Giới thiệu dự án

Nghiên cứu và ứng dụng phức chất kim loại chuyển tiếp trong y sinh học là một trong những hướng phát triển trọng điểm của hóa vô cơ hiện đại. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn cầu với gần 10 triệu ca tử vong mỗi năm. Kể từ khi Barnett Rosenberg phát hiện hoạt tính ức chế phân chia tế bào của cisplatin ($cis\text{-}[PtCl_2(NH_3)_2]$) vào những năm 1960, các phức chất chứa platin đã trở thành nền tảng trong hơn 50% phác đồ hóa trị liệu ung thư (ung thư buồng trứng, tinh hoàn, phổi, đầu và cổ).

Tuy nhiên, liệu pháp điều trị bằng cisplatin bộc lộ nhiều hạn chế nghiêm trọng: độc tính tích lũy cao đối với thận (nephrotoxicity), hệ thần kinh (neurotoxicity), gây buồn nôn cấp tính, và đặc biệt là hiện tượng kháng thuốc tế bào. Theo thuyết Axit – Bazơ Cứng – Mềm (HSAB) của Pearson, ion kim loại mềm $Pt(II)$ có ái lực cực mạnh với các trung tâm bazơ mềm như nhóm thiol ($-SH$) trong glutathione (GSH) và metallothionein nội bào, dẫn đến việc thuốc bị bất hoạt trước khi tiếp cận DNA nhân tế bào.

                  Cơ chế bất hoạt Cisplatin theo HSAB:
[PtCl2(NH3)2] + GSH (chứa -SH mềm) ---> [Pt(GS)2(NH3)2] (bền, mất hoạt tính sinh học)

Đề tài "Tổng hợp và xác định cấu trúc một số phức Platin(II) chứa dẫn xuất thế N(4)-thiosemicacbazon" được triển khai nhằm thiết kế hệ dẫn thuốc mới dựa trên sự kết hợp giữa tâm kim loại $Pt(II)$ và hệ phối tử càng chelate $(N, S)$ thiosemicarbazone đa năng, giúp tăng độ chọn lọc tế bào và khắc phục nhược điểm của cisplatin truyền thống.

       R1\                     /R3
          C=N(1)—N(2)H—C(=S)—N(4)
       R2/                     \R4
       Khung cấu trúc cơ bản của N(4)-thiosemicarbazone

Mục tiêu dự án

  1. Tổng hợp muối tiền chất platin: Điều chế muối trung gian $K_2[PtCl_6]$ và $K_2[PtCl_4]$ từ kim loại Platin nguyên chất với hiệu suất thu hồi và chuyển hóa đạt trên $80%$.
  2. Tổng hợp hệ phối tử $N(4)$-thiosemicarbazone: Thiết kế và tổng hợp thành công 3 phối tử hữu cơ chứa amin bậc hai cồng kềnh tại vị trí $N(4)$:
    • 4-nitrobenzandehit-$[N(4)\text{-metyl}, N(4)\text{-phenyl thiosemicacbazon}]$ ($L13$)
    • Fluoren-9-on-$[N(4)\text{-(4-metylpiperidyl) thiosemicacbazon}]$ ($L3$)
    • 4'-hidroxi axetophenon-$[N(4)\text{-(4-metylpiperidyl) thiosemicacbazon}]$ ($L32$)
  3. Tạo phức Platin(II): Phối trí 3 phối tử trên với ion trung tâm $Pt(II)$ để tổng hợp 3 phức chất tương ứng ($V13, V3, V32$) dạng $[Pt(L)_2]$.
  4. Phân tích cấu trúc và đánh giá hoạt tính: Khảo sát toàn diện cấu trúc bằng hệ thống phổ hiện đại (FTIR, UV-Vis, $^{1}H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$, COSY, HSQC, HRMS) và định hướng thử nghiệm hoạt tính ức chế tế bào ung thư.

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Tiêu chí Cisplatin thế hệ 1 Carboplatin / Oxaliplatin thế hệ 2 & 3 Phức chất $Pt(II)$-$N(4)$-thiosemicarbazone
Cấu trúc phối tử Amonipot đơn giản ($NH_3, Cl^-$) Chelate carboxylat ($O,O$) hoặc diamin Chelate bidentate $(N,S)$ phối hợp dị vòng
Độ ổn định nội bào Kém trong môi trường giàu thiol Trung bình, tốc độ thủy phân chậm Rất cao nhờ hiệu ứng tạo vòng chelate 5 cạnh
Chỉ số chọn lọc ($IC_{50}$) $1.5 - 10\ \mu M$ (gây độc tế bào lành) $5 - 25\ \mu M$ Tối ưu $< 0.01 - 2.0\ \mu M$ trên nhiều dòng tế bào
Độc tính phụ Suy thận, điếc, nôn mửa nặng Độc tủy xương, ức chế bạch cầu Giảm thiểu độc tính toàn thân

Phân loại yêu cầu kỹ thuật theo mô hình MoSCoW

  • Must have: Tổng hợp tinh khiết các muối $K_2[PtCl_4]$, phối tử hữu cơ $L13, L3, L32$ và 3 phức chất $V13, V3, V32$; quy kết đầy đủ bước chuyển phổ FTIR, HRMS, NMR.
  • Should have: Quy trình tái thu hồi platin từ phế phẩm phản ứng đạt hiệu suất $>85%$ để tiết kiệm chi phí; tối ưu hóa phản ứng ngưng tụ không dùng sắc ký cột.
  • Could have: Mô hình hóa năng lượng lý thuyết orbital phân tử (MO) và mô phỏng tương tác liên kết $d\pi\text{-}d\pi$.
  • Won't have: Thử nghiệm lâm sàng pha I/II (nằm ngoài phạm vi phòng thí nghiệm trường đại học).

Thiết kế hệ thống và công nghệ phân tích

+-------------------------------------------------------------------------+
|                  QUY TRÌNH THỰC NGHIỆM VÀ PHÂN TÍCH                     |
+-------------------------------------------------------------------------+
| [Kim loại Pt] ---> [H2PtCl6] ---> [K2PtCl6] ---> [K2PtCl4]             |
|                                                      |                  |
| [Amin bậc 2 + CS2 + NH3] ---> [Dithiocarbamat]       |                  |
|           |                                          |                  |
|           v (ClCH2COONa, N2H4.H2O)                   v                  |
| [N(4)-thiosemicarbazit] + [Aldehyd/Keton] ---> [Phối tử (L)]            |
|                                                      |                  |
|                                                      v                  |
|                          [Phức Platin(II): Pt(L)2 (V13, V3, V32)]       |
|                                                      |                  |
|                                                      v                  |
|       +---------------------------------------------------------+       |
|       |  HỆ THỐNG ĐÁNH GIÁ CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH TOÀN DIỆN      |       |
|       |  - Phổ HRMS (FT-ICR-MS, Varian 910)                     |       |
|       |  - Phổ FTIR-8400S SHIMADZU (4000 - 400 cm^-1)           |       |
|       |  - Phổ UV-Vis (Perkin-Elmer Lambda 25, 200 - 700 nm)    |       |
|       |  - Phổ NMR 1D & 2D: 1H, 13C, COSY, HSQC (Bruker 500MHz) |       |
|       +---------------------------------------------------------+       |
+-------------------------------------------------------------------------+

Thông số thiết bị và công nghệ sử dụng

  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR): Máy Shimadzu FTIR-8400S, đo mẫu ép viên KBr trong dải tần số $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ hấp thụ electron (UV-Vis): Máy Perkin-Elmer Lambda 25 UV-VIS Spectrum, dải quét bước sóng $200 - 700\text{ nm}$, dung môi ethanol và DMSO.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Máy Bruker 500 MHz, khảo sát phổ đồng phân tử $^{1}H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$ và phổ hai chiều $^{1}H\text{-}^{1}H\text{ COSY}$, $^{1}H\text{-}^{13}C\text{ HSQC}$ trong dung môi $DMSO\text{-}d_6$.
  • Khối phổ phân giải cao (HRMS): Hệ thống FT-ICR-MS, Varian 910, ion hóa phun mù điện thế (ESI).

Implementation và kết quả

Quy trình tổng hợp thực nghiệm chi tiết

1. Tổng hợp muối tiền chất $K_2[PtCl_4]$

  • Hòa tan kim loại: Sử dụng $10.0\text{ g}$ Pt kim loại cắt vụn hòa tan trong nước cường thủy ($HNO_3\text{ đặc} : HCl\text{ đặc} = 1 : 4.5\text{ mol}$). Đun nhẹ cách thủy và đuổi sạch axit dư bằng dung dịch $HCl$ bão hòa.
  • Tạo $K_2[PtCl_6]$: Kết tủa ion $[PtCl_6]^{2-}$ bằng dung dịch $KCl$ bão hòa (tỷ lệ thể tích $1 : 2.5$). Thu hồi $K_2[PtCl_6]$ tinh thể vàng cam với hiệu suất $80.0%$.
  • Khử về $Pt(II)$: Khử $10.0\text{ g } K_2[PtCl_6]$ bằng dung dịch hidrazinsunfat ($N_2H_4\cdot H_2SO_4$) tại $70 - 80^\circ C$:

$$2K_2[PtCl_6] + N_2H_4\cdot H_2SO_4 \xrightarrow{70-80^\circ C} 2K_2[PtCl_4] + 4HCl + H_2SO_4 + N_2\uparrow$$

  • Kết tinh trong nước lạnh, thu hồi $K_2[PtCl_4]$ dạng tinh thể lăng trụ đỏ thẫm với hiệu suất $81.0%$.

2. Tổng hợp 3 dẫn xuất thế $N(4)$-thiosemicarbazone

  • Cải tiến kỹ thuật: Sử dụng dung dịch $NH_3\ 25%$ thay thế hoàn toàn môi trường $NaOH$ truyền thống để hòa tan $CS_2$, giúp kiểm soát tốc độ phản ứng cộng nucleophile của amin bậc hai (N-metylanilin và 4-metylpiperidin) với $CS_2$, ngăn chặn phản ứng đóng vòng phụ.
  • Các phương trình phản ứng chính:
Giai đoạn 1: Tạo Carboxy N,N-dithiocarbamat
R1R2NH + CS2 + NH3 + ClCH2COONa ---> R1R2N-C(=S)S-CH2COONa + NH4Cl
R1R2N-C(=S)S-CH2COONa + HCl     ---> R1R2N-C(=S)S-CH2COOH  + NaCl

Giai đoạn 2: Tạo dẫn xuất N(4)-thiosemicarbazit
R1R2N-C(=S)S-CH2COOH + N2H4.H2O  --80°C--> R1R2N-C(=S)NHNH2 + HS-CH2COOH

Giai đoạn 3: Phản ứng ngưng tụ Schiff tạo phối tử
R1R2N-C(=S)NHNH2 + R3R4C=O --(CH3COOH, EtOH)--> R1R2N-C(=S)NH-N=CR3R4 + H2O

Thông số thực nghiệm tổng hợp phối tử:
+ Cacboxy N-metyl, N-phenyl dithiocacbamat:   Hiệu suất 75.86% (tinh thể hình kim)
+ N-metyl, N-phenyl thiosemicacbazit:         Hiệu suất 55.25% (chất rắn màu trắng)
+ Phối tử L13:                               Hiệu suất 48.78% (chất rắn màu đỏ)
+ Cacboxy N-(4-metylpiperidyl) dithiocacbamat:Hiệu suất 78.50% (tinh thể hình kim)
+ N-(4-metylpiperidyl) thiosemicacbazit:     Hiệu suất 49.52% (chất rắn màu trắng)
+ Phối tử L3 (ngưng tụ với Fluoren-9-on):     Hiệu suất 35.44% (tinh thể hình kim màu cam)
+ Phối tử L32 (ngưng tụ 4'-OH-acetophenon):  Hiệu suất 42.32% (chất rắn màu trắng)

3. Phản ứng tạo phức chất $Pt(II)$ ($V13, V3, V32$)

Hòa tan phối tử hữu cơ trong hỗn hợp dung môi $Ethanol : H_2O$, gia nhiệt nhẹ lên $40^\circ C$. Nhỏ thật chậm dung dịch $K_2[PtCl_4]$ ($1\text{ giọt / }3 - 5\text{ phút}$) trong thời gian $3 - 4\text{ giờ}$ dưới sự khuấy trộn liên tục:

$$K_2[PtCl_4] + 2HL \xrightarrow{40^\circ C,\ EtOH/H_2O} [Pt(L)_2]\downarrow + 2KCl + 2HCl$$

  • Phức $V13$ ($[Pt(L13)_2]$): Kết tủa nâu đỏ tách ra từ dung dịch, rửa sạch bằng nước cất và dietyl ete.
  • Phức $V3$ ($[Pt(L3)_2]$): Kết tủa màu vàng tươi đặc trưng.
  • Phức $V32$ ($[Pt(L32)_2]$): Kết tủa màu vàng xanh, bền trong không khí.

Dữ liệu phân tích cấu trúc và kiểm định phổ học

1. Khối phổ phân giải cao (HRMS)

Kết quả ghi nhận pic ion phân tử $[M+H]^+$ với cường độ tương đối đạt $100%$ khẳng định độ tinh khiết tuyệt đối của các hợp chất:

  • $L13$ ($C_{15}H_{14}N_4O_2S$): $m/z$ thực nghiệm $= 315.0924\ Da$ (lý thuyết: $315.0916\ Da$).
  • $L3$ ($C_{20}H_{21}N_3S$): $m/z$ thực nghiệm $= 336.1528\ Da$ (lý thuyết: $336.1534\ Da$).
  • $L32$ ($C_{15}H_{21}N_3OS$): $m/z$ thực nghiệm $= 292.1481\ Da$ (lý thuyết: $292.1484\ Da$).
  • Phức $V13, V3, V32$: Pic ion phân tử $[Pt(L)_2+H]^+$ hoàn toàn trùng khớp với tỷ lệ đồng vị tự nhiên của platin ($^{194}Pt, ^{195}Pt, ^{196}Pt$).

2. Phổ hồng ngoại (FTIR)

BẢNG DỮ LIỆU ĐẶC TRƯNG DAO ĐỘNG HỒNG NGOẠI CHÍNH (cm^-1)
================================================================================
Hợp chất   nu(O-H)   nu(N-H)   nu(C=N azomethin)   nu(C=S)   nu(N-N)   nu(Pt-N/Pt-S)
--------------------------------------------------------------------------------
L13          --       3190          1591            1321      1030          --
L3           --       3192          1572            1337      1022          --
L32         3397      3196          1585            1335      1014          --
V13          --      Biến mất       1548            Dịch chuyển 1045     485 / 362
V3           --      Biến mất       1532            Dịch chuyển 1038     490 / 358
V32         3395     Biến mất       1540            Dịch chuyển 1032     482 / 360
================================================================================
  • Sự vắng mặt hoàn toàn của dải dao động $\nu(C=O)$ ở $1720\text{ cm}^{-1}$ chứng minh phản ứng ngưng tụ Schiff xảy ra hoàn toàn.
  • Khi tạo phức, dải $\nu(N-H)$ biến mất do phối tử bị deproton hóa chuyển sang dạng thiolato ($RS^-$), tạo liên kết phối trí kép $(N,S)$ qua dị nguyên tử Nitơ azomethin ($\nu(C=N)$ dịch chuyển về vùng tần số thấp hơn $25 - 40\text{ cm}^{-1}$) và Lưu huỳnh thiolato.

3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}H\text{-NMR}$, COSY, HSQC)

  • Hợp phần 4-metylpiperidin: Trên phổ $^{1}H\text{-NMR}$ của $L3$ và $L32$, nhóm metyl ở vị trí xích đạo (e) xuất hiện ở $\delta = 0.94\text{ ppm}$ ($d, J = 6.5\text{ Hz}, 3H$). Các proton trục ($a$) và xích đạo ($e$) trên vòng no phân tách rõ ràng thành các hệ spin bậc cao: $(H_a^1, H_a^6)$ ở $\delta = 2.98\text{ ppm}$ ($t, 2H$), $(H_e^1, H_e^6)$ ở $\delta = 3.69\text{ ppm}$ ($d, 2H$). Phổ $2D\text{-COSY}$ xác nhận tương tác tương hỗ giữa các cặp proton kế cận.
  • Cấu hình hình học: Proton azomethin $H\text{-C=N}$ của $L13$ xuất hiện dạng singlet tại $\delta = 8.06\text{ ppm}$, xác nhận phối tử tồn tại hoàn toàn ở đồng phân hình học dạng $E$ bền vững về mặt nhiệt động học.
       Cấu trúc dự đoán của 3 phức chất Platin(II) tổng hợp:
       
         [V13]                     [V3]                      [V32]
     (Ar=p-NO2-Ph)             (Ar=Fluorenyl)            (Ar=p-OH-Ph)
     
        Ar                        Ar                        Ar
         \                         \                         \
          C=N                     --C=N                     --C=N
         /   \                   / /   \                   / /   \
       HC     \                 / C     \                 / C     \
               Pt                      Pt                      Pt
              /  \                    /  \                    /  \
             S    N                  S    N                  S    N
            /      \                /      \                /      \
      Ph(Me)N      CH=Ar      Pip-N        C=Ar       Pip-N        C=Ar
                               (Pip = 4-Me-piperidyl)

Đổi mới và đóng góp

  1. Khắc phục hiện tượng đóng vòng dị nguyên tử phụ: Thay vì sử dụng amin bậc một dễ bị đóng vòng tạo dẫn xuất imidazoline/thiazoline không mong muốn trong môi trường kiềm, đề tài sử dụng độc quyền amin bậc hai cồng kềnh ($N\text{-metylanilin}$ và $4\text{-metylpiperidin}$), giúp nâng hiệu suất tổng hợp sạch mà không cần tinh chế qua cột sắc ký silica gel.
  2. Cải tiến kỹ thuật phản ứng pha lỏng: Sử dụng dung dịch amoniac $25%$ làm môi trường phản ứng tạo dithiocarbamate thay cho $NaOH$, giúp tăng độ hòa tan của $CS_2$ không phân cực và nâng cao hiệu suất tổng hợp carboxy dithiocarbamate lên đến $78.50%$.
  3. Quy trình thu hồi kim loại quý tuần hoàn: Phát triển giải pháp thu hồi platin từ phế thải phản ứng bằng phương pháp khử hidrazinsunfat trong môi trường kiềm mạnh ($pH = 11 - 12$) kết hợp nung phân hủy mẫu rắn ở $800^\circ C$, đạt hiệu suất tái sinh kim loại quý $>90%$, giải quyết bài toán kinh tế trong hóa học thực nghiệm.

Ứng dụng thực tế và triển khai

Tiềm năng ứng dụng trong dược phẩm ung thư

Phức chất $Pt(II)$ chứa phối tử $N(4)$-thiosemicarbazone mở ra hướng đi đầy triển vọng cho nhóm thuốc kháng u thế hệ mới:

  • Cơ chế tác động kép: Phối tử thiosemicarbazone có khả năng ức chế enzyme Ribonucleotide Reductase (RR) - enzyme chịu trách nhiệm tổng hợp tiền chất DNA trong tế bào ung thư, đồng thời ion trung tâm $Pt(II)$ tạo liên kết chéo bền vững với các bazơ nitơ (Guanine-N7) trên mạch DNA, kích hoạt chu trình chết rụng tế bào (apoptosis).
  • Vượt qua cơ chế kháng thuốc: Cấu trúc vòng chelate $(N,S)$ bền vững ngăn cản sự tấn công phân hủy của glutathione nội bào, bảo toàn nồng độ hoạt chất khi thâm nhập vào nhân tế bào khối u.
+-------------------------------------------------------------------------+
|                  LỘ TRÌNH TRIỂN KHAI ỨNG DỤNG Y DƯỢC                    |
+-------------------------------------------------------------------------+
| [Giai đoạn 1: Phòng thí nghiệm]                                        |
|  - Tối ưu hóa quy trình tổng hợp quy mô gram. (Hoàn thành)              |
|  - Xác lập dữ liệu phổ chuẩn (IR, HRMS, NMR 1D/2D). (Hoàn thành)        |
|                                                                         |
| [Giai đoạn 2: Đánh giá In Vitro]                                        |
|  - Sàng lọc chỉ số IC50 trên các dòng tế bào: HepG2, RD, Fl, MCF-7.    |
|  - Đánh giá khả năng ức chế enzyme Ribonucleotide Reductase.            |
|                                                                         |
| [Giai đoạn 3: Tối ưu hóa Dược động học & In Vivo]                       |
|  - Tăng độ tan trong nước bằng kỹ thuật nano hóa/hệ dẫn liposome.      |
|  - Thử nghiệm độc tính cấp và bán trường diễn trên mô hình chuột trắng. |
+-------------------------------------------------------------------------+

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật hiện tại

  • Phức chất platin thu được có độ tan trong nước tương đối thấp, cần sử dụng dung môi hữu cơ phân cực ($DMSO, DMF$) khi đo phổ và thử nghiệm hoạt tính sinh học.
  • Chưa tiến hành nuôi đơn tinh thể để đo cấu trúc nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) nhằm xác định chính xác độ dài liên kết và góc liên kết $Pt-N$, $Pt-S$.

Hướng nghiên cứu tiếp theo

  1. Phát triển dẫn xuất mang các nhóm chức ưa nước (như $-SO_3Na$, $-COOH$, hoặc liên kết đường glycoside) tại vị trí $N(4)$ để cải thiện độ tan trong huyết tương sinh lý.
  2. Mở rộng thử nghiệm độc tính tế bào sàng lọc trên nhiều dòng tế bào ung thư kháng cisplatin (như dòng A2780cis).
  3. Nghiên cứu phức chất kim loại tương tự trên nền $Pd(II), Ru(II)$ và $Au(III)$ sử dụng cùng hệ phối tử $N(4)$-thiosemicarbazone.

Đối tượng hưởng lợi

+-------------------------------------------------------------------------+
|                       ĐỐI TƯỢNG HƯỞNG LỢI DỰ ÁN                         |
+-------------------------------------------------------------------------+
| [Sinh viên & Học viên Hóa học / Dược học]                               |
|  - Tài liệu tham khảo chuẩn mực về quy trình tổng hợp phức chất vô cơ.  |
|  - Hướng dẫn chi tiết phân tích phổ nghiệm 2D-NMR (COSY, HSQC) & HRMS.  |
|                                                                         |
| [Nhà nghiên cứu Hóa Dược & Hóa Vô cơ Sinh học]                          |
|  - Dữ liệu thực nghiệm chính xác về hoạt tính phối trí của hệ (N, S).   |
|  - Phương pháp luận mới trong thiết kế dẫn xuất thế N(4) cồng kềnh.     |
|                                                                         |
| [Ngành Công nghiệp Dược & Viện Nghiên cứu Y sinh]                       |
|  - Tiền đề phát triển các hoạt chất chống ung thư tiềm năng cao.        |
|  - Giải pháp tái thu hồi kim loại quý Platin giúp tối ưu hóa chi phí.  |
+-------------------------------------------------------------------------+

Câu hỏi thường gặp

1. Điều kiện tiên quyết để tổng hợp thành công phức chất $Pt(II)$ là gì?

Cần kiểm soát nghiêm ngặt tốc độ nhỏ giọt dung dịch $K_2[PtCl_4]$ vào phối tử ($1\text{ giọt / }3 - 5\text{ phút}$) ở nhiệt độ ổn định $40^\circ C$. Tốc độ nhỏ giọt quá nhanh sẽ dẫn đến sự tạo mầm quá bão hòa, làm kết tủa sản phẩm vô định hình lẫn oxit/muối platin chưa phản ứng.

2. Làm thế nào để phân biệt đồng phân hình học $cis$ và $trans$ của phức chất Platin?

Sử dụng phản ứng Kumakov kinh điển với thioure: đồng phân $trans$ tạo kết tủa trắng $trans\text{-}[Pt(NH_3)_2(Th)_2]Cl_2$ không tan trong nước, trong khi đồng phân $cis$ hòa tan tạo dung dịch màu vàng đậm chứa ion $[Pt(Th)_4]^{2+}$. Ngoài ra, phổ hồng ngoại xa ($FIR$) ở vùng $300 - 400\text{ cm}^{-1}$ cho thấy phức $cis$ xuất hiện 2 vân dao động $\nu(Pt-Cl)$ đối xứng và bất đối xứng, trong khi phức $trans$ đối xứng tâm chỉ xuất hiện 1 vân duy nhất.

3. Tại sao phổ $^{1}H\text{-NMR}$ của vòng 4-metylpiperidin lại xuất hiện các pic tách phức tạp?

Do vòng 4-metylpiperidin tồn tại ưu thế ở cấu dạng ghế với nhóm metyl chiếm vị trí xích đạo ($e$). Các liên kết $C-C$ bị khóa bất đối xứng làm cho proton trục ($a$) và xích đạo ($e$) trên cùng một nguyên tử carbon không tương đương về mặt hóa học, dẫn đến hiện tượng tương tác tách spin-spin bậc cao ($geminal$ và $vicinal$) với hằng số tách $J$ từ $2 - 13\text{ Hz}$.

4. Quy trình xử lý và thu hồi kim loại Platin đạt hiệu quả như thế nào?

Dung dịch chứa ion platin được cô đặc, kiềm hóa bằng $KOH$ đến $pH = 11 - 12$, sau đó khử hoàn toàn về platin kim loại màu đen mịn bằng hidrazinsunfat ($N_2H_4\cdot H_2SO_4$) khi đun nóng. Các mẫu rắn hoặc giấy lọc dính platin được xử lý bằng $H_2SO_4\ 25%$ và nung phân hủy trong chén thạch anh ở $800^\circ C$ trong 2 giờ, cho tỷ lệ thu hồi kim loại sạch đạt trên $90%$.

5. Ý nghĩa của việc pic ion phân tử $[M+H]^+$ trên phổ HRMS đạt cường độ 100%?

Cường độ pic ion phân tử đạt $100%$ và không xuất hiện các mảnh vỡ tạp chất có khối lượng lớn hơn chứng minh các phối tử $L13, L3, L32$ và phức chất tổng hợp được có độ tinh khiết hóa học và độ đồng nhất phân tử rất cao, đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn phân tích cấu trúc hóa dược.

Kết luận

Đề tài đã hoàn thành xuất sắc toàn bộ mục tiêu nghiên cứu với các đóng góp khoa học và thực tiễn nổi bật:

  • Làm chủ quy trình tổng hợp vô cơ - hữu cơ: Điều chế thành công muối tiền chất $K_2[PtCl_4]$ (hiệu suất $81%$), 3 phối tử $N(4)$-thiosemicarbazone mới ($L13, L3, L32$) và 3 phức chất Platin(II) tương ứng ($V13, V3, V32$).
  • Sáng tỏ cấu trúc bằng phổ học hiện đại: Xác lập đầy đủ hệ thống dữ liệu phổ nghiệm FTIR, UV-Vis, $^{1}H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$, $2D\text{-COSY}$, $2D\text{-HSQC}$ và HRMS, khẳng định phức chất tạo thành có cấu trúc vuông phẳng đặc trưng với phối trí bidentate $(N,S)$ qua nguyên tử nitơ azomethin và lưu huỳnh thiolato.
  • Giá trị kinh tế và môi trường: Đề xuất và ứng dụng thành công phương pháp tuần hoàn thu hồi kim loại Platin với hiệu suất cao ($>90%$), giảm thiểu chi phí nghiên cứu và thân thiện với môi trường.

Kết quả của đề tài là nguồn tư liệu khoa học giá trị, đóng góp vào kho tàng nghiên cứu phức chất kim loại chuyển tiếp có hoạt tính sinh học tại Việt Nam, mở ra triển vọng ứng dụng mới trong phát triển thuốc điều trị ung thư thế hệ tiếp theo.