CHƯƠNG 1. Tổng quan về thuốc chống đông đường uống 1. Quá trình đông máu và vị trí của thuốc chống đông máu đường uống 1. Quá trình đông máu Đông máu là một quá trình máu chuyển từ thể lỏng sang thể đặc do chuyển fibrinogen thành fibrin không hoàn toàn và các sợi fibrin bị trùng hợp tạo thành mạng lưới giam giữ các thành phần của máu làm máu đông lại.
Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính. Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây chuyền làm cho máu đông lại [10]. Quá trình đông máu xảy ra 3 giai đoạn [10]: Giai đoạn đầu tạo thành phức hợp prothrombinase: bắt đầu ngay khi có tổn thương thành mạch (nguyên nhân ngoại sinh) hoặc có rối loạn máu trong lòng mạch (nguyên nhân nội sinh) là giai đoạn phức tạp và kéo dài nhất. Giai đoạn sau tạo thành thrombin: prothrombinase tạo ra theo cơ chế nội sinh và ngoại sinh cùng với Ca2+ xúc tác cho phản ứng chuyển promthrombin thành thrombin.
Thrombin đóng vai trò quan trọng của quá trình đông máu, hoạt hoá nhiều cơ chất, tác động vào nhiều khâu để tạo thành fibrin. Giai đoạn cuối tạo thành fibrin và cục máu đông: thrombin tác động thủy phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B. Yếu tố XIII được hoạt hóa bởi thrombin và có ion Ca2+ đã làm ổn định fibrin polymer nhờ các liên kết đồng hóa trị giữa các sợi fibrin. Fibrin được ổn định có đặc tính cầm máu, cục sợi huyết là những khối gel hóa được tạo thành bởi lưới fibrin có đường kính khoảng 1 micromet.
Mạng lưới này bao bọc hồng cầu, bạch cầu, nhất là tiểu cầu. Một protein tiểu cầu là actomyosin sẽ tác động làm cục máu co lại. Vị trí của thuốc chống đông máu đường uống Thuốc chống đông máu đường uống tác động vào một hoặc nhiều khâu trong quá trình đông máu để ngăn chặn hình thành các cục máu đông. Hiện nay, thuốc chống đông máu được phân loại thành hai nhóm chính là nhóm thuốc kháng vitamin K (Vitamin K antagonists - VKA) bao gồm acenocoumarol và warfarin và thuốc kháng đông trực tiếp (Direct oral anticoagulants - DOAC) bao gồm dabigatran, rivaroxaban, apixaban và edoxaban.
Sơ đồ minh họa vị trí tác dụng của thuốc chống đông máu được trình bày trong Hình 1. 3 Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Thuốc kháng vitamin K Dabigatran Hình 1. Quá trình đông máu và vị trí tác dụng của thuốc chống đông [9] 1. Thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA) 1.
Cơ chế tác dụng Các VKA có cấu trúc giống vitamin K. Các thuốc này ức chế enzyme vitamin K epoxid – reductase 1 (VKOR1), dẫn tới ngăn cản quá trình carboxyl hóa (chuyển acid glutamic thành acid gamma- carboxyglutamic ) của tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính, từ đó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu. Đồng thời các VKA cũng ức chế các protein C và S là các chất làm đông máu nên VKA có tác dụng chống đông máu [26]. Chỉ định Chỉ định của VKA bao gồm [2], [3], [4]: - Bệnh tim gây tắc mạch: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ, bệnh van hai lá, van nhân tạo.
- Nhồi máu cơ tim: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim biến chứng như huyết khối trên thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng, loạn động thất trái gây tắc mạch khi điều trị tiếp thay cho heparin. - Dự phòng tái phát nhồi máu cơ tim khi không dùng được aspirin. 4 - Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi và dự phòng tái phát khi thay thế tiếp cho heparin. - Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
- Dự phòng huyết khối trong ống thông. Chống chỉ định Chống chỉ định của thuốc bao gồm [2], [3], [4]: - Mẫn cảm đã biết với các dẫn chất coumarin hay thành phần có trong thuốc. - Thiếu hụt vitamin C, viêm màng trong tim do vi khuẩn, loạn sản máu hoặc bất kỳ rối loạn máu nào có tăng nguy cơ xuất huyết. - Suy gan nặng, đặc biệt khi thời gian prothrombin đã bị kéo dài.
- Nguy cơ chảy máu, mới can thiệp ngoại khoa về thần kinh và mắt hay khả năng phải mổ lại. - Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp nghẽn mạch ở nơi khác). - Suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút). - Giãn tĩnh mạch thực quản.
Loét dạ dày - tá tràng đang tiến triển. Không được phối hợp với aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid nhân pyrazol, miconazol dùng đường toàn thân, âm đạo; phenylbutazon, cloramphenicol, diflnisal. - Không dùng acenocoumarol trong vòng 48 giờ sau khi sinh. Tác dụng không mong muốn Các biểu hiện chảy máu là biến chứng hay gặp nhất, có thể xảy ra trên khắp cơ thể: Hệ TKTƯ, các chi, các phủ tạng, trong ổ bụng, trong nhãn cầu,…Đôi khi xảy ra ỉa chảy (có thể kèm theo phân nhiễm mỡ), đau khớp riêng lẻ [2], [3], [4].
Các biểu hiện hiếm khi xảy ra bao gồm: rụng tóc; hoại tử da khu trú, có thể do di truyền thiếu protein C hay đồng yếu tố là protein S, mẩn da dị ứng [2], [3], [4]. Các biểu hiện rất hiếm thấy như bị viêm mạch máu, tổn thương gan [2], [3], [4]. Dự phòng và xử lý nguy cơ chảy máu [1], [36]: Các dấu hiệu chảy máu có thể gặp: các nốt thâm tím bất thường, đi ngoài phân đen, tiểu ra máu, chảy máu cam, chảy máu lợi khi đánh răng, chảy máu ở kết mạc, đờm hoặc chất nôn có máu.Bệnh nhân phải đến gặp bác sĩ ngay khi thấy các triệu chứng trên, vì có thể cần điều chỉnh phác đồ. Để tránh nguy cơ chảy máu, bệnh nhân nên hạn chế các hoạt động rủi ro như tập thể thao mạnh (quyền anh, bóng bầu dục.), hoặc làm các công việc như sửa chữa/ làm vườn mà không có phương tiện bảo vệ.
Thông báo với bác sĩ, dược sĩ về việc đang sử dụng thuốc chống đông máu trước khi tiến hành các cuộc tiểu phẫu, phẫu thuật hoặc điều trị bệnh lý khác. Trong trường hợp có chấn thương nghiêm trọng, nên kiểm tra ngay INR và đưa bệnh nhân nhập viện để phát hiện khả năng chảy máu trong. Tương tác thuốc Hiệu quả chống đông của VKA ít bị ảnh hưởng bởi tương tác thuốc dược động học. Ngược lại, việc dùng thuốc bị ảnh hưởng nhiều do tương tác dược lực học với thức ăn, đồ uống.
Bệnh nhân không nên tự ý dùng thuốc, đặc biệt là các thuốc như aspirin, thuốc chống viêm không steroid do có thể làm tăng nguy cơ chảy máu [1], [36], [50]. Bệnh nhân nên tránh dùng một số thực phẩm giàu vitamin K như bông cải xanh, cải bắp, rau chân vịt, đậu xanh, rau diếp hoặc gan động vật nhằm hạn chế những biến động của INR [1], [36], [50]. Theo dõi điều trị Hiện nay INR (International Normalized Ratio) được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K. Định nghĩa INR như sau : INR = (PT bệnh nhân / trung bình PT bình thường) ISI,trong đó PT là thời gian Prothrombin, ISI (International Sensitivity Index) là độ nhạy của lô thromboplastin được dùng so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISI của mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp).
Khi không dùng thuốc kháng vitamin K, INR ở người bình thường là 1 [42]. Giám sát INR: Lần kiểm tra đầu tiên tiến hành 48 giờ ± 12 giờ sau lần uống thuốc kháng vitamin K đầu tiên. Những lần kiểm tra sau tiến hành hàng ngày hoặc cách ngày cho tới khi INR ổn định, sau đó cách xa dần tùy theo đáp ứng, thường là 4 tuần 1 lần và dài nhất là 12 tuần một lần [2], [10]. Nhìn chung, dựa vào các hướng dẫn điều trị hiện nay như “Hướng dẫn quản lí, chẩn đoán và điều trị bệnh van tim” của Hội Tim mạch Hoa Kỳ (ACC) và Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) 2020 [13], “Hướng dẫn của ESC về chẩn đoán và quản lí rung nhĩ 2020” [22] và “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị rung nhĩ" của Hội tim mạch Việt Nam 2016 [7], ngưỡng INR mục tiêu được trình bày cụ thể ở Bảng 1.
Ngưỡng INR mục tiêu đối với bệnh nhân sử dụng VKA Chẩn đoán Ngưỡng INR mục tiêu Rung nhĩ 2-3 Rung nhĩ kèm thay/sửa van tim sinh học Hẹp van hai lá Huyết khối Thay van động mạch chủ cơ học Rung nhĩ kèm thay/sửa van cơ học 2,5-3,5 Thay/sửa van hai lá ba lá cơ học 6 Khi sử dụng thuốc, bệnh nhân có thể gặp phải tình trạng INR nằm ngoài ngưỡng mục tiêu. Nguyên nhân của tình trạng INR thấp hơn mục tiêu: quên uống thuốc, tăng đáng kể hoạt động thể lực, tăng sử dụng các loại rau màu xanh, thay đổi phác đồ, uống rượu thường xuyên [1], [36]. Ngược lại, một số nguyên nhân của tình trạng INR cao hơn mục tiêu như: uống lặp liều, giảm đáng kể hoạt động thể lực, thay đổi phác đồ, tác động cấp tính của rượu hoặc hội chứng cai rượu mạn tính, cai thuốc lá, các vấn đề sức khỏe mới gặp (nhiễm trùng, cảm cúm. Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) Hiện nay, danh mục thuốc chống đông DOAC tại Bệnh viện Tim Hà Nội gồm có hai thuốc là dabigatran và rivaroxaban.
Do đó, trong phần này chúng tôi chỉ trình bày về chỉ định, chống chỉ định, tương tác thuốc của hai thuốc dabigatran và rivaroxaban. Cơ chế tác dụng Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC) bao gồm thuốc ức chế Thrombin trực tiếp và thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa. Thuốc ức chế Thrombin trực tiếp (dabigatran): dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp mạnh, cạnh tranh, có thể đảo ngược và là chất có hoạt tính chính trong huyết tương. Ngoài ra, thuốc ức chế thrombin tự do và thrombin liên kết fibrin và sự kết tập tiểu cầu do thrombin [26].
Cơ chế của thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban) là ức chế trực tiếp và thuận nghịch yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa liên kết với cục máu đông [26]. Chỉ định Dabigatran và rivaroxaban có các chỉ định bao gồm [48], [49]: - Phòng ngừa ban đầu các biến cố huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân người lớn đã trải qua phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng hoặc phẫu thuật thay toàn bộ khớp gối. - Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân người lớn bị rung nhĩ không do van tim, với một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ, chẳng hạn như đột quỵ trước đó hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua; tuổi ≥75 tuổi; suy tim (NYHA Class ≥II); đái tháo đường; tăng huyết áp.