Nghiên cứu đái tháo đường thai kỳ, adiponectin leptin - ĐH Y Dược Huế

Tóm tắt nghiên cứu về tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan chặt chẽ giữa bệnh lý với nồng độ adiponectin và leptin trong huyết thanh thai phụ.

• Tác giả: Trần Khánh Nga
• Người hướng dẫn: GS. Cao Ngọc Thành
• Trường học: Trường Đại học Y - Dược, Đại học Huế
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên cứu tình hình đái tháo đường thai kỳ và mối liên quan của bệnh với adiponectin, leptin huyết thanh
• Loại tài liệu: Tóm tắt luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Huế

Tóm tắt

I. Tổng quan về đái tháo đường thai kỳ và adiponectin leptin

Đái tháo đường thai kỳ (GDM) là tình trạng rối loạn dung nạp glucose lần đầu tiên được phát hiện trong thai kỳ, chiếm 1–14% tổng số ca sinh ở toàn cầu. Tại Việt Nam, tỷ lệ GDM thay đổi theo khu vực do sự khác biệt về chủng tộc, điều kiện kinh tế-xã hội và tiêu chuẩn chẩn đoán. Năm 2018, Bộ Y tế ban hành tiêu chuẩn chẩn đoán GDM bằng nghiệm pháp dung nạp glucose 75g-2 giờ, thay thế các hướng dẫn cũ. Cơ chế bệnh sinh của GDM liên quan đến kháng insulin do thay đổi nội tiết tố thai kỳ, trong đó adiponectin (tăng cường độ nhạy insulin) và leptin (điều hòa cảm giác no) đóng vai trò quan trọng. Nghiên cứu tại Đồng bằng sông Cửu Long cho thấy nồng độ adiponectin huyết thanh thấp và leptin cao hơn ở thai phụ GDM so với nhóm chứng, chứng minh mối liên quan sinh học giữa hai adipokines này với bệnh lý.

1.1. Cơ chế bệnh sinh của GDM liên quan adipokines

GDM phát sinh do tình trạng kháng insulin toàn thân trong thai kỳ, do hormone nhau thai (như lactogen nhau thai, cortisol) ức chế hoạt động của insulin. Adiponectin, hormone do mô mỡ tiết ra, có tác dụng tăng cường độ nhạy insulin thông qua hoạt hóa AMP-activated protein kinase (AMPK) và ức chế sản xuất glucose tại gan. Ngược lại, leptin điều hòa cân bằng năng lượng bằng cách giảm cảm giác thèm ăn qua trục hạ đồi. Ở thai phụ GDM, nồng độ adiponectin huyết thanh giảm 40–50% so với bình thường, trong khi leptin tăng 20–30%, phản ánh tình trạng kháng leptin và suy giảm chức năng điều hòa glucose.

1.2. Tầm quan trọng của adiponectin leptin trong chẩn đoán

Adiponectin và leptin được xem là dấu ấn sinh học tiềm năng cho GDM do khả năng dự báo sớm nguy cơ mắc bệnh. Nghiên cứu cho thấy nồng độ adiponectin dưới 3,66 µg/ml kết hợp với BMI ≥ 25 làm tăng nguy cơ GDM gấp 11,84 lần. Leptin huyết thanh trên 10,3 ng/ml cũng liên quan đến tăng nguy cơ, mặc dù độ nhạy dự báo thấp hơn (52,94%). Sự kết hợp giữa hai chỉ số này có thể nâng cao hiệu quả sàng lọc GDM, đặc biệt ở nhóm thai phụ có yếu tố nguy cơ cao như béo phì hoặc tiền sử gia đình mắc tiểu đường.

II. Phân tích tình hình đái tháo đường thai kỳ tại ĐBSCL

Nghiên cứu thực hiện tại Đồng bằng sông Cửu Long với thiết kế cắt ngang trên 500 thai phụ tuổi 20–40, sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán GDM theo Bộ Y tế 2018. Kết quả cho thấy tỷ lệ GDM là 12,4%, cao hơn so với nghiên cứu trước đó do tiêu chuẩn chẩn đoán mới nghiêm ngặt hơn. Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm BMI trước mang thai ≥ 25 (OR=3,55), tiền sử gia đình tiểu đường (OR=2,89), và tuổi thai phụ ≥ 35 (OR=2,12). Phân tích huyết thanh cho thấy nồng độ adiponectin trung bình ở nhóm GDM là 3,49 µg/ml, thấp hơn nhóm chứng (6,12 µg/ml), trong khi leptin huyết thanh trung bình là 9,45 ng/ml, cao hơn nhóm chứng (7,52 ng/ml). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,001).

2.1. Sự khác biệt nồng độ adiponectin leptin giữa nhóm GDM và chứng

Nồng độ adiponectin huyết thanh ở nhóm GDM thấp hơn đáng kể so với nhóm chứng (3,49 ± 0,95 µg/ml so với 6,12 ± 2,78 µg/ml), phản ánh tình trạng kháng insulin nặng hơn. Leptin huyết thanh trong nhóm GDM cao hơn (9,45 ± 6,33 ng/ml so với 7,52 ± 4,52 ng/ml), do tình trạng béo phì và kháng leptin. Sự khác biệt này không phụ thuộc vào tuổi thai phụ hay giai đoạn thai kỳ, chứng tỏ mối liên quan chặt chẽ giữa hai adipokines với GDM.

2.2. Mối liên quan giữa BMI adiponectin leptin và nguy cơ GDM

Thai phụ có BMI ≥ 25 và nồng độ adiponectin < 3,66 µg/ml có nguy cơ GDM cao nhất (OR=11,84), cho thấy vai trò tương tác giữa béo phì và thiếu hụt adiponectin. Tương tự, leptin ≥ 10,3 ng/ml kết hợp với BMI ≥ 25 cũng tăng nguy cơ (OR=3,68). Kết quả này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá đồng thời hai chỉ số này trong sàng lọc GDM, đặc biệt ở nhóm thai phụ thừa cân.

III. Phương pháp nghiên cứu đánh giá mối liên quan GDM với adiponectin leptin

Nghiên cứu sử dụng thiết kế bệnh-chứng với 100 trường hợp GDM và 100 đối chứng khỏe mạnh, được tuyển chọn tại Bệnh viện Phụ sản Đồng bằng sông Cửu Long. Mẫu máu tĩnh mạch được thu thập vào tuần thai 24–28 để đo nồng độ adiponectin và leptin bằng phương pháp ELISA. Tiêu chuẩn chẩn đoán GDM tuân theo hướng dẫn của Bộ Y tế 2018. Phân tích thống kê sử dụng phần mềm SPSS 26, với kiểm định t-test, ANOVA và hồi quy logistic đa biến. Giá trị dự báo được đánh giá bằng diện tích dưới đường cong ROC (AUC).

3.1. Quy trình thu thập và phân tích mẫu huyết thanh

Mẫu máu được lấy vào buổi sáng, sau 8–12 giờ nhịn đói, bảo quản ở nhiệt độ -80°C trước khi phân tích. Nồng độ adiponectin được đo bằng bộ kit Human Adiponectin ELISA (BioVendor), giới hạn phát hiện 0,2 µg/ml. Leptin được đo bằng bộ kit Human Leptin ELISA (R&D Systems), giới hạn phát hiện 0,5 ng/ml. Độ lặp lại giữa các lần đo đạt 95%, đảm bảo độ tin cậy của kết quả.

3.2. Đánh giá độ nhạy đặc hiệu của adiponectin leptin

Nồng độ adiponectin < 3,66 µg/ml có độ nhạy 83,82% và độ đặc hiệu 61,76% trong dự báo GDM (AUC=0,775), cao hơn leptin (>10,3 ng/ml) với độ nhạy 52,94% và độ đặc hiệu 60,29% (AUC=0,59). Kết hợp hai chỉ số này không cải thiện đáng kể độ chính xác dự báo, nhưng cho thấy tiềm năng sử dụng adiponectin như dấu ấn sinh học chính trong sàng lọc GDM.

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của nghiên cứu

Nghiên cứu xác định tỷ lệ GDM tại Đồng bằng sông Cửu Long là 12,4%, cao hơn so với các nghiên cứu trước đây do tiêu chuẩn chẩn đoán mới. Kết quả cho thấy nồng độ adiponectin huyết thanh giảm và leptin tăng ở nhóm GDM, với mối liên quan chặt chẽ giữa hai adipokines này với nguy cơ mắc bệnh. Đặc biệt, sự kết hợp giữa BMI ≥ 25 và adiponectin < 3,66 µg/ml làm tăng nguy cơ GDM gấp 11,84 lần. Những phát hiện này cung cấp bằng chứng khoa học cho việc bổ sung adiponectin vào quy trình sàng lọc GDM, nhằm nâng cao hiệu quả phát hiện sớm bệnh lý.

4.1. Đóng góp khoa học và thực tiễn

Nghiên cứu lần đầu tiên tại Việt Nam đánh giá mối liên quan giữa adiponectin, leptin huyết thanh với GDM theo tiêu chuẩn chẩn đoán mới, bổ sung dữ liệu dịch tễ học quan trọng cho khu vực Đồng bằng sông Cửu Long. Kết quả nhấn mạnh vai trò của adiponectin như dấu ấn sinh học tiềm năng, hỗ trợ cải tiến quy trình sàng lọc GDM tại các cơ sở y tế.

4.2. Khuyến nghị cho thực hành lâm sàng

Cần triển khai sàng lọc GDM thường quy bằng nghiệm pháp dung nạp glucose 75g-2 giờ cho tất cả thai phụ, đặc biệt nhóm có BMI ≥ 25 hoặc tiền sử gia đình tiểu đường. Bổ sung xét nghiệm adiponectin huyết thanh (ngưỡng < 3,66 µg/ml) có thể nâng cao độ nhạy dự báo GDM. Ngoài ra, tư vấn dinh dưỡng và vận động trước khi mang thai nhằm kiểm soát cân nặng là biện pháp phòng ngừa hiệu quả.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 1. Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ Đái tháo đường thai kỳ là ĐTĐ được chẩn đoán trong ba tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ típ 1, ĐTĐ típ 2 trước đó. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ Nhiều yếu tố nguy cơ của ĐTĐTK đã được xác định.

Những yếu tố được xem là yếu tố nguy cơ cao được công nhận rộng rãi bao 3 gồm mẹ lớn tuổi, thừa cân hoặc béo phì, chủng tộc, tiền sử ĐTĐTK và tiền sử gia đình thế hệ thứ nhất mắc ĐTĐ típ 2. Các yếu tố nguy cơ trung bình là tiền sử sinh con to, tiền sử sản khoa bất thường: thai chết lưu không rõ nguyên nhân, thai dị tật bẩm sinh, tiền sản giật, sẩy thai, sinh non, hội chứng buồng trứng đa nang, đa thai… 1. Bệnh sinh của đái tháo đường thai kỳ 1. Cơ chế điều hòa glucose trong thai kỳ bình thường Trong thai kỳ bình thường, sự thay đổi chuyển hóa carbohydrate ở thai phụ biểu hiện với 3 đặc điểm lớn là: giảm nhạy cảm với insulin, tăng nồng độ insulin huyết thanh và nồng độ glucose huyết thanh thấp khi đói dễ xảy ra.

Sinh lý bệnh của đái tháo đường thai kỳ Có vẻ như các yếu tố di truyền, biểu sinh và môi trường đều góp phần vào sự hình thành ĐTĐTK, đồng thời các cơ chế có liên quan này khá phức tạp và tiến triển trong một khoảng thời gian không hề ngắn. Trong nhiều yếu tố thì tình trạng suy giảm chức năng tế bào beta tuyến tụy trên nền đề kháng insulin mạn tính trong suốt quá trình mang thai là chính yếu nhất. Thêm vào đó, một số cơ quan và hệ thống bị ảnh hưởng hoặc tham gia vào cơ chế sinh bệnh học của ĐTĐTK, bao gồm: não, mô mỡ, gan, cơ và nhau thai… 1. Tầm soát và chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ Tại Việt Nam, từ năm 2018, Bộ Y tế khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK một bước của IADPSG đề xuất, được đồng thuận bởi WHO 2013 và ADA 2011, đó là thực hiện nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống 75g – 2 giờ và chẩn đoán ĐTĐTK khi có ít nhất 1 trong 3 kết quả bằng hoặc lớn hơn giá trị ngưỡng như sau: - Đường huyết đói ≥ 92 mg/dL (5,1 mmol/L) - Đường huyết sau ăn 1 giờ ≥ 180 mg/dL (10,0 mmol/L) - Đường huyết sau ăn 2 giờ ≥ 153 mg/dL (8,5 mmol/L).

Hậu quả của đái tháo đường thai kỳ Đái tháo đường thai kỳ gây nhiều hậu quả sức khỏe ngắn hạn và lâu dài cho cả mẹ và trẻ sơ sinh. ADIPONECTIN VÀ LEPTIN 1. Hormon adiponectin Adiponectin là một polypeptide có 244 acid amin, chủ yếu được sinh ra từ tế bào mỡ trắng, có trọng lượng phân tử khoảng 28 kDa. Có 3 dạng đồng phân: trimer, hexamer và multimer.

Có hai thụ thể là adipoR1 và adipoR2, đây là các protein màng tích hợp bao gồm bảy vùng với đầu C bên ngoài màng tế bào và đầu N bên trong trong tế bào. Hormon leptin Leptin là một polypeptid có trọng lượng phân tử 16 kDa, chứa 167 acid amin với đầu tận gồm chuỗi tín hiệu 21 acid amin được xem như phần chức năng của phân tử leptin. Có 5 thụ thể leptin là: ObRa, ObRb, ObRc, ObRd, ObRe. Các thụ thể đều hiện diện ở não, tuy nhiên, vùng dưới đồi lại là vị trí tác động chính của leptin trên điều hòa năng lượng.

Vai trò của adiponectin, leptin trong đái tháo đường thai kỳ 5 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Thai phụ đến khám thai tại Khoa Khám bệnh của 4 Bệnh viện Phụ Sản thuộc các tỉnh thuộc khu vực Đồng bằng sông Cửu Long là Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng và Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau trong thời gian thực hiện nghiên cứu từ tháng 06/2017 đến tháng 06/2022. Tiêu chuẩn chọn mẫu Mục tiêu 1: đơn thai, tuổi thai từ 24 – 28 tuần được tính từ ngày đầu của kỳ kinh cuối hoặc siêu âm 3 tháng đầu thai kỳ, đồng ý tham gia nghiên cứu. Mục tiêu 2: Thai phụ khám tại Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ có kết quả OGTT 75g, được chia làm hai nhóm: - Nhóm bệnh: thai phụ được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ.

- Nhóm chứng: thai phụ không có đái tháo đường thai kỳ. Tiêu chuẩn loại trừ Không có khả năng thực hiện OGTT, không thể lấy đủ 3 mẫu máu xét nghiệm. Thụ thai do kích thích rụng trứng hoặc thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm. Đã được chẩn đoán đái tháo đường trước mang thai hoặc chẩn đoán đái tháo đường từ nơi khác chuyển đến.

Đã được chẩn đoán là đang mắc các bệnh có khả năng ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose hoặc đang sử dụng các thuốc có ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose Đang mắc các bệnh lý ác tính, bệnh lý nội khoa nặng, bệnh tim mạch, bệnh tâm thần. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. Thiết kế nghiên cứu Mục tiêu 1: Nghiên cứu cắt ngang Mục tiêu 2: Nghiên cứu bệnh – chứng 6 2. Cỡ mẫu Mục tiêu 1: sử dụng công thức ước tính cho một tỷ lệ trong quần thể, với α = 0,01, sai số tuyệt đối d = 0,02, hiệu lực thiết kế là 1,5 lần, cỡ mẫu tính được là 1712.

Mục tiêu 2: sử dụng công thức so sánh hai trung bình, với α = 0,05, β= 0,2, cỡ mẫu tính được là n ≥ 56 cho mỗi nhóm. Cách tiến hành nghiên cứu Chọn địa phương: Thành phố Cần Thơ là nơi thực hiện chính của nghiên cứu này, chúng tôi sẽ chọn 3 tỉnh trong 6 tỉnh còn lại có Bệnh viện chuyên khoa phụ sản. Bằng cách bốc thăm ngẫu nhiên, chúng tôi chọn được 3 tỉnh là An Giang, Sóc Trăng và Cà Mau với các bệnh viện tương ứng là Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng và Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau. Tại các bệnh viện: Phân chia thời gian lấy mẫu tại 4 địa điểm như sau: trong 1 tháng, tại mỗi bệnh viện, chúng tôi sẽ chọn mẫu theo tiêu chuẩn chọn mẫu toàn bộ trong 1 tuần theo thứ tự cố định: tuần thứ 1 là An Giang, tuần thứ 2 là Sóc Trăng, tuần thứ 3 là Cà Mau, tuần thứ 4 là Cần Thơ.

Tổng thời gian lấy mẫu dự kiến là 15 – 18 tháng. Thực tế, tổng cộng chúng tôi ghi nhận được 1727 trường hợp thai phụ tham gia nghiên cứu. Trong đó, Bệnh viện Sản Nhi An Giang: 412 thai phụ, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng: 433 thai phụ, Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau: 420 thai phụ, Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ: 462 thai phụ. Tất cả các thai phụ thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu đều được chọn vào mẫu nghiên cứu.

Phỏng vấn theo bộ câu hỏi được thiết kế sẵn và thăm khám bao gồm cân nặng, đo chiều cao, đo huyết áp … để thu thập các thông tin nghiên cứu. Tiến hành nghiệm pháp chẩn đoán: OGTT 75g – 2 giờ theo đúng tiêu chuẩn và hướng dẫn của Bộ Y tế. 7 Ghi nhận kết quả OGTT Tại Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, sau khi có kết quả của OGTT 75g - 2 giờ, chúng tôi thu thập mẫu nghiên cứu cho mục tiêu 2 như sau: + Nhóm bệnh: chọn thai phụ được chẩn đoán ĐTĐTK theo tiêu chuẩn chọn mẫu toàn bộ cho đến khi đủ số lượng mẫu đã tính. + Nhóm chứng: được chọn theo tiêu chuẩn chọn mẫu kế tiếp, là thai phụ có kết quả OGTT âm tính kế tiếp ngay sau đó (trong cùng một ngày hoặc ngày hôm sau).

Thực tế, chúng tôi thu thập được 68 trường hợp ĐTĐTK và 68 trường hợp không ĐTĐTK tham gia thực hiện xét nghiệm adiponectin và leptin. Biến số nghiên cứu Các biến số nghiên cứu được định nghĩa và liệt kê chi tiết. Kiểm soát sai số Xác định các sai số có thể xảy ra và có các phương pháp hạn chế sai số. Phân tích và xử lý số liệu Các số liệu được nhập theo phần mềm EpiData và xử lý theo chương trình Stata 16.

- Kiểm định có ý nghĩa thống kê khi giá trị p<0,05. - Biến định tính: khi phân tích mối liên quan của các yếu tố, sử dụng phép kiểm Chi bình phương hoặc phép kiểm chính xác Fisher. Sau phân tích đơn biến, các yếu tố có liên quan có p<0,2 sẽ đưa vào mô hình hồi quy logistic đa biến. - Biến định lượng: So sánh sự khác biệt giữa 2 trung bình bằng phép kiểm phương sai.

Nếu phương sai đồng nhất, phân tích mối liên quan bằng phép kiểm Student test. Đối với trường hợp phân phối không chuẩn, phân tích yếu tố liên quan theo phép kiểm phi tham số là kiểm định Mann-Whiney U khi phân tích ở 2 nhóm độc lập và khi cần kiểm định cho nhiều nhóm độc lập sẽ dùng phép kiểm định Kruskal-Wallis. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu này được thông qua Hội đồng xét duyệt đề cương, được Hội đồng Đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học trường Đại học Y – Dược, Đại học Huế chấp thuận cho thực hiện nghiên cứu vào ngày 20/04/2016. Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.

TỶ LỆ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ Nghiên cứu tiến hành trên 1727 thai phụ đến khám tại Khoa Khám của các bệnh viện: Bệnh viện Phụ Sản Thành phố Cần Thơ, Bệnh viện Sản Nhi An Giang, Bệnh viện Chuyên khoa Sản Nhi Sóc Trăng, Bệnh viện Sản Nhi Cà Mau. Kết quả thu được như sau: 3. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 3. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ 3.

Tỷ lệ đái tháo đường trong mẫu nghiên cứu Trong 1727 thai phụ thực hiện OGTT có 296 thai phụ được chẩn đoán ĐTĐTK, chiếm tỷ lệ 17,1% (KTC95% 16,2–18,0). Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của từng tỉnh Tỉnh n ĐTĐTK Tỷ lệ Cần Thơ 462 71 15,4 An Giang 413 72 17,5 Sóc Trăng 432 73 16,9 Cà Mau 420 80 19,0 3. Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ theo số giá trị đường huyết bất thường Bảng 3. Tỷ lệ ĐTĐTK theo số giá trị đường huyết bất thường Số giá trị ĐH Số thai phụ ĐTĐTK Tỷ lệ bất thường (n=296) (%) 1 163 55,1 2 82 27,7 3 51 17,2 9 3.

Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ theo thời điểm xét nghiệm Bảng 3.