Phương pháp phát hiện và điều trị tiền ung thư cổ tử cung - Nguyễn Trung Kiên - ĐHYHN

Nghiên cứu luận án về các phương pháp phát hiện và điều trị tiền ung thư cổ tử cung, được thực hiện tại 24 xã thuộc vùng nông thôn tỉnh Thái Bình. Cung cấp cơ

• Tác giả: Nguyễn Trung Kiên
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đức Hinh
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên cứu các phương pháp phát hiện và điều trị tiền ung thư cổ tử cung tại 24 xã vùng nông thôn tỉnh Thái Bình
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu tiền ung thư cổ tử cung tại Thái Bình

Ung thư cổ tử cung là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ Việt Nam, đặc biệt tại vùng nông thôn. Nghiên cứu được thực hiện tại 24 xã thuộc tỉnh Thái Bình nhằm đánh giá các phương pháp phát hiện và điều trị tiền ung thư cổ tử cung. Đây là luận án tiến sĩ y học do Trường Đại học Y Hà Nội thực hiện năm 2021, với sự hỗ trợ từ Quỹ phòng chống Ung thư Cổ tử cung Úc. Nghiên cứu tập trung vào nhóm phụ nữ tại cộng đồng nông thôn, nơi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhưng khả năng tiếp cận dịch vụ y tế còn hạn chế. Các phương pháp sàng lọc như VIA, Pap smear và xét nghiệm HPV được đánh giá hiệu quả trong điều kiện thực tế. Mục tiêu chính là xây dựng mô hình tầm soát phù hợp với nguồn lực địa phương, giảm tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư cổ tử cung.

1.1. Tình hình ung thư cổ tử cung tại Việt Nam

Ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ hai trong các loại ung thư phổ biến ở phụ nữ Việt Nam. Mỗi năm ghi nhận khoảng 4.500 ca mắc mới và hơn 2.000 ca tử vong. Tại vùng nông thôn, tỷ lệ phát hiện muộn cao do thiếu kiến thức phòng bệnh và hạn chế trong tiếp cận dịch vụ sàng lọc. Nhiễm HPV nguy cơ cao là nguyên nhân chính gây bệnh, với tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ dưới 25 tuổi. Các yếu tố nguy cơ bổ sung gồm nhiễm HSV-2, HIV và suy giảm miễn dịch.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu tại 24 xã nông thôn

Nghiên cứu hướng đến ba mục tiêu chính. Thứ nhất, đánh giá hiệu quả các phương pháp phát hiện tiền ung thư cổ tử cung như VIA, Pap smear và xét nghiệm HPV trong điều kiện nông thôn. Thứ hai, so sánh kết quả điều trị bằng áp lạnh và phương pháp cắt bỏ tổn thương. Thứ ba, xây dựng mô hình tầm soát và điều trị phù hợp với nguồn lực hạn chế tại cộng đồng. Nghiên cứu cũng nhằm nâng cao nhận thức phụ nữ về phòng chống ung thư cổ tử cung.

II. Các yếu tố nguy cơ và thách thức phát hiện tiền ung thư

Nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến sự phát triển tiền ung thư cổ tử cung được xác định trong nghiên cứu. Nhiễm HPV dai dẳng là yếu tố nguy cơ chính, thường xảy ra sau khi có quan hệ tình dục lần đầu. Phụ nữ đồng nhiễm HSV-2 có nguy cơ phát triển ung thư cổ tử cung gấp khoảng 3 lần so với người không nhiễm. Suy giảm miễn dịch do HIV cũng làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh. Tại vùng nông thôn Thái Bình, thách thức lớn nhất là thiếu kiến thức phòng bệnh, kỳ thị xã hội và hạn chế trong tiếp cận dịch vụ y tế. Nhiều phụ nữ không tham gia sàng lọc định kỳ do lo ngại chi phí, khoảng cách địa lý và tâm lý e ngại khám phụ khoa.

2.1. Vai trò của virus HPV trong phát triển tiền ung thư

HPV là nguyên nhân cơ bản gây ung thư cổ tử cung, nhưng nhiễm HPV không đủ để gây bệnh mà cần kết hợp các yếu tố nguy cơ khác. Nhiễm HPV nguy cơ cao phổ biến nhất ở phụ nữ trẻ, với tỷ lệ 25-30% ở nhóm dưới 25 tuổi. Phụ nữ suy giảm miễn dịch do HIV dễ bị nhiễm HPV hơn. Nguy cơ tăng lên khi số lượng tế bào CD4 thấp và lượng ARN của HIV cao. Các type HPV 16 và 18 gây ra phần lớn các trường hợp ung thư cổ tử cung.

2.2. Rào cản trong tầm soát tại vùng nông thôn

Tại 24 xã nông thôn tỉnh Thái Bình, nhiều rào cản ảnh hưởng đến hiệu quả tầm soát. Thiếu kiến thức về phòng chống ung thư cổ tử cung khiến phụ nữ không chủ động tham gia sàng lọc. Cơ sở vật chất y tế hạn chế, thiếu thiết bị xét nghiệm hiện đại. Khoảng cách địa lý đến bệnh viện tuyến trên gây khó khăn cho việc theo dõi và điều trị. Tâm lý e ngại và kỳ thị bệnh phụ khoa cũng là yếu tố cản trở. Chi phí điều trị cao so với thu nhập của người dân nông thôn.

III. Phương pháp phát hiện và điều trị tiền ung thư cổ tử cung

Nghiên cứu đánh giá nhiều phương pháp phát hiện và điều trị tiền ung thư cổ tử cung phù hợp với điều kiện nông thôn. Phương pháp VIA (khám cổ tử cung bằng axit axetic) được sử dụng rộng rãi do chi phí thấp và thực hiện được tại tuyến y tế cơ sở. Xét nghiệm Pap smear giúp phát hiện sớm các tế bào bất thường. Xét nghiệm HPV có độ nhạy cao nhưng đòi hỏi trang thiết bị hiện đại. Về điều trị, áp lạnh được áp dụng cho các tổn thương nhỏ với ưu điểm chi phí thấp, ít biến chứng. Phương pháp cắt bỏ tổn thương bằng LEEP hoặc khoét chóp được chỉ định cho các tổn thương mức độ cao. Mỗi phương pháp có ưu nhược điểm riêng cần cân nhắc trong bối cảnh nguồn lực hạn chế.

3.1. Phương pháp sàng lọc VIA và Pap smear

VIA là phương pháp khám cổ tử cung bằng dung dịch axit axetic 3-5%, cho kết quả ngay sau 1-2 phút. Ưu điểm lớn nhất là chi phí thấp, không cần thiết bị phức tạp và có thể thực hiện tại trạm y tế xã. Tuy nhiên, VIA phụ thuộc nhiều vào kỹ năng người khám và có tỷ lệ dương tính giả cao. Pap smear có độ đặc hiệu cao hơn nhưng đòi hỏi phòng xét nghiệm đạt chuẩn và kỹ thuật viên được đào tạo. Kết hợp cả hai phương pháp giúp tăng độ nhạy phát hiện tiền ung thư.

3.2. Phương pháp điều trị áp lạnh và cắt bỏ tổn thương

Áp lạnh là phương pháp điều trị bằng cách áp dụng đầu dò nitơ lỏng lên tổn thương, phá hủy tế bào bất thường. Phương pháp này phù hợp với nơi có nguồn lực hạn chế do chi phí thấp, ít biến chứng và không gây tổn thương không cần thiết cho phụ nữ còn nhu cầu sinh đẻ. Tuy nhiên, áp lạnh không lấy được bệnh phẩm làm xét nghiệm giải phẫu bệnh, không kiểm soát được độ sâu và tỷ lệ tái phát cao. Phương pháp cắt bỏ bằng LEEP hoặc khoét chóp giúp lấy mô bệnh phẩm đánh giá chính xác mức độ tổn thương, được chỉ định cho các trường hợp HSIL hoặc ung thư vi xâm lấn.

IV. Kết luận và ứng dụng thực tiễn tại vùng nông thôn

Nghiên cứu khẳng định hiệu quả của việc triển khai chương trình tầm soát ung thư cổ tử cung tại 24 xã nông thôn tỉnh Thái Bình. Mô hình kết hợp sàng lọc bằng VIA và điều trị bằng áp lạnh tại chỗ proved phù hợp với điều kiện nguồn lực hạn chế. Chương trình giúp giảm đáng kể tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung và phát hiện sớm các tổn thương tiền ung thư. Việc nâng cao nhận thức cộng đồng đóng vai trò quan trọng trong thành công của chương trình. Kết quả nghiên cứu là cơ sở khoa học để nhân rộng mô hình sang các tỉnh nông thôn khác. Cần tiếp tục đào tạo nhân lực y tế cơ sở và đảm bảo nguồn lực tài chính cho chương trình tầm soát bền vững.

4.1. Hiệu quả của mô hình tầm soát tại cộng đồng

Mô hình tầm soát kết hợp VIA và điều trị áp lạnh tại cộng đồng cho thấy hiệu quả cao trong phát hiện sớm tiền ung thư cổ tử cung. Tỷ lệ phát hiện tổn thương ở giai đoạn sớm tăng đáng kể so với trước khi triển khai chương trình. Chi phí sàng lọc thấp giúp nhiều phụ nữ nông thôn tiếp cận dịch vụ. Việc điều trị ngay sau phát hiện giúp ngăn chặn tiến triển thành ung thư xâm lấn. Tỷ lệ biến chứng thấp và sự hài lòng của người bệnh là điểm mạnh của mô hình.

4.2. Khuyến nghị cho chính sách y tế công cộng

Dựa trên kết quả nghiên cứu, nhiều khuyến nghị được đề xuất cho chính sách y tế. Cần mở rộng chương trình tầm soát ung thư cổ tử cung đến tất cả vùng nông thôn trên cả nước. Đào tạo nguồn nhân lực y tế cơ sở thực hiện VIA và điều trị áp lạnh. Tăng cường truyền thông giáo dục sức khỏe về phòng chống ung thư cổ tử cung. Đảm bảo nguồn kinh phí cho chương trình sàng lọc định kỳ. Hợp tác quốc tế trong nghiên cứu và chuyển giao công nghệ. Xây dựng hệ thống theo dõi và quản lý bệnh nhân sau điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Cấu tạo giải phẫu, mô học và sinh lý cổ tử cung 1. Cấu tạo giải phẫu cổ tử cung Hình 1. Cấu tạo giải phẫu tử cung, cổ tử cung và âm đạo [3] Cổ tử cung (CTC) hình nón cụt, có hai phần được cấu tạo bởi âm đạo bám vào CTC theo một đường vòng chếch từ 1/3 dưới ở phía trước, 2/3 trên ở phía sau.

Phần dưới nằm trong âm đạo gọi là mõm mè gồm hai môi CTC, ống CTC có hình trụ bình thường có kích thước dài 3×2 cm (ở người chưa đẻ) và dài 3×3 cm ở người con rạ. Lúc chưa đẻ CTC trơn láng, trơn đều, mật độ chắc, mặt ngoài CTC trơn. Sau khi đẻ CTC rộng ra theo chiều ngang trở nên dẹt lại, mật độ mềm hơn và không trơn đều như trước khi đẻ. Ở tuổi dậy thì và hoạt động sinh dục chiều dài CTC chiếm 1/3 so với thân tử cung (TC), ống CTC được giới hạn bởi lỗ trong (nơi tiếp giáp giữa ống CTC và thân TC) và lỗ ngoài CTC.

Lỗ ngoài CTC được phủ bởi biểu mô lát không sừng hóa, có bề dày khoảng 5 mm, ống CTC được phủ bởi một lớp biểu mô trụ có tác dụng chế nhầy. Chất nhầy CTC có tác dụng bảo vệ, chống vi khuẩn xâm nhập vào buồng TC và góp phần bôi trơn âm đạo trong hoạt động tình dục [3],[4],[5]. Cấu trúc mô học của niêm mạc âm đạo cổ tử cung Hình 1. Minh họa cấu trúc mô Hình 1.

Minh họa vùng chuyển học và tế bào học của biểu mô vảy tiếp: mũi tên chỉ vị trí biểu mô vẩy CTC [6]. cổ ngoài chuyển tiếp biểu mô trụ đơn bao phủ ống CTC [6]. Trên phiến đồ bình thường, về cơ bản bao gồm các tế bào vảy, các tế bào trụ và các tế bào biểu mô dị sản. Các tế bào biểu mô vảy lợp phần cổ ngoài giống như các tế bào của âm đạo; các tế bào trụ thuộc phần cổ trong.

Các tế bào dị sản vảy có nguồn gốc từ vùng chuyển tiếp giữa hai loại biểu mô trụ và vảy. Các tế bào nội mạc tử cung đôi khi cũng xuất hiện và thường liên quan đến chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 12 của chu kỳ). Một điểm cần chú ý là estrogen tác động đến sự thành thục của mọi lớp tế bào, từ lớp đáy đến lớp bề mặt, trong khi đó progesteron chỉ tác động đến sự thành thục của lớp trung gian. Vì vậy, trong việc sử dụng hormon hoặc hormon thay thế, đơn thuần hay phối hợp sẽ làm thay đổi tới sự thành thục bình thường của các tế bào trên phiến đồ.

Chẳng hạn như việc sử dụng progestin sẽ làm tăng số lượng quần thể các tế bào cận đáy. Tế bào biểu mô vảy vùng cổ ngoài Từ dưới lên, sát màng đáy có 4 lớp tế bào biểu mô vảy [7],[8],[9]. + Tế bào đáy (Aa): nằm sâu nhất, ít khi xuất hiện trên phiến đồ, trừ khi có quá sản tế bào đáy hoặc có quá trình bệnh lý làm tổn thương các lớp trên của biểu mô vảy. 5 + Tế bào cận đáy (Ab): thường thấy ở tuổi dậy thì, khi cho con bú hay sau mãn kinh.

+ Tế bào trung gian (B): thường thấy sau khi rụng trứng. Trong những trường hợp sinh lý hoặc bệnh lý nhất định (thai nghén, mãn kinh, suy giảm nội tiết, viêm…) biểu mô vảy CTC không thể hoàn toàn thành thục được và khi đó, quần thể các tế bào trung gian sẽ chiếm ưu thế trên phiến đồ và tế bào bị kéo dài ra, có dạng hình thuyền, bắt màu vàng nhạt do chứa nhiều glycogen. Chúng có xu hướng bị phân hủy khi có trực khuẩn doderlein. + Tế bào bề mặt (C): hình đa diện, kích thước lớn (từ 35 - 50 µm) với nhân nhỏ, teo đặc và bào tương trong, dẹt.

Bào tương bắt màu hồng hoặc da cam nhạt nhạt, tính bắt màu này phụ thuộc vào sự thành thục của tế bào, bờ của bào tương không đều, vùng quanh nhân hoặc ở vùng rìa có những hạt nhỏ màu nâu xẫm chứa lipid và phụ thuộc estrogen; Nhân teo đặc, thường nhỏ hơn 5 µm, đây là tiêu chuẩn có ý nghĩa xác định tế bào vảy ngoại vi. Vùng chuyển tiếp Theo Nguyễn Vượng [7] thì có hai quá trình chuyển đổi diễn ra: một là quá trình chuyển đổi tế bào vảy thành tế bào vảy, đây là là quá trình diễn ra bình thường; Hai là tế bào tuyến phải chuyển đổi thành tế bào tuyến, nhưng trong trường hợp này các tế bào tuyến dự trữ lại chuyển đổi thành tế bào vảy, đó chính là dị sản vảy. Vì vậy trong quá trình dị sản này, có 5% dị sản có thể trở thành ác tính do các tác động từ bên ngoài đặc biệt là vai trò của nhiễm HPV. Trong cơ thể người và động vật, có hai protein điều chỉnh sự phân chia và mức độ phát triển tế bào là Rb và p53.

Khi hai gen E6 và E7 của HPV sản sinh ra những protein làm cho nó tự tiếp xúc với Rb và p53 sẽ làm cản trở điều chỉnh sự phân chia tế bào và như vậy những tế bào bị nhiễm HPV đã sinh sản tự phát, không có sự kiểm soát, nên đã phát triển tự do, thay đổi cấu trúc và gen mà không thể sửa chữa được vì vậy những thế bào này đã trở thành tế bào ung thư. Trong giai đoạn sớm, những tế bào CTC bị nhiễm khuẩn có thể chỉ thay 6 đổi nhỏ hình dáng và kích thước, dần dần bị biến dạng, làm biến loạn trật tự cấu trúc, phá hủy biểu mô bề mặt CTC. Những thay đổi này sẽ gây loạn sản hoặc tạo thành các tổn thương nội biểu mô hoặc ung thư biểu mô ở CTC [10]. Các tế bào của cổ trong Trên phiến đồ, số lượng các tế bào của cổ trong thường không nhiều, có xu hướng thoái hóa nên thường biểu hiện dưới dạng nhân trơ.

Khi tế bào được bảo toàn, chúng được chia thành loại có lông và loại chế tiết có hình trụ đặc trưng với bào tương có nhiều hốc nhỏ, ưa bazơ, đôi khi sáng vì chứa đầy chất nhầy. Nhân tế bào có kích thước tương đương nhân của các tế bào trung gian hay cận đáy, hình tròn hay bầu dục, nằm lệch bên và có tính đồng nhất. Loại tế bào có lông rất ít gặp [9],[11],[12]. Đặc điểm sinh lý cổ tử cung Phía ngoài CTC được bao phủ bởi biểu mô lát tầng (biểu mô kép dẹt gai) giống biểu mô âm đạo nhưng không có nếp gấp.

Ống CTC được phủ bởi biểu mô trụ với tế bào cao, tiết dịch nhầy và có nhiều rãnh gồ ghề. Vùng tiếp giáp giữa biểu mô lát và biểu mô trụ gọi là vùng chuyển tiếp. Phía dưới vùng chuyển tiếp có những tế bào dự trữ, các tế bào này có khả năng tăng sinh và biệt hóa thành biểu mô lát tầng hoặc biệt hóa thành biểu mô trụ, nhằm mục đích tái tạo lại các tổn thương ở CTC [4]. Ranh giới giữa biểu mô lát của cổ ngoài và biểu mô trụ của cổ trong phụ thuộc vào nồng độ glycogen nội sinh.

Thời kỳ sơ sinh thì ranh giới giữa biểu mô lát và biểu mô trụ có thể vượt ra bề mặt cổ ngoài tạo nên hình ảnh lộ tuyến bẩm sinh. Ở thời kỳ thiếu niên ranh giới này tụt sâu vào ống CTC, đến thời kỳ dậy thì ranh giới này lại từ từ tiến ra ngoài. Thời kỳ hoạt động sinh dục thì ranh giới giữa biểu mô lát và biểu mô trụ ở vị trí bình thường (lỗ ngoài CTC). Thời kỳ mãn kinh ranh giới đó lại chui sâu vào ống CTC và niêm mạc ngoài teo đét lại [3],[4],[5].

7 Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tuyến ở ống CTC. Chất nhầy CTC loãng hay đặc phụ thuộc vào nội tiết của buồng trứng (estrogen và progesteron). Do đó, chất nhầy CTC thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt, thời điểm phóng noãn hay thời kỳ mang thai. Chất nhầy thay đổi góp phần vào sự thụ thai, bảo vệ thai chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn từ bên ngoài CTC khi mang thai [3].

Bình thường pH dịch CTC kiềm nhẹ (7 - 7,5), dịch âm đạo có tính acid nhẹ và thay đổi từ 3,8 - 4,6 nhờ trực khuẩn doderlin có trong âm đạo chuyển glycogen thành acid lactic. Với các môi trường pH này có khả năng bảo vệ niêm mạc âm đạo và CTC, chống lại các tác nhân gây bệnh từ bên ngoài [3]. Diễn tiến của ung thư cổ tử cung Ung thư cổ tử cung (UTCTC) xảy ra khi các tế bào ở CTC bắt đầu phát triển và nhân rộng một cách bất thường và không kiểm soát được. Khi điều này xảy ra, cơ thể không thể sắp xếp các tế bào này cho các chức năng bình thường và các tế bào này tạo thành khối u.

Các khối u ác tính ở CTC có thể lây lan đến các bộ phận khác của cơ thể, lấn át và phá huỷ các bộ phận này. Nguyên nhân gây UTCTC là do nhiễm HPV. Diễn biến tự nhiên của nhiễm HPV và quá trình tiến triển rất chậm chạp của bệnh ở những phụ nữ có miễn dịch, từ bình thường đến tổn thương tiền ung thư (TTTUT), ung thư xâm nhập và có khả năng gây tử vong. Ngoài ra còn có một số yếu tố khác có thể gây tăng tỷ lệ UTCTC như có nhiều bạn tình, quan hệ tình dục (QHTD) sớm, viêm nhiễm… UTCTC thường phát triển chậm TTTUT đến ung thư xâp nhập trong khoảng 10 năm.

Trước khi ung thư thực sự phát triển, có những thay đổi sớm xảy ra trong các tế bào CTC. Trong khi các tế bào bất thường này (còn được gọi là tổn thương trong biểu mô CTC hay SIL) bản thân chúng không bị ung thư và nhiều phụ nữ với những tế bào này không tiến triển thành bệnh ung thư. Các tế bào này đôi khi được gọi là tế bào tiền ung thư, nghĩa là chúng có tiềm 8 năng để phát triển thành ung thư nếu không được điều trị. SIL thường là do nhiễm virus HPV gây ra.

Các triệu chứng phổ biến nhất của UTCTC bao gồm ra máu bất thường, chẳng hạn như giữa chu kỳ hay sau khi QHTD. Đôi khi cũng có tiết dịch âm đạo và khó chịu khi QHTD. Những phụ nữ đã mãn kinh có thể thấy ra máu trở lại. Tuy nhiên, cần chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân ra máu khác.

Các tế bào ung thư xâm lấn đến các thể xung quanh như tử cung, âm đạo, buồng trứng, khoang màng bụng, bàng quang, trực tràng.