Tổng quan luận án

Ung thư buồng trứng (UTBT) là một trong những bệnh lý ác tính phụ khoa phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao ở phụ nữ. Theo số liệu thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn cầu ghi nhận 313.959 ca mắc mới và hơn 200.000 ca tử vong do ung thư buồng trứng. Tại Việt Nam trong cùng năm, số ca mắc mới ước tính là 1.404 ca và số ca tử vong là 923 ca. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) của Việt Nam là 2,4 trên 100.000 dân và tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi là 1,5 trên 100.000 dân. Đặc điểm lâm sàng của ung thư buồng trứng ở giai đoạn sớm thường nghèo nàn, không đặc hiệu, dẫn đến hơn 70% bệnh nhân chỉ được chẩn đoán khi bệnh đã tiến triển sang giai đoạn III hoặc IV. Ở nhóm giai đoạn muộn, tỷ lệ sống sót sau 5 năm theo thống kê SEER chỉ đạt 30,2%, trong khi phát hiện ở giai đoạn sớm đạt 92,6%.

Khoảng 10% trường hợp ung thư buồng trứng có liên quan đến yếu tố di truyền, chủ yếu thuộc Hội chứng ung thư vú – buồng trứng di truyền (HBOC) do các đột biến trên hai gen áp chế khối u BRCA1 và BRCA2. Người mang đột biến BRCA1/2 có nguy cơ mắc ung thư buồng trứng tích lũy trong cuộc đời tăng cao (từ 27% đến 63%) so với mức 1,22% trong dân số chung. Bên cạnh các đột biến gây bệnh, các biến thể đa hình đơn nucleotide (SNP) trên các gen tham gia vào con đường sửa chữa tổn thương đứt gãy DNA sợi đôi bằng cơ chế tái tổ hợp tương đồng (như RAD51 và XRCC3) được ghi nhận có liên quan đến sự thay đổi mức độ biểu hiện gen và tính nhạy cảm di truyền đối với ung thư buồng trứng. Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung vào đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và phác đồ điều trị, trong khi dữ liệu về đột biến BRCA1/2 và các SNP trên gen RAD51, XRCC3 còn thiếu hụt.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lê Nguyễn Trọng Nhân, thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Nguyễn Viết Tiến tại Trường Đại học Y Hà Nội (chuyên ngành Sản phụ khoa, mã số: 9720105), được triển khai nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

  1. Xác định đột biến gen BRCA1, BRCA2 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng và mối liên quan với mô bệnh học.
  2. Xác định một số dạng đa hình thái đơn nucleotid (SNP) trên gen XRCC3, RAD51 có liên quan đến nguy cơ mắc ung thư buồng trứng.

Đối tượng nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư buồng trứng, nhóm người thân của bệnh nhân mang đột biến phục vụ việc lập phả hệ di truyền, và nhóm đối chứng là những phụ nữ không mắc ung thư. Địa bàn nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương và Trung tâm Nghiên cứu Gen - Protein thuộc Trường Đại học Y Hà Nội trong giai đoạn hoàn thành năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa toàn diện các công trình dịch tễ, sinh học phân tử và di truyền học trong và ngoài nước liên quan đến ung thư buồng trứng:

  • Dịch tễ và nguy cơ di truyền ung thư buồng trứng: Nguy cơ ung thư tích lũy ở người mang đột biến BRCA1 và BRCA2 được công bố đầu tiên trong các nghiên cứu của Easton (1995) và Ford (1998), ước tính nguy cơ mắc UTBT đến 70 tuổi là 63% đối với BRCA1 và 27% đối với BRCA2. Các công trình tiếp theo của Satagopan (2002), Chen (2006) và Mavaddat (2013) ghi nhận các mức nguy cơ tích lũy dao động từ 37% đến 59% đối với BRCA1 và từ 16,5% đến 21% đối với BRCA2. Nghiên cứu của Rebbeck (2015) trên hơn 30.000 người mang đột biến chỉ ra sự phân bố các vùng cụm ung thư buồng trứng (OCCR) và vùng cụm ung thư vú (BCCR) trên cấu trúc gen BRCA1/2, làm thay đổi tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio) theo vị trí đột biến.
  • Tần số đột biến BRCA1/2 trên thế giới: Tổng hợp từ BRCA Exchange (cập nhật tháng 7/2021) ghi nhận 33.684 biến thể trên BRCA1 và 32.973 biến thể trên BRCA2, trong đó có 4.900 đột biến gây bệnh. Tỷ lệ mang đột biến BRCA1/2 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng thay đổi tùy quần thể theo báo cáo của Sekine (2021): người Do Thái Ashkenazi (29,3%), Trung Quốc (22,4%), Ấn Độ (21,4%), Đức (20,9%), Hàn Quốc (19,5%), Hoa Kỳ (14,8%), Nhật Bản (14,6%), Thụy Điển (8,1%) và Phần Lan (5,6%). Các đột biến "người sáng lập" (founder mutations) được ghi nhận đặc trưng ở nhiều quốc gia như 185delAG, 5382insC trên BRCA1 và 6174delT trên BRCA2 ở người Do Thái Ashkenazi; 999del5 ở Iceland; 3600del11 ở Pháp; 1081delG ở Trung Quốc.
  • Vai trò của các SNP gen RAD51 và XRCC3: Levy-Lahad (2001) và Rebbeck (2011) chứng minh SNP RAD51-rs1801320 làm tăng nguy cơ UTBT ở những người mang đột biến BRCA2. Nghiên cứu của Romanowicz-Makowska (2012) và Smolarz (2013) tại Ba Lan chỉ ra kiểu gen CC của SNP RAD51-rs1801320 liên quan tới tăng nguy cơ mắc ung thư buồng trứng. Đối với gen XRCC3, Michalska (2016) báo cáo mối liên quan của SNP rs861539 với ung thư buồng trứng ở độ mô học cấp I, và Yuan (2014) đã thực hiện phân tích gộp về biến thể này trên các cộng đồng khác nhau.

Vị trí của luận án được xác định là công trình chuyên sâu tại Việt Nam tích hợp việc giải trình tự gen thế hệ mới và kỹ thuật sinh học phân tử để khảo sát đồng thời đột biến trên hai gen lớn (BRCA1, BRCA2), phân tích phả hệ gia đình qua các công cụ tin sinh (CanRisk, In Silico Prior), cùng với việc đánh giá 5 biến thể đa hình đơn nucleotide (RAD51-rs1801320, RAD51-rs1801321, XRCC3-rs861539, XRCC3-rs1799794, XRCC3-rs1799796) trên nhóm bệnh nhân ung thư buồng trứng người Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và cơ chế phân tử

Luận án dựa trên cơ sở sinh học phân tử về con đường sửa chữa tổn thương đứt gãy sợi đôi DNA (Double Strand Break - DSB). Tế bào bảo vệ tính toàn vẹn hệ gen thông qua hai cơ chế chính: tái tổ hợp tương đồng (Homologous Recombination - HR) và kết hợp đầu tận không tương đồng (Non-Homologous End-Joining - NHEJ).

Tổn thương đứt gãy DNA sợi đôi (DSB)
  • Gen và protein BRCA1: Nằm trên nhiễm sắc thể 17q21, gồm 24 exon (22 exon mã hóa), kích thước ~100 kb, phiên mã mRNA 7,8 kb mã hóa protein 1.863 acid amin. Protein chứa domain RING-finger ở đầu N-tận (exon 2-7) có hoạt tính E3 ubiquitin ligase khi tạo phức hợp với BARD1; vùng exon 11-13 chứa 2 trình tự định hướng nhân (NLS) và vị trí gắn với các protein Rb, c-Myc, RAD50, RAD51, PALB2; domain BRCT ở đầu C-tận (exon 16-24) liên kết các phosphoprotein được phosphoryl hóa bởi ATM/ATR kinase.
  • Gen và protein BRCA2: Nằm trên nhiễm sắc thể 13q12.3, gồm 27 exon, phiên mã mRNA 10,4 kb mã hóa protein 3.418 acid amin. Vùng exon 11 mã hóa 8 đoạn lặp BRC (BRC1 đến BRC8) có chức năng gắn kết trực tiếp với RAD51 (trong đó BRC4 có ái lực mạnh nhất). Vùng C-tận gắn kết với DNA và tương tác với protein DSS1 để ổn định cấu trúc.
  • Gen RAD51: Nằm tại 15q15.1, gồm 14 exon, mã hóa protein 339 acid amin (36,8 kDa), đóng vai trò trung tâm xúc tác phản ứng trao đổi sợi DNA trong quá trình HR. Hai SNP khảo sát nằm ở vùng 5'UTR exon 1: rs1801320 (135G>C) và rs1801321 (172G>T).
  • Gen XRCC3: Nằm tại 14q32.33, gồm 10 exon, mã hóa protein 346 acid amin (37.850 Da), tạo phức hợp CX3 với RAD51 tham gia phân giải liên kết Holliday. Ba SNP khảo sát gồm: rs861539 (exon 8, làm thay đổi acid amin Thr241Met), rs1799794 (5'UTR exon 2, A>G) và rs1799796 (intron 7, A>G).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp nghiên cứu bệnh chứng (case-control study) và phân tích phả hệ di truyền.
  • Kỹ thuật thực nghiệm:
    1. Tách chiết DNA tổng số: Thu thập từ mẫu máu ngoại vi hoặc mô bệnh phẩm của đối tượng nghiên cứu.
    2. Giải trình tự thế hệ mới (Next-Generation Sequencing - NGS): Giải trình tự toàn bộ các vùng exon và ranh giới exon-intron của hai gen BRCA1 và BRCA2.
    3. Phản ứng chuỗi Polymerase (PCR) và Giải trình tự Sanger: Thiết kế các cặp mồi đặc hiệu để kiểm chứng lại các biến thể phát hiện bằng NGS và xác định đột biến ở thân nhân của người bệnh.
    4. Kỹ thuật PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism): Sử dụng các enzyme cắt giới hạn đặc hiệu tương ứng với từng đa hình đơn nucleotide để xác định kiểu gen của các SNP trên gen RAD51 và XRCC3.
    5. Công cụ phân tích tin sinh học: Đánh giá khả năng gây bệnh của các biến thể chưa rõ ý nghĩa chức năng bằng phần mềm In Silico Prior; phân tích và dự báo nguy cơ tích lũy ung thư vú và ung thư buồng trứng theo độ tuổi cho các thành viên trong gia đình bằng CanRisk Tool (dựa trên mô hình BOADICEA).
  • Xử lý số liệu: Dữ liệu được xử lý bằng các thuật toán thống kê y học. Tính toán tần số alen, tần số kiểu gen, tỷ số chênh (Odds Ratio - OR) với khoảng tin cậy 95% (95% CI), kiểm định mối liên quan bằng các test thống kê với ngưỡng ý nghĩa $p < 0,05$.

Nội dung chính theo từng chương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

Chương Tổng quan gồm 4 tiểu mục lớn trình bày toàn diện về:

  1. Dịch tễ học ung thư buồng trứng theo GLOBOCAN và SEER; nguyên nhân, các giả thuyết cơ chế bệnh sinh (sự rụng trứng liên tục làm tổn thương và sửa chữa biểu mô, phân loại khối u buồng trứng theo nhóm I và nhóm II); các yếu tố nguy cơ (tiền sử sinh sản, dùng thuốc tránh thai, liệu pháp hormone thay thế, lạc nội mạc tử cung, hội chứng Lynch, béo phì, môi trường); triệu chứng lâm sàng và các phương pháp cận lâm sàng (siêu âm Doppler ngã âm đạo, mô hình ADNEX của IOTA, chất chỉ điểm sinh học CA125, HE4, chỉ số RMI); chẩn đoán mô bệnh học theo phân loại của WHO; phân loại giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM và FIGO; các nguyên tắc điều trị (phẫu thuật giảm tổng khối u, hóa trị nền tảng Platinum, điều trị đích với Bevacizumab và các chất ức chế PARP như Olaparib, Rucaparib, Niraparib) và các yếu tố tiên lượng thời gian sống sau 5 năm.
  2. Đột biến gen BRCA1/2 trong hội chứng ung thư vú - buồng trứng di truyền (HBOC), phân tích chi tiết cấu trúc protein, các miền chức năng (RING, BRCT, BRC repeats, NLS), cơ sở dữ liệu BRCA Exchange, tỷ lệ đột biến dòng mầm ở các chủng tộc trên thế giới, nguy cơ ung thư trọn đời theo vị trí đột biến (vùng OCCR và BCCR, hiện tượng phân rã mRNA vô nghĩa gián tiếp - NMD).
  3. Đa hình đơn nucleotide (RAD51, XRCC3) liên quan đến ung thư buồng trứng, cấu trúc không gian và chức năng của các protein họ RAD51 (phức hợp CX3, BCDX2) trong sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA bằng tái tổ hợp tương đồng.
  4. Tình hình nghiên cứu trong nước và quốc tế về đột biến BRCA1/2 và các biến thể SNP của RAD51, XRCC3.

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết đối tượng nghiên cứu, tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ cho nhóm bệnh nhân ung thư buồng trứng, nhóm chứng khỏe mạnh và nhóm người thân trong gia đình bệnh nhân mang đột biến. Nghiên cứu trình bày hệ thống các biến số nghiên cứu, trang thiết bị máy móc, hóa chất, trình tự mồi khuếch đại cho các phản ứng PCR gen BRCA1, BRCA2, RAD51, XRCC3, điều kiện luân nhiệt, thành phần phản ứng cắt giới hạn enzyme RFLP, quy trình giải trình tự gen Sanger và NGS, sơ đồ quy trình phân tích tin sinh học, các quy định về đạo đức nghiên cứu y sinh học và kinh phí thực hiện.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ

Kết quả nghiên cứu của luận án được chia thành hai phần tương ứng với hai mục tiêu:

1. Kết quả xác định đột biến gen BRCA1 và BRCA2

  • Xác định tỷ lệ và phổ đột biến trên gen BRCA1 và BRCA2 ở các bệnh nhân ung thư buồng trứng.
  • Phân tích mối liên quan giữa tình trạng mang đột biến BRCA1/2 với các đặc điểm lâm sàng, độ tuổi mắc bệnh, giai đoạn bệnh theo FIGO và phân loại thể mô bệnh học (trong đó phần lớn tập trung ở nhóm ung thư biểu mô tuyến thanh dịch độ ác tính cao).
  • Xác định các biến thể đột biến cụ thể trên BRCA1 (như c.1621C>T, c.4986+4A>T, c.4997dupA, c.4998C>G) và BRCA2 (như c.4022C>G, c.5453C>A).
  • Tiến hành xét nghiệm phả hệ di truyền cho người thân của các bệnh nhân mang đột biến (các gia đình KBT2, KBT4, KBT6, KBT7), xây dựng cây phả hệ gia đình và dự báo nguy cơ phát triển ung thư vú/ung thư buồng trứng tích lũy đến 80 tuổi bằng công cụ CanRisk.

2. Kết quả xác định các SNP trên gen RAD51, XRCC3 và mối liên quan với ung thư buồng trứng

  • Xác định phân bố tần số kiểu gen và tần số alen của 2 SNP trên gen RAD51 (rs1801320, rs1801321) và 3 SNP trên gen XRCC3 (rs861539, rs1799794, rs1799796) ở nhóm bệnh nhân UTBT và nhóm chứng.
  • Đánh giá mối liên quan giữa các kiểu gen/alen của từng SNP với nguy cơ mắc ung thư buồng trứng (thông qua chỉ số OR, khoảng tin cậy 95% CI và giá trị $p$).
  • Phân tích mối tương quan giữa các dạng SNP với giai đoạn tiến triển lâm sàng (FIGO) và đặc điểm mô bệnh học của khối u.
Gen Vị trí SNP Vị trí trên gen / Acid amin Tình trạng khảo sát trong luận án
RAD51 rs1801320 Vùng 5'UTR exon 1 (135G>C) Kiểu gen/alen, nguy cơ mắc UTBT, giai đoạn, mô bệnh học
RAD51 rs1801321 Vùng 5'UTR exon 1 (172G>T) Kiểu gen/alen, nguy cơ mắc UTBT, giai đoạn, mô bệnh học
XRCC3 rs861539 Exon 8 (C>T, Thr241Met) Kiểu gen/alen, nguy cơ mắc UTBT, giai đoạn, mô bệnh học
XRCC3 rs1799794 Vùng 5'UTR exon 2 (A>G) Kiểu gen/alen, nguy cơ mắc UTBT, giai đoạn, mô bệnh học
XRCC3 rs1799796 Intron 7 (A>G) Kiểu gen/alen, nguy cơ mắc UTBT, giai đoạn, mô bệnh học

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

Chương Bàn luận đối chiếu các kết quả thu được từ nghiên cứu với các y văn trên thế giới:

  • Bàn luận về tỷ lệ đột biến gen BRCA1/2 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng Việt Nam so với các quần thể Châu Á và phương Tây. Đánh giá tính chất gây bệnh của các biến thể mới thông qua thang điểm In Silico Prior và vị trí của đột biến trên các miền chức năng sinh học.
  • Bàn luận về ứng dụng của công cụ CanRisk trong tư vấn di truyền lâm sàng và lập kế hoạch theo dõi dự phòng (cắt buồng trứng - vòi tử cung dự phòng, chụp MRI tuyến vú định kỳ) theo khuyến cáo của Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCCN).
  • Bàn luận về mối liên quan giữa các biến thể SNP của RAD51 và XRCC3 với cơ chế thay đổi biểu hiện phiên mã và hiệu quả của con đường sửa chữa DNA bằng tái tổ hợp tương đồng trong sinh bệnh học ung thư buồng trứng.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  1. Cung cấp dữ liệu thực nghiệm về phổ đột biến trên hai gen ức chế khối u BRCA1 và BRCA2 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng tại Việt Nam bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới kết hợp Sanger sequencing.
  2. Làm sáng tỏ tần số alen và tỷ lệ phân bố kiểu gen của 5 đa hình đơn nucleotide thuộc hai gen sửa chữa DNA sợi đôi (RAD51-rs1801320, RAD51-rs1801321, XRCC3-rs861539, XRCC3-rs1799794, XRCC3-rs1799796) trên nhóm bệnh nhân ung thư buồng trứng và nhóm đối chứng người Việt Nam.
  3. Cung cấp bằng chứng về mối liên quan giữa các kiểu gen SNP với tính nhạy cảm di truyền đối với ung thư buồng trứng, cũng như sự phân bố theo giai đoạn lâm sàng FIGO và đặc điểm mô bệnh học.

Đóng góp về mặt thực tiễn và ứng dụng lâm sàng

  1. Thiết lập và chuẩn hóa quy trình phân tích di truyền từ xét nghiệm sàng lọc đột biến gen bằng NGS, kiểm chứng bằng PCR-Sanger và phân tích SNP bằng PCR-RFLP phục vụ chẩn đoán chuyên sâu.
  2. Ứng dụng thành công việc lập cây phả hệ di truyền và sử dụng phần mềm CanRisk Tool để định lượng nguy cơ ung thư vú và ung thư buồng trứng tích lũy cho người thân mang đột biến của bệnh nhân, hỗ trợ công tác tư vấn di truyền và quản lý nguy cơ cá thể hóa.
  3. Kết quả xác định tình trạng đột biến dòng mầm BRCA1/2 là cơ sở phục vụ chỉ định các liệu pháp điều trị đích bằng thuốc ức chế enzyme PARP (như Olaparib) trong điều trị duy trì cho bệnh nhân ung thư buồng trứng tại Việt Nam.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Cỡ mẫu nghiên cứu ở một số phân nhóm thể mô bệnh học hiếm gặp và số lượng gia đình bệnh nhân được theo dõi phả hệ còn hạn chế do điều kiện tiếp cận thân nhân người bệnh và chi phí xét nghiệm di truyền.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng quy mô nghiên cứu đa trung tâm trên các cỡ mẫu lớn hơn để khảo sát sâu hơn các biến thể di truyền hiếm gặp.
    • Theo dõi dọc đoàn hệ các bệnh nhân ung thư buồng trứng mang đột biến BRCA1/2 được điều trị duy trì bằng thuốc ức chế PARP để đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) trên bệnh nhân Việt Nam.
    • Tiếp tục mở rộng chương trình tư vấn di truyền, sàng lọc phát hiện sớm cho các thân nhân mang đột biến trong các gia đình có hội chứng HBOC.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo trong các lĩnh vực:

  • Bác sĩ Sản phụ khoa và Ung bướu phụ khoa: Tham khảo các số liệu dịch tễ di truyền, mối liên quan mô bệnh học và cơ sở khoa học để chỉ định xét nghiệm gen, phân tầng nguy cơ và lựa chọn thuốc điều trị đích (ức chế PARP).
  • Chuyên gia Di truyền y học và Cán bộ tư vấn di truyền: Sử dụng phương pháp xây dựng phả hệ, ứng dụng phần mềm CanRisk Tool và thang điểm In Silico Prior trong đánh giá nguy cơ tích lũy ung thư cho các thành viên trong gia đình người bệnh.
  • Học viên sau đại học, Nghiên cứu sinh: Tham khảo thiết kế nghiên cứu kết hợp giữa lâm sàng và sinh học phân tử, quy trình kỹ thuật PCR-RFLP, NGS và các phương pháp phân tích thống kê dịch tễ di truyền học.

Câu hỏi thường gặp

1. Hai mục tiêu nghiên cứu chính của luận án là gì?
Mục tiêu 1 là xác định đột biến gen BRCA1, BRCA2 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng và mối liên quan với mô bệnh học. Mục tiêu 2 là xác định một số dạng đa hình thái đơn nucleotide (SNP) trên gen XRCC3, RAD51 có liên quan đến nguy cơ mắc ung thư buồng trứng.

2. Luận án đã khảo sát cụ thể những đa hình đơn nucleotide (SNP) nào?
Luận án khảo sát 5 SNP cụ thể: 2 SNP trên gen RAD51 gồm rs1801320 (vùng 5'UTR exon 1, biến đổi 135G>C) và rs1801321 (vùng 5'UTR exon 1, biến đổi 172G>T); 3 SNP trên gen XRCC3 gồm rs861539 (exon 8, biến đổi C>T làm đổi acid amin Thr241Met), rs1799794 (vùng 5'UTR exon 2, A>G) và rs1799796 (intron 7, A>G).

3. Những kỹ thuật sinh học phân tử và công cụ tin sinh nào được sử dụng trong luận án?
Luận án sử dụng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS), phản ứng chuỗi Polymerase (PCR), giải trình tự gen Sanger, kỹ thuật phân tích đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn (PCR-RFLP), công cụ đánh giá chức năng đột biến In Silico Prior và công cụ tính toán nguy cơ phả hệ CanRisk Tool.

4. Vai trò sinh học của protein BRCA1 và BRCA2 trong tế bào là gì?
Protein BRCA1 và BRCA2 đóng vai trò bảo vệ tính toàn vẹn hệ gen thông qua việc tham gia vào con đường tái tổ hợp tương đồng (HR) để sửa chữa các tổn thương đứt gãy DNA sợi đôi (DSB), điều hòa phiên mã và kiểm soát chu kỳ tế bào. Đột biến làm mất chức năng của các gen này dẫn tới suy giảm khả năng sửa chữa DNA và gia tăng nguy cơ sinh ung thư.

5. Ứng dụng thực tế của việc xác định đột biến BRCA1/2 trên bệnh nhân ung thư buồng trứng là gì?
Giúp xác định nguy cơ di truyền cho bệnh nhân và gia đình theo hội chứng HBOC, định hướng kế hoạch tầm soát dự phòng cho thân nhân, đồng thời làm căn cứ chỉ định các thuốc điều trị đích như thuốc ức chế PARP (Olaparib, Rucaparib, Niraparib) cho bệnh nhân ung thư buồng trứng.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Nguyễn Trọng Nhân đã hoàn thành các mục tiêu nghiên cứu đề ra về việc xác định đột biến trên hai gen BRCA1, BRCA2 và các dạng đa hình đơn nucleotide trên gen RAD51, XRCC3 ở bệnh nhân ung thư buồng trứng. Công trình đã kết hợp chặt chẽ giữa đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học với các kỹ thuật sinh học phân tử hiện đại (NGS, PCR-RFLP, Sanger) và các công cụ phân tích nguy cơ di truyền phả hệ. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học quan trọng phục vụ công tác chẩn đoán phân tử, tư vấn di truyền cá thể hóa và định hướng điều trị đích cho bệnh nhân ung thư buồng trứng tại Việt Nam.