. Đối chiếu chuẩn quốc tế dùng BRCA Exchange — cơ sở dữ liệu của dự án BRCA Challenge thuộc Global Alliance for Genomics and Health, tổng hợp 1000 Genomes, BIC, ClinVar, ESP, ExAC, gnomAD, LOVD và ENIGMA, hiện ghi nhận 33.684 biến thể BRCA1 và 32.973 biến thể BRCA2, trong đó 4.900 đột biến gây bệnh chiếm 12,2% của 7.445 biến thể đã được đánh giá.

Data và phân tích

Nhóm UTBT và nhóm chứng được so sánh về đặc điểm chung và lâm sàng (Bảng 3.6) trước khi phân tích liên quan, đảm bảo tính so sánh được. Với mỗi SNP, phân tích trình bày tỉ lệ kiểu gen và tần số alen kèm OR, CI95%, đồng thời phân tầng theo giai đoạn FIGO và phân loại mô bệnh học — tổng cộng mười bảng kết quả (hai bảng cho mỗi SNP). Phân loại giai đoạn dùng hệ thống TNM/FIGO chi tiết đến phân nhóm IC1/IC2/IC3 và IIIA1i/IIIA1ii, cho phép phân tầng độ mịn cao. Nghiên cứu tuân thủ quy trình đạo đức có xác nhận của cơ sở, và có mục kinh phí được kê khai minh bạch.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Thứ nhất, phổ đột biến BRCA1/2 trên bệnh nhân UTBT Việt Nam lần đầu được mô tả. Các đột biến xác định được gồm BRCA1:c.1621C>T, c.4986+4A>T, c.4997dupA, c.4998C>G và BRCA2:c.4022C>G, c.5453C>A — trải trên cả domain RING, vùng exon 11–13 và vùng lân cận. Đáng chú ý, c.4986+4A>T là biến thể vùng nối (splice site) và c.4997dupA là đột biến lặp gây dịch khung, hai dạng đòi hỏi diễn giải khác nhau về cơ chế: theo bảng phân loại của Rebbeck, đột biến dịch khung gây NMD có HR UT vú ≈ 1,78–1,94 so với chuẩn tham chiếu là đột biến vô nghĩa exon 11.

Thứ hai, tính di truyền dòng mầm được xác lập bằng phả hệ. Bốn phả hệ hoàn chỉnh được dựng cho các bệnh nhân KBT2 (BRCA1:c.1621C>T), KBT4 (c.4986+4A>T), KBT6 và KBT7 (c.4997dupA), với giải trình tự xác nhận đột biến ở người thân. Đây là bằng chứng trực tiếp — không phải suy luận thống kê — rằng các đột biến này truyền dọc trong gia đình Việt Nam, biện minh cho việc mở rộng xét nghiệm cho người thân cấp một.

Thứ ba, ước tính nguy cơ cá thể hóa được thực hiện. Với bệnh nhân KBT2, CanRisk Tool cho ra đường cong nguy cơ UT vú và UTBT theo tuổi đến 80 tuổi, cùng ước tính các khả năng kết cục — chuyển kết quả phòng thí nghiệm thành con số tư vấn được cho bệnh nhân.

Thứ tư, mối liên quan đột biến–mô bệnh học được kiểm định. Phân tích đối chiếu đột biến BRCA1/2 với phân loại mô bệnh học và với kiểu đột biến (Bảng 3.4, 3.5) trên nền tảng dữ liệu SEER cho biết 84,1% UTBT là ung thư biểu mô, trong đó UT biểu mô tuyến thanh dịch chiếm 36,5%; UT tế bào mầm chỉ 0,5% và UT tế bào đệm–sinh dục 2,6%.

Thứ năm — và đây là điểm cần trung thực về giới hạn — với năm SNP khảo sát, kết quả phân tầng theo giai đoạn và mô bệnh học cho phép phát hiện các liên quan có điều kiện thay vì hiệu ứng chính. Điều này nhất quán với Michalska (2016), người chỉ tìm thấy liên quan của rs861539 giới hạn ở UTBT cấp độ I mô học. Nếu một số SNP không đạt ý nghĩa thống kê trong quần thể Việt, đó vẫn là negative finding có giá trị: nó xác định ranh giới ngoại suy của các kết quả Ba Lan và Israeli, và cảnh báo chống việc đưa vội các SNP này vào panel sàng lọc lâm sàng tại Việt Nam.

Implications đa chiều

Lý thuyết: kết quả bổ sung dữ liệu Đông Nam Á — vùng trắng trên bản đồ phổ đột biến BRCA — vào lý thuyết founder mutation. Bảng đột biến "người sáng lập" hiện liệt kê các quần thể Trung Quốc (1081delG), Nhật Bản (Q934X, L63X, 5802delAATT), Malaysia (2846insA), Philippines (5454delC, 4265delCT, 4859delA), Pakistan (S1503X, R1835X) — nhưng không có mục nào cho Việt Nam. Nghiên cứu này là bước đầu tiên hướng tới lấp chỗ trống đó.

Lâm sàng: người mang đột biến BRCA1/2 không chỉ tăng nguy cơ UTBT (37–63% cho BRCA1) mà còn UT vú (46–87%), UT vú đối bên (21,1% trong 10 năm với BRCA1 so với 10,8% với BRCA2), UT tuyến tiền liệt ở nam giới trong gia đình (8,6% với BRCA1, 15% với BRCA2 đến 65 tuổi), UT tụy (RR = 2,26; CI95% = 1,26–4,06; p = 0,004 với BRCA1 và RR = 3,51; CI95% = 1,87–6,58; p = 0,0012 với BRCA2). Xác định người mang đột biến vì vậy kích hoạt một chương trình theo dõi đa cơ quan, theo hướng dẫn dự phòng NCCN được luận án đối chiếu (Bảng 4.2).

Điều trị đích: đây là hệ quả có tác động kinh tế–y tế lớn nhất. Chỉ định olaparib duy trì cho UTBT biểu mô độ ác tính cao giai đoạn III–IV có đột biến BRCA1/2 sau hóa trị bước một chứa platinum, cùng rucaparib cho UTBT tái phát có đột biến BRCA1/2 và niraparib sau thất bại ít nhất hai bước hóa chất, biến kết quả xét nghiệm gen thành quyết định kê đơn trực tiếp. Cơ chế nền là tổn thương tổng hợp gây chết (synthetic lethality): ức chế PARP chặn sửa chữa DNA ở tế bào vốn đã khiếm khuyết HR. Bằng chứng hỗ trợ: phân tích tổng hợp 26 nghiên cứu cho thấy bệnh nhân mang đột biến sống lâu hơn (BRCA1: HR = 0,78; CI95% = 0,68–0,89; BRCA2: HR = 0,61; CI95% = 0,50–0,76), xu hướng tồn tại sau hiệu chỉnh giai đoạn, cấp độ, mô học và tuổi.

Chính sách: dữ liệu tỉ lệ đột biến nội địa là đầu vào bắt buộc cho phân tích chi phí–hiệu quả của bất kỳ chương trình sàng lọc BRCA nào do Bộ Y tế cân nhắc, và cho quyết định chi trả bảo hiểm y tế đối với xét nghiệm gen cùng thuốc ức chế PARP.

Limitations và Future Research

Bốn hạn chế cần thừa nhận thẳng thắn. Một, cỡ mẫu bệnh nhân được giải trình tự BRCA1/2 nhỏ so với các nghiên cứu tham chiếu (840 ca Do Thái, 1.331 ca Trung Quốc, 1.915 ca Hoa Kỳ), làm khoảng tin cậy của ước tính tỉ lệ đột biến rộng và hạn chế khả năng phát hiện đột biến founder tần số thấp. Hai, mẫu thu tại tuyến trung ương có nguy cơ sai lệch giới thiệu bệnh nhân (referral bias) — bệnh nhân đến Bệnh viện Phụ Sản Trung ương có thể nặng hơn hoặc có tiền sử gia đình đậm hơn quần thể chung. Ba, PCR-RFLP chỉ định kiểu được các biến thể đã biết và không phát hiện biến thể mới trong vùng khảo sát; đồng thời phương pháp không phát hiện được các mất đoạn lớn — vốn chiếm tới 36% đột biến ở nhóm bệnh nhân Hà Lan nguy cơ cao — nên tỉ lệ đột biến báo cáo có thể thấp hơn thực tế. Bốn, thiết kế cắt ngang không cho phép đánh giá kết cục sống còn, nên không thể kiểm chứng trực tiếp lợi thế sống còn mà y văn quốc tế báo cáo.

Chương trình nghiên cứu tiếp theo nên gồm: (1) mở rộng cỡ mẫu đa trung tâm toàn quốc để xác định đột biến founder Việt Nam với công suất đủ; (2) chuyển sang NGS panel đa gen bao phủ TP53, BARD1, CHEK2, PALB2, RAD51C/D và các gen hội chứng Lynch, thay vì chỉ BRCA1/2; (3) bổ sung MLPA để phát hiện mất đoạn lớn; (4) nghiên cứu thuần tập theo dõi dọc liên kết kiểu gen với đáp ứng platinum và sống thêm không tiến triển; (5) phân tích tương tác gen–gen giữa SNP RAD51/XRCC3 và tình trạng mang BRCA — hướng mà Levy-Lahad (2001) và Rebbeck (2011) đã mở nhưng chưa được kiểm chứng ở quần thể châu Á.

Tác động và ảnh hưởng

Tác động học thuật tập trung ở vị thế tiên phong: đây là công trình đầu tiên tại Việt Nam kết hợp phân tích đột biến BRCA1/2 với năm SNP sửa chữa DNA trên cùng quần thể UTBT, tạo dữ liệu tham chiếu cho mọi nghiên cứu di truyền UTBT trong nước tiếp sau. Tác động lâm sàng thể hiện qua chuỗi quyết định cụ thể: xét nghiệm gen → phân tầng nguy cơ gia đình → tư vấn di truyền → lựa chọn dự phòng (cắt buồng trứng–vòi dự phòng giảm ≥90% nguy cơ) hoặc điều trị đích. Tác động chính sách nằm ở việc cung cấp bằng chứng nội địa cho xây dựng hướng dẫn tư vấn di truyền UTBT theo chuẩn NCCN nhưng hiệu chỉnh cho bối cảnh Việt Nam. Ý nghĩa quốc tế đến từ chỗ dữ liệu Việt Nam bổ sung vào bản đồ phổ biến thể BRCA toàn cầu qua BRCA Exchange, nơi các quần thể Đông Nam Á còn thiếu đại diện nghiêm trọng.

Đối tượng hưởng lợi

Nghiên cứu sinh và nhà nghiên cứu di truyền ung thư: bộ mồi PCR đã được tối ưu cho từng SNP và từng đoạn BRCA, điều kiện enzyme cắt giới hạn chuẩn hóa, cùng quy trình xác nhận hai lớp có thể tái sử dụng trực tiếp. Bác sĩ sản phụ khoa và ung bướu: tiêu chí nhận diện hội chứng HBOC (nhiều thành viên mắc UT vú/UTBT, khởi phát sớm, một cá nhân mắc cả hai, UT vú ở nam) cùng hướng dẫn NCCN đã được đối chiếu. Chuyên viên tư vấn di truyền: mẫu phả hệ bốn gia đình và quy trình vận dụng CanRisk Tool là khuôn mẫu thực hành. Nhà quản lý y tế: dữ liệu tỉ lệ đột biến là đầu vào cho mô hình chi phí–hiệu quả. Bệnh nhân và gia đình: khả năng chuyển từ theo dõi chung sang theo dõi cá thể hóa, với chênh lệch sống 5 năm giữa phát hiện sớm và muộn lên tới 62,4 điểm phần trăm (92,6% so với 30,2%).

Câu hỏi chuyên sâu

Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là gì? Việc kiểm định đồng thời lý thuyết vùng cụm OCCR/BCCR của Rebbeck và mô hình HR/NHEJ trên một quần thể chưa từng được khảo sát, qua đó xác lập ranh giới ngoại suy của cả hai.

Đổi mới phương pháp so với nghiên cứu trước? So với Smolarz (2013) và Romanowicz-Makowska (2012) — chủ yếu RFLP đơn lẻ — nghiên cứu này xác nhận mọi kết quả RFLP bằng giải trình tự trực tiếp; so với Chen (2006) và Mavaddat (2013) dựa trên phả hệ gia đình nguy cơ cao, nghiên cứu chọn mẫu từ bệnh nhân UTBT thực tế, giảm sai lệch chọn mẫu hướng lên.

Phát hiện bất ngờ nhất? Sự trái dấu giữa kết quả Wang (2001) (rs1801320 giảm nguy cơ UTBT) và Smolarz (2013) (kiểu gen CC tăng nguy cơ) trên hai quần thể khác nhau — bằng chứng mạnh rằng hiệu ứng SNP này phụ thuộc bối cảnh di truyền quần thể chứ không phải là hiệu ứng sinh học phổ quát.

Có protocol tái lặp không? Có: trình tự mồi, thành phần phản ứng PCR và RFLP, điều kiện enzyme cắt được công bố dạng bảng, đủ để nhóm khác tái hiện.

Có chương trình nghiên cứu dài hạn? Có, theo năm hướng đã nêu ở phần Limitations, với trọng tâm chuyển từ gen đơn sang panel đa gen và từ cắt ngang sang thuần tập theo dõi kết cục điều trị.

Kết luận

Sáu đóng góp cụ thể: (1) mô tả lần đầu phổ đột biến BRCA1/BRCA2 trên bệnh nhân UTBT Việt Nam, gồm các biến thể c.1621C>T, c.4986+4A>T, c.4997dupA, c.4998C>G trên BRCA1 và c.4022C>G, c.5453C>A trên BRCA2; (2) xác lập tính di truyền dòng mầm qua bốn phả hệ có xác nhận giải trình tự ở người thân; (3) phân tích mối liên quan giữa đột biến và mô bệnh học trên nền phân loại WHO và FIGO; (4) định kiểu năm SNP RAD51-rs1801320, rs1801321 và XRCC3-rs861539, rs1799794, rs1799796 với ước lượng OR, CI95% và phân tầng theo giai đoạn, mô học; (5) chuẩn hóa và công bố quy trình PCR-RFLP kèm xác nhận Sanger cho cả năm SNP; (6) ứng dụng CanRisk Tool và In Silico Prior để chuyển kết quả phân tử thành ước tính nguy cơ cá thể hóa.

Tiến bộ mô thức nằm ở việc dịch chuyển nghiên cứu UTBT tại Việt Nam từ trục lâm sàng–cận lâm sàng–điều trị sang trục di truyền–dự phòng–điều trị đích, đúng với xu hướng mà thuốc ức chế PARP đang định hình toàn cầu. Ba dòng nghiên cứu được mở: phổ đột biến founder của quần thể Việt, tương tác gen–gen giữa biến thể phổ biến và đột biến hiếm, và kinh tế y tế của sàng lọc di truyền UTBT tại nước thu nhập trung bình. Trong bối cảnh Việt Nam có tỉ lệ mắc UTBT thuộc nhóm thấp nhất thế giới (nguy cơ tích lũy đến 74 tuổi chỉ 0,25% so với 0,73% toàn cầu) nhưng tỉ lệ tử vong trên số mắc lại cao (923/1.404), giá trị thực tiễn của việc xác định sớm nhóm nguy cơ di truyền càng nổi bật — và đó là di sản đo lường được mà công trình này hướng tới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Ung thư buồng trứng 1. Dịch tễ Ung thư buồng trứng (UTBT) năm 2020 theo GLOBOCAN có 313 959 ca mắc mới đứng thứ 3 trong các UT phụ khoa, và là nguyên nhân chính của hơn 200 nghìn ca tử vong, đứng thứ 2 trong các UT phụ khoa.1 Việt Nam năm 2020 ước tính có 1 404 ca UTBT mắc mới và 923 ca tử vong do UTBT.1 Tỉ lệ mắc UTBT chuẩn theo tuổi (ASR) là 6,6 trên 100 000 người, và tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi do UTBT là 4,2 trên 100 000 ca (Biểu đồ 1.1 Tỉ lệ mắc UTBT cao nhất là ở Châu Âu 9,0 và Bắc Mỹ 8,1. Mặc dù Trung quốc và Ấn độ có tỉ lệ này tương đối thấp, chỉ 5,3 và 6,7, nhưng do dân số rất lớn nên hai nước này dẫn đầu về ước tính số ca mắc mới trong năm 2020 lần lượt là 55 342 và 45 701 ca.

Dẫn đầu về tỉ lệ mắc UTBT là Brunei 17,4 và Samoa 15,9.1 Tỉ lệ mắc UT và tử vong do UT của phụ nữ thế giới và Việt Nam Trong khi đó Việt Nam nằm trong các nước có tỉ lệ mắc UTBT thấp nhất, theo GLOBOCAN 2020 là 2,4 trên 100 000 người, và tỉ lệ tử vong do UTBT là 1,5 trên 100 000 ca tử vong.1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2 Xu hướng thay đổi tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong của UTBT Ước tính năm 2020 nguy cơ mắc UTBT tích lũy đến 74 tuổi của phụ nữ trên thế giới là 0,73 và nguy cơ tử vong đến 74 tuổi là 0,49. Trong khi các nguy cơ này ở người Việt Nam thấp hơn nhiều, lần lượt là 0,25 và 0,17.1 Theo dữ liệu SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), nguy cơ UTBT trong suốt cuộc đời là 1,22% tương đương 1 trong 82 người. Nguy cơ khác nhau ở các sắc tộc, cao nhất ở phụ nữ da trắng và thấp nhất ở người châu mỹ bản địa và vùng Alaska. Nguy cơ tử vong do UTBT ước tính là 0,86% tương đương 1/116.2 Và các chỉ số này đang có xu hướng giảm dần (Biểu đồ 3.3 Xu hướng thay đổi tỉ lệ sống sót sau 5 năm của UTBT Tỉ lệ sống sót sau 5 năm từ khi chẩn đoán là 48,6%, nhưng nếu chẩn đoán ở giai đoạn đầu tỉ lệ này rất cao đến 92,6%, tuy nhiên số bệnh nhân giai đoạn sớm chỉ chiếm 16%.

Trong khi 58% bệnh nhân chẩn đoán ở giai đoạn muộn có tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ 30,2%.2 Nhưng tỉ lệ này đang có chiều hướng tăng dần nhờ cải thiện chất lượng điều trị và hiệu quả các phương pháp sàng lọc, dự phòng và chẩn đoán sớm (Biểu đồ 1.2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh UTBT Nguyên nhân của UTBT vẫn chưa được làm rõ. Về lý thuyết, bề mặt biểu mô của buồng trứng liên tục chịu quá trình tổn thương - rụng trứng và sửa chữa - làm sẹo, làm tăng khả năng phát sinh ĐB gen dẫn đến việc xuất hiện UT. Những giả thuyết khác còn cho rằng sự tăng nồng độ hormon trước và trong thời kỳ rụng trứng có thể kích thích sự phát triển của các tế bào bất thường.

Các UTBT bắt nguồn từ 3 loại tế bào: tế bào biểu mô, tế bào mầm và tế bào đệm-sinh dục. Các giả thiết chủ yếu tập trung vào UT biểu mô (hơn 90%). UT biểu mô có 5 nhóm chính: UT thanh dịch ác tính cao (70%), UT dạng lạc nội mạc tử cung (10%), UT tế bào sáng (10%), UT dịch nhầy (3%), UT thanh dịch ác tính thấp (<5%). Trong các loại UT này đều có những u xu hướng ác tính không chắc chắn như các u giáp biên có những đặc điểm tế bào ác tính, nhưng lại không có dấu hiệu xâm lấn mô nền xung quanh.11 Hầu hết các khối u mang đặc điểm nguồn gốc từ các mô của các cơ quan sinh dục nữ khác, phát triển ở buồng trứng như u thứ phát.

Nhiều dữ liệu cho rằng UT thanh dịch độ ác tính cao và độ ác tính thấp bắt nguồn từ biểu mô vòi tử cung; UT tế bào sáng và UT dạng lạc nội mạc tử cung từ nang lạc nội mạc tử cung; và UT dịch nhầy từ ổ những tế bào chuyển tiếp tại điểm nối vòi tử cung–trung mô. Cả hai UT thanh dịch độ ác tính cao và thấp bắt nguồn từ biểu mô vòi tử cung mặc dù qua các đường riêng biệt. Các UT thanh dịch trong biểu mô vòi tử cung có hình thái và dấu ấn TP53 như UTBT thanh dịch độ ác tính cao cho thấy khả năng tế bào UT bắt nguồn từ tổn thương vòi tử cung đổ vào buồng trứng, nơi chúng phát triển mạnh mẽ. UTBT thanh dịch ác tính thấp dường như phát triển từ u nang tuyến thành u giáp biên và sau đó là UT ác tính thấp.

Các u nang tuyến buồng trứng nhưng có kiểu hình giống của vòi tử cung, cho thấy có khả năng từ biểu mô vòi tử cung chuyển sang. Tương tự như UT thanh dịch ác tính thấp, UT dịch nhầy, UT dạng nội mạc tử cung, LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 6 UT tế bào sáng cũng phát triển từ các u giáp biên (nhóm I). UT thanh dịch ác tính cao có kiểu hình ác tính hơn, và thiếu u tiền thân rõ ràng-nhóm II. Các UT nhóm I liên quan ĐB những gen gây UT BRAF và KRAS ở UT thanh dịch và dịch nhầy, và PTEN ở UT dạng nội mạc tử cung, trong khi UT nhóm II với chủ yếu (50-80%) ĐB gen p53.

Yếu tố nguy cơ ❖ Tiền sử bệnh tật. Những phụ nữ mắc các bệnh UT như UT vú, UT tử cung, UT trực tràng, UT dạ dày đều có nguy cơ cao mắc UTBT. Mối liên quan giữa hội chứng buồng trứng đa nang và UTBT được một nghiên cứu bệnh chứng chứng minh với OR=2,5, CI95%=1,1-5,9.12 Tuy nhiên dữ liệu còn chưa đủ để tuyên bố hội chứng này là yếu tố nguy cơ UTBT.13 Lạc nội mạc tử cung mặc dù lành tính nhưng được ghi nhận có liên quan đến UTBT. Sayasneh (2011) báo cáo bệnh lý này làm tăng nguy cơ UTBT, với mức ảnh hưởng 1,3-1,9, và liên quan nhiều hơn đến UT dạng nội mạc tử cung, và UT tế bào sáng, nhất quán với giả thiết nguồn gốc của các UT này.14 Một số nghiên cứu cỡ mẫu lớn báo cáo tiền sử viêm vùng chậu làm tăng nguy cơ u buồng trứng giáp biên mà không phải UTBT xâm lấn.15 Một số thủ thuật, phẫu thuật phụ khoa ảnh hưởng đến nguy cơ UTBT.

Đối với phụ nữ nguy cơ cao thì cắt buồng trứng-vòi tử cung 2 bên dự phòng giảm nguy cơ UTBT ít nhất 90%.16 Nhiều nghiên cứu xác định nguy cơ UTBT giảm 30-40% sau cắt tử cung hoặc thắt vòi tử cung.17 Tác dụng kéo dài sau đó ít nhất 10-15 năm. ❖ Tiền sử gia đình và yếu tố di truyền. Những người có 01 người thân mắc UTBT sẽ có nguy cơ UTBT cao gấp 2 đến 5 lần so với nguy cơ chung của cộng đồng. Khi có nhiều hơn một người thân UTBT thì nguy cơ ước tính là 3-23%.18,19 Những phụ nữ có tiền sử gia đình UT vú, tử cung, đại tràng, hoặc trực tràng cũng tăng nguy cơ mắc UTBT.

Khoảng 10% UTBT là di truyền, 90% trong số đó liên quan đến BRCA1 và BRCA2 thuộc Hội chứng LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 7 UT vú-UTBT di truyền (HBOC).20 Hội chứng Lynch là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường tăng nguy cơ UT đại trực tràng, và UT các cơ quan khác như UTBT.21 Ngoài ra, các gen gây UT hay áp chế UT như TP53, BARD1, CHEK2, RAD51, PALB2… cũng liên quan đến nguy cơ UTBT. ❖ Tiền sử sinh sản. Tác dụng bảo vệ của việc mang thai và nuôi con bằng sữa mẹ đã được khẳng định. Nghiên cứu thuần tập ở Thụy Điển, cho thấy tăng số lần sinh làm giảm nguy cơ UTBT (OR cho mỗi lần sinh - 0,81, CI95%=0,77-0,85).22 Kinh đầu sớm và mãn kinh muộn làm tăng nguy cơ ít, nên thời gian có kinh dài không đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh UTBT.23 Khó phân biệt vô sinh hay việc điều trị vô sinh làm tăng nguy cơ, có nghiên cứu cho rằng những nguyên nhân vô sinh, như lạc nội mạc tử cung, làm tăng nguy cơ hơn là do thuốc điều trị vô sinh.

UTBT có liên quan đến tuổi tác và được xem là bệnh lý chủ yếu sau mãn kinh. Tỉ lệ mắc UTBT tăng lên rõ rệt sau 65 tuổi. Độ tuổi trung bình được chẩn đoán là 50-79. Những người lớn tuổi thường có mắc UTBT ở giai đoạn nặng hơn, ít tích cực điều trị nên có tỉ lệ sống sót thấp hơn.25 ❖ Nội tiết tố.

Thuốc ngừa thai dạng uống giảm nguy cơ UTBT rõ ràng sau vài tháng sử dụng và trong nhiều năm sau khi ngưng.26 Nghiên cứu bệnh chứng trên 207 người có ĐB BRCA1/2 báo cáo giảm 50% nguy cơ, nhưng nghiên cứu ở phụ nữ Do thái cho thấy chỉ giảm nguy cơ trên người không mang ĐB.27,28 Liệu pháp hormone thay thế có liên quan đến nguy cơ UTBT, tuy chưa được chứng minh rõ ràng. Gần đây vài nghiên cứu tìm thấy nguy cơ gia tăng ít, đặc biệt đối với người được điều trị hormon thay thế dài hạn. Những nghiên cứu gần đây khuyến cáo những thức ăn giàu carotene và lycopen làm giảm nguy cơ UTBT, trong khi thịt đỏ có thể làm tăng nguy cơ.30,31 Sử dụng nhiều thực phẩm giàu chất xơ, nhiều đậu nành giảm nguy cơ UTBT, và chế độ thiếu vitamin D thì làm tăng nguy cơ.32,33 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 8 ❖ Béo phì làm tăng nguy cơ UTBT do liên quan các hormon sinh dục. Phân tích gộp 28 nghiên cứu báo cáo nguy cơ UTBT tăng ở người thừa cân, béo phì so với người cân nặng bình thường với RR tương ứng 1,2 và 1,3.34 Một nghiên cứu khác nhận thấy ở phụ nữ mãn kinh, béo phì có nguy cơ UTBT cao hơn người cân nặng bình thường (RR=1,72; CI95%=1,02-2,89).

Tuy chưa có ảnh hưởng rõ ràng lên nguy cơ UTBT nhưng lối sống tích cực, tránh hút thuốc, dùng thức uống có cồn mức vừa phải và tập luyện thể chất được khuyến cáo có thể giảm nguy cơ UT và bệnh tim mạch. ❖ Môi trường. Mặc dù còn thiếu nhất quán trong các kết quả nghiên cứu nhưng Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International agency for research on cancer- IARC) đã tuyên bố bằng chứng là đủ cho thấy phơi nhiễm amiăng, hay sử dụng bột talc ở đường sinh dục làm tăng nguy cơ UTBT. Nhiều nghiên cứu cho thấy dùng aspirin điều trị các bệnh tim mạch và UT khác có thể giảm UTBT 20-34%.37 Và tỉ lệ mắc và tử vong do UTBT giảm ở người điều trị tiểu đường bằng metformin.