Tổng quan luận án

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là một thể bệnh đặc thù trong phân loại bệnh lý đái tháo đường, với tỷ lệ hiện mắc trên phạm vi toàn cầu biến thiên trong khoảng từ 1% đến 14%. Sự dao động này bắt nguồn từ nhiều yếu tố như chủng tộc, điều kiện kinh tế - xã hội, phương pháp chọn mẫu, chiến lược sàng lọc và đặc biệt là sự khác biệt giữa các bộ tiêu chuẩn chẩn đoán qua từng thời kỳ. Năm 2018, Bộ Y tế Việt Nam chính thức ban hành hướng dẫn quốc gia, thống nhất khuyến cáo sử dụng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT) 75g - 2 giờ theo tiêu chuẩn một bước do Hiệp hội Quốc tế các Nhóm Nghiên cứu Đái tháo đường và Thai kỳ (IADPSG) đề xuất, vốn đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2013) và Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2011) đồng thuận. Trước thời điểm này, các nghiên cứu dịch tễ học về ĐTĐTK tại các tỉnh thuộc khu vực Đồng bằng sông Cửu Long áp dụng nhiều quy trình và tiêu chuẩn sàng lọc không đồng nhất, dẫn đến kết quả phân tán và thiếu tính so sánh hệ thống. Bên cạnh đó, các biến đổi chuyển hóa trong ĐTĐTK có mối liên hệ mật thiết với các adipokines do mô mỡ tiết ra, nổi bật là adiponectin và leptin. Mặc dù các nghiên cứu quốc tế ghi nhận sự suy giảm nồng độ adiponectin và gia tăng nồng độ leptin ở thai phụ mắc ĐTĐTK, tại Việt Nam vẫn chưa có công trình nào đánh giá toàn diện mối liên quan đồng thời giữa hai dấu ấn sinh học này với nguy cơ mắc bệnh. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Trần Khánh Nga, chuyên ngành Sản Phụ khoa (mã số 9 72 01 05), thực hiện tại Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Cao Ngọc Thành và GS. Phạm Văn Lình, đã được triển khai nhằm giải quyết trực tiếp khoảng trống khoa học này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án bao gồm hai nội dung chính được đánh số cụ thể:

  1. Xác định tỷ lệ và một số yếu tố liên quan với đái tháo đường thai kỳ tại Đồng bằng sông Cửu Long.
  2. Xác định nồng độ và đánh giá mối liên quan của adiponectin, leptin huyết thanh với đái tháo đường thai kỳ.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu cho Mục tiêu 1 là các thai phụ mang đơn thai có tuổi thai từ 24 đến 28 tuần (xác định theo ngày đầu kỳ kinh cuối hoặc siêu âm trong 3 tháng đầu thai kỳ) đến khám tại khoa khám bệnh của 4 bệnh viện chuyên khoa sản nhi tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long. Đối tượng nghiên cứu cho Mục tiêu 2 là các thai phụ khám tại Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ đã có kết quả OGTT 75g, được phân nhóm thành nhóm bệnh (mắc ĐTĐTK) và nhóm chứng (không mắc ĐTĐTK).
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại 4 trung tâm y tế chuyên khoa sản nhi trọng điểm đại diện cho khu vực Đồng bằng sông Cửu Long gồm: Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng và Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau.
  • Phạm vi thời gian: Toàn bộ quá trình thu thập số liệu nghiên cứu diễn ra từ tháng 06/2017 đến tháng 06/2022.

Bố cục của luận án có độ dài 122 trang, bao gồm phần đặt vấn đề (2 trang), chương tổng quan tài liệu (35 trang), chương đối tượng và phương pháp nghiên cứu (19 trang), chương kết quả nghiên cứu (28 trang), chương bàn luận (35 trang), kết luận (2 trang) và kiến nghị (1 trang). Công trình tích hợp 43 bảng số liệu, 12 hình ảnh, 1 sơ đồ, 9 biểu đồ và trích dẫn 150 tài liệu tham khảo chuyên ngành (gồm 21 tài liệu tiếng Việt và 129 tài liệu tiếng Anh).

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án hệ thống hóa các nền tảng lý thuyết và thực nghiệm liên quan đến định nghĩa, sinh lý bệnh học, tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK, cũng như đặc tính cấu trúc và cơ chế phân tử của hai loại hormon có nguồn gốc từ mô mỡ là adiponectin và leptin.

Về mặt lâm sàng và dịch tễ học, ĐTĐTK được định nghĩa là tình trạng đái tháo đường được chẩn đoán trong ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng xác định mắc đái tháo đường típ 1 hay đái tháo đường típ 2 trước đó. Các yếu tố nguy cơ của bệnh được phân loại thành nhóm nguy cơ cao (tuổi mẹ lớn, thừa cân hoặc béo phì, chủng tộc, tiền sử bản thân mắc ĐTĐTK, tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc đái tháo đường típ 2) và nhóm nguy cơ trung bình (tiền sử sinh con to, sẩy thai, thai chết lưu không rõ nguyên nhân, dị tật bẩm sinh, tiền sản giật, sinh non, hội chứng buồng trứng đa nang, đa thai). Quá trình điều hòa glucose trong thai kỳ bình thường diễn ra với 3 biến đổi chuyển hóa cốt lõi: giảm tính nhạy cảm với insulin, tăng nồng độ insulin huyết thanh và dễ xuất hiện tình trạng nồng độ glucose huyết thanh thấp khi đói. Cơ chế sinh bệnh học của ĐTĐTK xuất phát từ sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền, biểu sinh và môi trường, trong đó nguyên nhân trọng tâm là sự suy giảm chức năng bù trừ của tế bào beta tuyến tụy trên nền tảng đề kháng insulin mạn tính tăng dần theo tuổi thai, chịu sự chi phối từ nhiều cơ quan như não, mô mỡ, gan, cơ và bánh nhau.

Về tiêu chuẩn chẩn đoán, luận án phân tích sự phát triển từ tiêu chuẩn của WHO năm 1999 (chỉ định lượng glucose huyết lúc đói và sau 2 giờ) đến tiêu chuẩn một bước của IADPSG (năm 2010), được ADA (năm 2011) và WHO (năm 2013) công nhận, trước khi được Bộ Y tế Việt Nam chính thức khuyến cáo áp dụng từ năm 2018. Tiêu chuẩn này quy định thai phụ ở tuần thứ 24 - 28 của thai kỳ được thực hiện nghiệm pháp OGTT 75g - 2 giờ và chẩn đoán mắc ĐTĐTK khi có ít nhất 1 trong 3 giá trị đường huyết bằng hoặc vượt ngưỡng:

  • Đường huyết lúc đói (G0) $\ge 92\text{ mg/dL}$ ($5,1\text{ mmol/L}$)
  • Đường huyết sau 1 giờ (G1) $\ge 180\text{ mg/dL}$ ($10,0\text{ mmol/L}$)
  • Đường huyết sau 2 giờ (G2) $\ge 153\text{ mg/dL}$ ($8,5\text{ mmol/L}$)

Về cơ sở hóa sinh của các adipokines:

  • Adiponectin: Là một polypeptide gồm 244 acid amin, trọng lượng phân tử khoảng 28 kDa, chủ yếu do tế bào mỡ trắng bài tiết. Phân tử tồn tại dưới 3 dạng đồng phân cấu trúc: dạng trimer (trọng lượng phân tử thấp - LMW), dạng hexamer (trọng lượng phân tử trung bình - MMW) và dạng multimer (trọng lượng phân tử cao - HMW). Hormon này tác động qua hai thụ thể bề mặt adipoR1 và adipoR2 – các protein màng tích hợp cấu tạo bởi bảy vùng xuyên màng với đầu tận C ở ngoài màng tế bào và đầu tận N ở trong màng tế bào. Adiponectin có vai trò làm tăng tính nhạy cảm insulin thông qua các cơ chế: tăng oxy hóa acid béo, cải thiện tín hiệu thụ thể và sau thụ thể của insulin, ức chế quá trình tân tạo đường tại gan (gluconeogenesis) và ức chế phản ứng viêm qua trung gian tín hiệu TNF-$\alpha$ tại mô mỡ.
  • Leptin: Là một polypeptide có trọng lượng phân tử 16 kDa gồm 167 acid amin, trong đó đoạn chuỗi tín hiệu 21 acid amin ở đầu tận giữ vai trò chức năng sinh học chính. Leptin truyền tín hiệu qua hệ thống 5 thụ thể gồm ObRa, ObRb, ObRc, ObRd và ObRe. Dù các thụ thể hiện diện tại nhiều vùng của não bộ, vùng dưới đồi (hypothalamus) là cơ quan đích chủ yếu tiếp nhận tác động của leptin nhằm kiểm soát năng lượng, lượng thức ăn đưa vào và cân bằng nội môi chuyển hóa.

Về vị trí nghiên cứu, tác giả điểm lại các công trình trong và ngoài nước: Trong nước, tác giả Nguyễn Thị Thanh Hương (2014) tại Hà Nội đã tiến hành khảo sát nồng độ adiponectin trên mẫu 40 thai phụ ĐTĐTK và 40 thai phụ bình thường; các nghiên cứu về leptin tại Việt Nam hầu hết chỉ tập trung trên bệnh nhân đái tháo đường không mang thai hoặc tiền đái tháo đường. Trên thế giới, các tác giả như Chen (2012) đã ghi nhận sự khác biệt nồng độ adiponectin giữa các nhóm chủng tộc (người Mỹ gốc Phi có nồng độ thấp hơn so với người gốc Tây Á, Ấn Độ và Mỹ Latinh), đồng thời các nghiên cứu tại Ấn Độ cho thấy mức adiponectin nền trong huyết thanh khá cao. Luận án định vị khoảng trống cần giải quyết là thực hiện nghiên cứu dịch tễ học ĐTĐTK diện rộng theo tiêu chuẩn thống nhất của Bộ Y tế năm 2018 tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long, đồng thời xác lập các thông số về nồng độ và giá trị dự báo của adiponectin và leptin huyết thanh tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án áp dụng khung lý thuyết sinh lý bệnh học chuyển hóa - nội tiết kết hợp phương pháp dịch tễ học phân tích. Thiết kế nghiên cứu được xây dựng riêng biệt cho từng mục tiêu:

Mục tiêu Thiết kế nghiên cứu Công thức tính cỡ mẫu Cỡ mẫu lý thuyết Cỡ mẫu thực tế
Mục tiêu 1 Cắt ngang mô tả Ước tính một tỷ lệ trong quần thể: $\alpha = 0,01$, sai số tuyệt đối $d = 0,02$, hiệu lực thiết kế 1,5 $n = 1712$ $N = 1727$ thai phụ
Mục tiêu 2 Nghiên cứu bệnh - chứng So sánh hai giá trị trung bình: $\alpha = 0,05$, $\beta = 0,2$ (lực mẫu 80%) $n \ge 56$ mỗi nhóm 68 ca bệnh (ĐTĐTK) và 68 ca chứng (không ĐTĐTK)

Quy trình chọn mẫu và thu thập dữ liệu thực tế:

  • Địa bàn nghiên cứu: Lựa chọn Thành phố Cần Thơ làm địa bàn trung tâm. Đối với 6 tỉnh còn lại trong khu vực có bệnh viện chuyên khoa phụ sản, tác giả tiến hành bốc thăm ngẫu nhiên chọn ra 3 tỉnh là An Giang, Sóc Trăng và Cà Mau. Bốn cơ sở nghiên cứu tương ứng gồm Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng và Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau.
  • Phương thức lấy mẫu: Trong 1 tháng, quá trình thu thập mẫu tại 4 bệnh viện được phân bổ cố định theo chu kỳ tuần: tuần 1 tại An Giang, tuần 2 tại Sóc Trăng, tuần 3 tại Cà Mau và tuần 4 tại Cần Thơ. Tất cả thai phụ đến khám thỏa mãn tiêu chuẩn chọn mẫu trong tuần được đưa vào nghiên cứu theo phương thức chọn mẫu toàn bộ. Tổng số 1727 thai phụ được thu thập phân bổ cụ thể: Cần Thơ (462 thai phụ), Sóc Trăng (433 thai phụ), Cà Mau (420 thai phụ) và An Giang (412 thai phụ).
  • Thu thập mẫu cho Mục tiêu 2: Thực hiện tại Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ. Sau khi hoàn thành xét nghiệm OGTT 75g - 2 giờ, nhóm bệnh gồm 68 thai phụ ĐTĐTK được chọn theo phương pháp chọn mẫu toàn bộ; nhóm chứng gồm 68 thai phụ không ĐTĐTK được lựa chọn kế tiếp ngay sau đó (trong cùng ngày hoặc ngày hôm sau). Cả hai nhóm được lấy máu xét nghiệm định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết thanh.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Luận án loại trừ các trường hợp không có khả năng thực hiện OGTT hoặc không lấy đủ 3 mẫu máu; thai phụ thụ thai do kích thích rụng trứng hoặc thụ tinh trong ống nghiệm (IVF); đã có tiền sử đái tháo đường trước khi mang thai hoặc được chuyển đến từ cơ sở khác với chẩn đoán đái tháo đường; đang mắc các bệnh lý ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose hoặc đang sử dụng các thuốc làm thay đổi nồng độ đường huyết; thai phụ mắc bệnh lý ác tính, bệnh nội khoa nặng, bệnh tim mạch hoặc rối loạn tâm thần.

Kỹ thuật thu thập và phân tích dữ liệu:

  • Thu thập dữ liệu nhân khẩu học, tiền sử sản khoa và các chỉ số nhân trắc (cân nặng, chiều cao, huyết áp) thông qua bộ câu hỏi cấu trúc thiết kế sẵn kết hợp thăm khám lâm sàng.
  • Nhập liệu bằng phần mềm EpiData và xử lý thống kê bằng phần mềm Stata phiên bản 16.0.
  • Ngưỡng ý nghĩa thống kê được xác lập tại giá trị $p < 0,05$.
  • Phân tích biến định tính: Sử dụng phép kiểm Chi bình phương ($\chi^2$) hoặc phép kiểm chính xác của Fisher (Fisher's exact test). Các yếu tố có mối liên quan trong phân tích đơn biến đạt mức ý nghĩa $p < 0,2$ được đưa vào mô hình hồi quy logistic đa biến để tính tỷ số chênh hiệu chỉnh (adjusted Odds Ratio - OR) và khoảng tin cậy 95% (KTC 95%).
  • Phân tích biến định lượng: Kiểm định tính đồng nhất của phương sai. Khi phương sai đồng nhất và phân phối chuẩn, sử dụng phép kiểm Student's t-test để so sánh hai trung bình. Trong trường hợp dữ liệu phân phối không chuẩn, áp dụng các kiểm định phi tham số gồm kiểm định Mann-Whitney U đối với 2 nhóm độc lập và kiểm định Kruskal-Wallis đối với nhiều nhóm độc lập.
  • Đánh giá giá trị chẩn đoán: Xây dựng đường cong đặc tính hoạt động của bộ thu (ROC curve) để xác định độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong (AUC) của nồng độ adiponectin và leptin huyết thanh trong dự báo ĐTĐTK.

Vấn đề y đức: Đề cương nghiên cứu đã được Hội đồng Xét duyệt Đề cương và Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học thuộc Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế phê duyệt chấp thuận vào ngày 20/04/2016.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về ĐTĐTK và hai dấu ấn adipokines. Nội dung phân tích sâu cơ chế chuyển hóa carbohydrate trong thai kỳ, nhấn mạnh sự gia tăng đề kháng insulin sinh lý và sự suy giảm chức năng bài tiết của tế bào beta tuyến tụy dẫn đến tăng đường huyết thai kỳ. Tác giả tổng hợp các tiêu chuẩn chẩn đoán quốc tế (WHO, IADPSG, ADA) và hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam ban hành năm 2018. Đồng thời, chương này mô tả chi tiết nguồn gốc bài tiết, cấu trúc phân tử, thụ thể màng (adipoR1, adipoR2, ObR) và các con đường truyền tín hiệu nội bào của adiponectin và leptin, qua đó chỉ ra cơ chế tiềm năng mà sự mất cân bằng nồng độ hai chất này tác động lên sự phát triển của ĐTĐTK.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết toàn bộ quy trình nghiên cứu thực địa và xét nghiệm cận lâm sàng. Chương này cung cấp chi tiết tiêu chuẩn chọn bệnh, tiêu chuẩn loại trừ, thuật toán xác định cỡ mẫu đại diện cho khu vực Đồng bằng sông Cửu Long, quy trình lấy mẫu ngẫu nhiên phân tầng theo cụm bệnh viện và theo tuần cố định. Quy trình thực hiện nghiệm pháp dung nạp 75g glucose đường uống - 2 giờ được chuẩn hóa theo đúng hướng dẫn của Bộ Y tế. Toàn bộ các bước kỹ thuật thu thập bệnh phẩm, bảo quản huyết thanh và phân tích định lượng adiponectin, leptin cùng quy trình kiểm soát sai số, nhập liệu kép trên EpiData và xử lý thống kê bằng Stata 16.0 được trình bày cụ thể.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các số liệu thực nghiệm thu thập từ 1727 thai phụ đối với Mục tiêu 1 và 136 thai phụ đối với Mục tiêu 2. Các kết quả nổi bật bao gồm:

  • Tỷ lệ hiện mắc ĐTĐTK: Toàn mẫu nghiên cứu ghi nhận 296 ca mắc ĐTĐTK trên tổng số 1727 thai phụ, đạt tỷ lệ 17,1% (KTC 95%: 16,2% – 18,0%). Tỷ lệ mắc bệnh tại từng tỉnh: Cà Mau cao nhất với 19,0% (80/420 ca), An Giang 17,5% (72/413 ca), Sóc Trăng 16,9% (73/432 ca) và Cần Thơ 15,4% (71/462 ca).
  • Phân bố theo số lượng giá trị đường huyết bất thường: Có 163 thai phụ (55,1%) bất thường ở 1 giá trị đường huyết; 82 thai phụ (27,7%) bất thường ở 2 giá trị; và 51 thai phụ (17,2%) bất thường ở cả 3 giá trị đường huyết.
  • Phân bố theo thời điểm đường huyết bất thường trong nghiệm pháp OGTT:
    • Đơn độc lúc đói (G0): 65 ca (22,0%)
    • Đơn độc sau 1 giờ (G1): 30 ca (10,1%)
    • Đơn độc sau 2 giờ (G2): 68 ca (23,0%)
    • Kết hợp G0 + G1: 10 ca (3,4%)
    • Kết hợp G0 + G2: 11 ca (3,7%)
    • Kết hợp G1 + G2: 61 ca (20,6%)
    • Bất thường cả 3 thời điểm (G0 + G1 + G2): 51 ca (17,2%)
  • Các yếu tố liên quan độc lập qua phân tích hồi quy logistic đa biến:
    • Tuổi mẹ $\ge 25$: $\text{OR} = 1,72$ (KTC 95%: 1,17 – 2,55), $p = 0,006$
    • Dân tộc Kinh: $\text{OR} = 1,81$ (KTC 95%: 1,06 – 3,11), $p = 0,031$
    • Nơi cư trú tại thành thị: $\text{OR} = 1,34$ (KTC 95%: 1,02 – 1,77), $p = 0,039$
    • Trình độ học vấn dưới THPT: $\text{OR} = 1,46$ (KTC 95%: 1,11 – 1,93), $p = 0,007$
    • Tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc đái tháo đường: $\text{OR} = 1,68$ (KTC 95%: 1,13 – 2,50), $p = 0,011$
    • Chỉ số khối cơ thể trước mang thai (BMI) $\ge 25$: $\text{OR} = 2,79$ (KTC 95%: 1,98 – 3,93), $p < 0,001$
    • Tăng cân trong thai kỳ $\ge 12\text{ kg}$: $\text{OR} = 1,50$ (KTC 95%: 1,01 – 2,23), $p = 0,043$
    • Tiền sử từng sẩy thai: $\text{OR} = 1,36$ (KTC 95%: 1,00 – 1,85), $p = 0,049$
    • Tiền sử từng sinh con to $\ge 4000\text{g}$: $\text{OR} = 4,08$ (KTC 95%: 2,03 – 8,18), $p < 0,001$
    • Tiền sử mắc ĐTĐTK trong thai kỳ trước: $\text{OR} = 5,66$ (KTC 95%: 1,33 – 24,09), $p = 0,019$
    • Các yếu tố không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê trong mô hình đa biến: tiền sử gia đình tăng huyết áp ($p = 0,243$), số lần mang thai ($p = 0,903$), tiền sử tăng huyết áp thai kỳ ($p = 0,172$), nghề nghiệp, tình trạng kinh tế, tiền sử sinh non, thai chết lưu và dị tật thai.
  • Nồng độ và mối liên quan của Adiponectin huyết thanh:
    • Nồng độ adiponectin trung bình ở nhóm ĐTĐTK là $3,49 \pm 0,95\ \mu\text{g/ml}$, thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng là $6,12 \pm 2,78\ \mu\text{g/ml}$.
    • Ngưỡng giảm adiponectin được xác định khi nồng độ nhỏ hơn tứ phân vị thấp nhất của nhóm chứng ($< 3,66\ \mu\text{g/ml}$). Tỷ lệ giảm adiponectin ở nhóm ĐTĐTK là 58,82% (40/68 ca), làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK với $\text{OR} = 4,29$ (KTC 95%: 1,96 – 9,36), $p < 0,001$.
    • Tương tác với BMI: Nhóm có $\text{BMI} < 25$ kèm giảm adiponectin có $\text{OR} = 4,23$ (KTC 95%: 1,71 – 10,43), $p < 0,001$; nhóm $\text{BMI} \ge 25$ nhưng adiponectin bình thường có $\text{OR} = 3,55$ (KTC 95%: 1,06 – 11,90), $p = 0,028$; nhóm vừa có $\text{BMI} \ge 25$ vừa bị giảm adiponectin có nguy cơ tăng vọt với $\text{OR} = 11,84$ (KTC 95%: 2,58 – 54,27), $p < 0,001$.
    • Giá trị dự báo của adiponectin tại điểm cắt $< 3,66\ \mu\text{g/ml}$: độ nhạy đạt 83,82%, độ đặc hiệu 61,76%, diện tích dưới đường cong ROC $\text{AUC} = 0,78$ (0,775).
  • Nồng độ và mối liên quan của Leptin huyết thanh:
    • Nồng độ leptin trung bình ở nhóm ĐTĐTK là $9,45 \pm 6,33\text{ ng/ml}$, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ($7,52 \pm 4,52\text{ ng/ml}$), $p = 0,043$.
    • Ngưỡng tăng leptin xác định khi nồng độ lớn hơn hoặc bằng tứ phân vị cao nhất của nhóm chứng ($\ge 10,3\text{ ng/ml}$). Khi phân tích đơn độc, tỷ lệ tăng leptin chưa cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ ĐTĐTK với $\text{OR} = 1,97$ (KTC 95%: 0,94 – 4,16), $p = 0,068$.
    • Tương tác với BMI: Nhóm $\text{BMI} < 25$ kèm tăng leptin có $\text{OR} = 2,69$ (KTC 95%: 1,11 – 6,51), $p = 0,022$; nhóm $\text{BMI} \ge 25$ kèm leptin bình thường có $\text{OR} = 5,89$ (KTC 95%: 1,78 – 19,47), $p = 0,001$; nhóm $\text{BMI} \ge 25$ kèm tăng leptin có $\text{OR} = 3,68$ (KTC 95%: 1,07 – 14,02), $p = 0,041$.
    • Giá trị dự báo của leptin tại điểm cắt $\ge 10,3\text{ ng/ml}$: độ nhạy đạt 52,94%, độ đặc hiệu 60,29%, diện tích dưới đường cong ROC $\text{AUC} = 0,59$.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, lý giải các phát hiện nghiên cứu và đối chiếu với các công trình y học trong nước và quốc tế:

  • Về tỷ lệ hiện mắc ĐTĐTK (17,1%): Tác giả phân tích tính tương đồng và khác biệt so với các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam (biến thiên từ 6% đến 40%). Sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh được lý giải do việc áp dụng tiêu chuẩn một bước của IADPSG (chỉ cần 1 giá trị đường huyết vượt ngưỡng), làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh lên gần gấp đôi so với các tiêu chuẩn cũ đòi hỏi ít nhất 2 giá trị bất thường. Tác giả cũng chỉ ra đặc điểm kinh tế - xã hội đang thay đổi tại Đồng bằng sông Cửu Long, thói quen giảm vận động, dinh dưỡng thay đổi và xu hướng kết hôn/mang thai muộn là những yếu tố đẩy tỷ lệ mắc bệnh lên cao.
  • Về giá trị của các thời điểm đo trong nghiệm pháp OGTT: Bàn luận chứng minh rằng nếu chỉ sử dụng đơn độc chỉ số đường huyết lúc đói (G0) để sàng lọc, lâm sàng sẽ bỏ sót tới 30,7% trường hợp ĐTĐTK. Tương tự, nếu áp dụng tiêu chuẩn cũ của WHO 1999 (chỉ định lượng G0 và G2 mà bỏ qua mẫu G1), sẽ có khoảng 10,1% thai phụ ĐTĐTK bị bỏ sót. Điều này khẳng định sự cần thiết phải thực hiện đầy đủ nghiệm pháp 3 mẫu máu.
  • Về các yếu tố liên quan: Phân tích chi tiết vai trò của tuổi mẹ $\ge 25$, tình trạng béo phì trước mang thai (BMI $\ge 25$), mức tăng cân quá mức ($\ge 12\text{ kg}$), tiền sử sinh con to ($\ge 4000\text{g}$) và đặc biệt là tiền sử ĐTĐTK trước đó ($\text{OR} = 5,66$) - yếu tố dự báo mạnh nhất. Lý giải sự khác biệt nguy cơ giữa các nhóm dân tộc (người Kinh có nguy cơ cao hơn 1,81 lần so với các dân tộc khác) và nơi cư trú thành thị qua các khác biệt về lối sống, dinh dưỡng và tiếp cận chăm sóc tiền sản.
  • Về vai trò của Adiponectin và Leptin: Kết quả nồng độ adiponectin thấp ở nhóm bệnh tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Hương (2014) tại Hà Nội. Tác giả phân tích sự khác biệt về nồng độ tuyệt đối so với các nghiên cứu tại Ấn Độ hoặc nghiên cứu của Chen (2012) tại Mỹ là do ảnh hưởng của yếu tố chủng tộc và môi trường sống. Về mặt bệnh sinh, adiponectin suy giảm làm mất tác dụng kích thích oxy hóa lipid và ức chế tân tạo đường, làm nặng thêm tình trạng đề kháng insulin. Trong khi đó, leptin tăng cao phản ánh tình trạng đề kháng leptin đi kèm với khối mỡ cơ thể tăng lên trong thai kỳ.

Kết quả và những đóng góp mới

Bảng tổng hợp các kết quả nghiên cứu chính

Nhóm chỉ số Phân loại / Biến số Giá trị thống kê / Tỷ lệ Ý nghĩa thống kê ($p$ / KTC 95%)
Dịch tễ học ĐTĐTK Tỷ lệ ĐTĐTK chung 17,1% (296/1727 ca) KTC 95%: 16,2% – 18,0%
Cần Thơ 15,4% (71/462 ca) -
An Giang 17,5% (72/413 ca) -
Sóc Trăng 16,9% (73/432 ca) -
Cà Mau 19,0% (80/420 ca) -
Giá trị bất thường OGTT Bất thường 1 giá trị 55,1% (163/296 ca) -
Bất thường 2 giá trị 27,7% (82/296 ca) -
Bất thường 3 giá trị 17,2% (51/296 ca) -
Đơn độc G0 22,0% (65 ca) Bỏ sót 30,7% nếu chỉ dùng G0
Đơn độc G1 10,1% (30 ca) Bỏ sót 10,1% nếu bỏ qua G1
Đơn độc G2 23,0% (68 ca) -
Yếu tố nguy cơ độc lập Tiền sử ĐTĐTK lần trước $\text{OR} = 5,66$ KTC 95%: 1,33 – 24,09 ($p = 0,019$)
Tiền sử sinh con $\ge 4000\text{g}$ $\text{OR} = 4,08$ KTC 95%: 2,03 – 8,18 ($p < 0,001$)
BMI trước mang thai $\ge 25$ $\text{OR} = 2,79$ KTC 95%: 1,98 – 3,93 ($p < 0,001$)
Dân tộc Kinh $\text{OR} = 1,81$ KTC 95%: 1,06 – 3,11 ($p = 0,031$)
Tuổi mẹ $\ge 25$ $\text{OR} = 1,72$ KTC 95%: 1,17 – 2,55 ($p = 0,006$)
Tiền sử gia đình mắc ĐTĐ $\text{OR} = 1,68$ KTC 95%: 1,13 – 2,50 ($p = 0,011$)
Tăng cân thai kỳ $\ge 12\text{ kg}$ $\text{OR} = 1,50$ KTC 95%: 1,01 – 2,23 ($p = 0,043$)
Học vấn dưới THPT $\text{OR} = 1,46$ KTC 95%: 1,11 – 1,93 ($p = 0,007$)
Tiền sử sẩy thai $\text{OR} = 1,36$ KTC 95%: 1,00 – 1,85 ($p = 0,049$)
Nơi cư trú thành thị $\text{OR} = 1,34$ KTC 95%: 1,02 – 1,77 ($p = 0,039$)
Adiponectin huyết thanh Nồng độ nhóm bệnh vs chứng $3,49 \pm 0,95$ vs $6,12 \pm 2,78\ \mu\text{g/ml}$ $p < 0,001$
Giảm Adiponectin ($< 3,66\ \mu\text{g/ml}$) $\text{OR} = 4,29$ KTC 95%: 1,96 – 9,36 ($p < 0,001$)
$\text{BMI} \ge 25$ kèm giảm Adiponectin $\text{OR} = 11,84$ KTC 95%: 2,58 – 54,27 ($p < 0,001$)
Giá trị chẩn đoán ($< 3,66\ \mu\text{g/ml}$) $\text{AUC} = 0,78$ Độ nhạy 83,82%, Độ đặc hiệu 61,76%
Leptin huyết thanh Nồng độ nhóm bệnh vs chứng $9,45 \pm 6,33$ vs $7,52 \pm 4,52\text{ ng/ml}$ $p = 0,043$
Tăng Leptin ($\ge 10,3\text{ ng/ml}$) $\text{OR} = 1,97$ KTC 95%: 0,94 – 4,16 ($p = 0,068$)
$\text{BMI} \ge 25$ kèm Leptin $< 10,3$ $\text{OR} = 5,89$ KTC 95%: 1,78 – 19,47 ($p = 0,001$)
$\text{BMI} \ge 25$ kèm Leptin $\ge 10,3$ $\text{OR} = 3,68$ KTC 95%: 1,07 – 14,02 ($p = 0,041$)
Giá trị chẩn đoán ($\ge 10,3\text{ ng/ml}$) $\text{AUC} = 0,59$ Độ nhạy 52,94%, Độ đặc hiệu 60,29%

Đóng góp mới của luận án

  1. Về thực tiễn dịch tễ học: Công trình cung cấp bộ số liệu dịch tễ học quy mô lớn (1727 thai phụ) được thu thập tại 4 tỉnh đại diện cho vùng Đồng bằng sông Cửu Long theo đúng tiêu chuẩn chẩn đoán khuyến cáo của Bộ Y tế năm 2018. Kết quả này giúp hoàn thiện bản đồ dịch tễ học về bệnh lý ĐTĐTK tại Việt Nam, đồng thời chứng minh bằng thực nghiệm rằng việc sàng lọc chỉ dựa vào đường huyết lúc đói hoặc bỏ qua mẫu máu thời điểm 1 giờ sẽ bỏ sót một tỷ lệ đáng kể thai phụ mắc bệnh.
  2. Về mặt khoa học và dấu ấn sinh học: Đây là công trình đầu tiên tại Việt Nam đánh giá đồng thời nồng độ và mối liên quan của cả adiponectin và leptin huyết thanh với nguy cơ ĐTĐTK. Luận án đã chứng minh tình trạng giảm adiponectin huyết thanh ($< 3,66\ \mu\text{g/ml}$) là một yếu tố liên quan độc lập làm tăng nguy cơ ĐTĐTK lên 4,29 lần, và khi kết hợp với tình trạng thừa cân béo phì ($\text{BMI} \ge 25$), nguy cơ mắc bệnh tăng gấp 11,84 lần. Nghiên cứu tạo tiền đề khoa học cho các định hướng nghiên cứu tiếp theo về việc ứng dụng adipokines trong dự báo sớm ĐTĐTK.

Kiến nghị của luận án

  • Cần thực hiện tầm soát ĐTĐTK thường quy cho tất cả phụ nữ mang thai ở tuổi thai từ 24 đến 28 tuần bằng nghiệm pháp OGTT 75g - 2 giờ, đặc biệt lưu ý nhóm đối tượng có yếu tố nguy cơ: tuổi mẹ $\ge 25$, thừa cân hoặc béo phì trước mang thai, tăng cân nhanh trong thai kỳ, có tiền sử sẩy thai, từng sinh con to $\ge 4000\text{g}$, có tiền sử ĐTĐTK hoặc có người thân thế hệ thứ nhất mắc đái tháo đường.
  • Có thể cân nhắc ứng dụng định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết thanh kết hợp với đánh giá BMI để phân tầng và lượng giá nguy cơ mắc ĐTĐTK.
  • Kiến nghị triển khai các nghiên cứu tiếp theo nhằm xác định nồng độ adiponectin và leptin huyết thanh ngay từ 3 tháng đầu của thai kỳ để đánh giá chính xác hơn giá trị tiên lượng và dự báo sớm bệnh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Tác giả đã chỉ ra các hạn chế cụ thể trong luận án:

  • Về mặt thời điểm: Đề cương nghiên cứu được Hội đồng Đạo đức thông qua vào tháng 04/2016, thời điểm Việt Nam chưa ban hành hướng dẫn quốc gia chính thức về chẩn đoán ĐTĐTK. Mặc dù nhóm nghiên cứu chủ động áp dụng tiêu chuẩn quốc tế một bước của IADPSG, báo cáo hoàn thành sau khi Bộ Y tế ban hành hướng dẫn năm 2018 khiến một phần tính cấp thiết ban đầu của dữ liệu bị suy giảm, dù vẫn giữ nguyên giá trị trong việc bổ sung dữ liệu thực tế cho bản đồ dịch tễ học.
  • Về thiết kế nghiên cứu dịch tễ (Mục tiêu 1): Thiết kế nghiên cứu cắt ngang có ưu điểm triển khai nhanh và chi phí hợp lý để ước tính tỷ lệ hiện mắc, nhưng hạn chế cốt lõi là không thể xác định được mối quan hệ nhân quả xác thực giữa các yếu tố phơi nhiễm với bệnh, cũng như không tính toán được tỷ lệ mới mắc (incidence) trong quần thể.
  • Về thiết kế nghiên cứu dấu ấn sinh học (Mục tiêu 2): Do hạn chế về kinh phí, điều kiện bảo quản lưu trữ mẫu máu sinh học lâu dài và tính khả thi trong theo dõi, tác giả chọn thiết kế bệnh - chứng thay vì nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc. Do đó, khả năng chứng minh mối liên hệ nhân quả giữa nồng độ adipokines và ĐTĐTK có độ tin cậy chưa cao bằng nghiên cứu đoàn hệ.
  • Về thời điểm xét nghiệm biomarker: Xét nghiệm định lượng adiponectin và leptin huyết thanh chỉ được tiến hành tại thời điểm 24 - 28 tuần của thai kỳ – cùng thời điểm thực hiện nghiệm pháp chẩn đoán ĐTĐTK. Do thời điểm đo dấu ấn sinh học đồng thời với thời điểm xác định bệnh, nghiên cứu chưa thể hiện rõ ràng năng lực dự báo sớm của hai hormon này trước khi xuất hiện rối loạn dung nạp glucose.

Hướng nghiên cứu tiếp: Cần triển khai các nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc (nghiên cứu đoàn hệ) với quy mô mẫu lớn, tiến hành lấy mẫu máu định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết thanh ngay từ tam cá nguyệt thứ nhất (ba tháng đầu thai kỳ) nhằm xác lập khoảng giá trị tham chiếu sinh học theo từng giai đoạn phát triển thai kỳ, từ đó xây dựng các điểm cắt tối ưu phục vụ cho công tác dự báo và can thiệp dự phòng sớm ĐTĐTK.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo học thuật và thực tiễn cho nhiều nhóm đối tượng:

  • Bác sĩ chuyên khoa Sản Phụ khoa và Nội tiết: Cung cấp bằng chứng thực tiễn về mức độ phổ biến của ĐTĐTK tại miền Nam Việt Nam; củng cố tính bắt buộc của việc chỉ định nghiệm pháp dung nạp đường huyết 3 thời điểm (G0, G1, G2) để tránh bỏ sót tới 30,7% ca bệnh nếu chỉ thử đường huyết đói; hỗ trợ nhận diện các nhóm thai phụ nguy cơ cao (tuổi $\ge 25$, tiền sử ĐTĐTK, tiền sử sinh con to, BMI cao) để có kế hoạch quản lý thai kỳ chặt chẽ.
  • Cán bộ quản lý y tế và y tế dự phòng: Cung cấp cơ sở dữ liệu dịch tễ học chuẩn mực làm căn cứ xây dựng và hoàn thiện các quy trình quản lý thai nghén, hướng dẫn dinh dưỡng và kiểm soát tăng cân thai kỳ tại tuyến cơ sở trong khu vực Đồng bằng sông Cửu Long.
  • Giảng viên, Nghiên cứu sinh và Học viên sau đại học: Là tài liệu tham khảo chi tiết về phương pháp thiết kế nghiên cứu dịch tễ học kết hợp kỹ thuật sinh học phân tử lâm sàng, phương pháp chọn mẫu phân tầng tại nhiều bệnh viện, quy trình xử lý thống kê bằng phần mềm Stata 16.0 (hồi quy logistic đa biến, phân tích tương tác biến số, phân tích đường cong ROC/AUC), cũng như danh mục 150 tài liệu tham khảo chuyên ngành Sản Phụ khoa.

Câu hỏi thường gặp

1. Tỷ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long trong nghiên cứu là bao nhiêu và phân bố giữa các tỉnh như thế nào?
Nghiên cứu trên 1727 thai phụ ghi nhận tỷ lệ mắc ĐTĐTK chung là 17,1% (KTC 95%: 16,2% – 18,0%). Phân bố tỷ lệ tại 4 địa phương khảo sát lần lượt là: Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau cao nhất với 19,0%, Bệnh viện Sản Nhi An Giang đạt 17,5%, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng đạt 16,9% và Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ ghi nhận 15,4%.

2. Tại sao luận án khẳng định không thể chỉ dùng đường huyết lúc đói (G0) để sàng lọc ĐTĐTK?
Trong số 296 thai phụ được chẩn đoán mắc ĐTĐTK qua nghiệm pháp OGTT 75g - 2 giờ, có 55,1% trường hợp chỉ có duy nhất 1 giá trị đường huyết vượt ngưỡng. Đáng chú ý, có tới 30,7% trường hợp ĐTĐTK có chỉ số đường huyết lúc đói (G0) hoàn toàn bình thường và chỉ phát hiện bất thường ở thời điểm 1 giờ (G1) hoặc 2 giờ (G2). Do đó, việc chỉ làm xét nghiệm đường huyết đói sẽ bỏ sót 30,7% số ca bệnh. Ngoài ra, có 10,1% thai phụ chỉ bất thường đơn độc ở thời điểm G1; nếu bỏ qua thời điểm 1 giờ (như quy trình cũ của WHO 1999) thì sẽ bỏ sót khoảng 10% ca bệnh.

3. Những yếu tố nào liên quan độc lập và có mức độ ảnh hưởng lớn nhất đến nguy cơ mắc ĐTĐTK trong mô hình hồi quy đa biến?
Yếu tố có mối liên quan mạnh nhất là tiền sử từng mắc ĐTĐTK ở các lần mang thai trước, làm tăng nguy cơ mắc bệnh lên 5,66 lần ($\text{OR} = 5,66$; KTC 95%: 1,33 – 24,09; $p = 0,019$). Kế tiếp là tiền sử từng sinh con to $\ge 4000\text{g}$ tăng nguy cơ 4,08 lần ($\text{OR} = 4,08$; $p < 0,001$) và chỉ số khối cơ thể trước mang thai $\text{BMI} \ge 25$ tăng nguy cơ 2,79 lần ($\text{OR} = 2,79$; $p < 0,001$). Các yếu tố khác gồm: dân tộc Kinh ($\text{OR} = 1,81$), tuổi mẹ $\ge 25$ ($\text{OR} = 1,72$), tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc đái tháo đường ($\text{OR} = 1,68$), tăng cân trong thai kỳ $\ge 12\text{ kg}$ ($\text{OR} = 1,50$), trình độ học vấn dưới THPT ($\text{OR} = 1,46$), tiền sử sẩy thai ($\text{OR} = 1,36$) và nơi cư trú tại thành thị ($\text{OR} = 1,34$).

4. Nồng độ Adiponectin và Leptin huyết thanh ở thai phụ ĐTĐTK thay đổi như thế nào so với thai phụ bình thường?
Nồng độ adiponectin huyết thanh ở nhóm thai phụ ĐTĐTK giảm xuống mức $3,49 \pm 0,95\ \mu\text{g/ml}$, thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng không mắc bệnh ($6,12 \pm 2,78\ \mu\text{g/ml}$; $p < 0,001$). Ngược lại, nồng độ leptin huyết thanh ở nhóm ĐTĐTK tăng lên mức $9,45 \pm 6,33\text{ ng/ml}$, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng ($7,52 \pm 4,52\text{ ng/ml}$; $p = 0,043$).

5. Giá trị dự báo ĐTĐTK của Adiponectin và Leptin qua phân tích đường cong ROC đạt kết quả ra sao?
Khi sử dụng điểm cắt giảm nồng độ adiponectin $< 3,66\ \mu\text{g/ml}$ (tương ứng tứ phân vị thấp nhất của nhóm chứng), giá trị dự báo ĐTĐTK đạt độ nhạy 83,82%, độ đặc hiệu 61,76% và diện tích dưới đường cong $\text{AUC} = 0,78$ (0,775). Đối với leptin, tại điểm cắt tăng nồng độ $\ge 10,3\text{ ng/ml}$ (tương ứng tứ phân vị cao nhất của nhóm chứng), độ nhạy đạt 52,94%, độ đặc hiệu 60,29% và diện tích dưới đường cong $\text{AUC} = 0,59$. Khi phân tích tương tác kết hợp, những thai phụ vừa có $\text{BMI} \ge 25$ vừa có adiponectin $< 3,66\ \mu\text{g/ml}$ có nguy cơ mắc ĐTĐTK tăng gấp 11,84 lần ($\text{OR} = 11,84$; KTC 95%: 2,58 – 54,27; $p < 0,001$).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Trần Khánh Nga đã xác định tỷ lệ hiện mắc đái tháo đường thai kỳ tại khu vực Đồng bằng sông Cửu Long là 17,1% theo tiêu chuẩn một bước của Bộ Y tế năm 2018, đồng thời chứng minh tầm quan trọng của việc thực hiện đầy đủ 3 thời điểm đo trong nghiệm pháp OGTT 75g. Công trình đã chỉ ra các yếu tố liên quan độc lập gồm tiền sử ĐTĐTK, tiền sử sinh con to $\ge 4000\text{g}$, BMI $\ge 25$, tuổi mẹ $\ge 25$, dân tộc Kinh, nơi cư trú thành thị, học vấn, tiền sử gia đình và mức độ tăng cân trong thai kỳ. Đồng thời, nghiên cứu khẳng định mối liên quan mật thiết giữa tình trạng suy giảm adiponectin huyết thanh ($< 3,66\ \mu\text{g/ml}$), gia tăng leptin huyết thanh và sự tương tác với BMI làm tăng nguy cơ mắc bệnh, tạo cơ sở thực nghiệm cho công tác sàng lọc thường quy ở tuần thai 24 - 28 và định hướng ứng dụng các dấu ấn sinh học trong dự phòng bệnh lý chuyển hóa thai kỳ tại Việt Nam.