Luận án nghiên cứu hiệu quả kết hợp dẫn lưu và sử dụng alteplase não thất trong điều trị chảy máu não thất có giãn não thất cấp

Luận án Hiệu quả kết hợp dẫn lưu và alteplase trong điều trị chảy máu não thất phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Tác giả: Lương Quốc Chính
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Văn Liệu
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Hồi sức Cấp cứu và Chống độc
• Đề tài: Hiệu Quả Kết Hợp Dẫn Lưu Và Alteplase Trong Điều Trị Chảy Máu Não Thất
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về chảy máu não thất
• 1.2. Hệ thống não thất
• 1.3. Lịch sử và định nghĩa
• 1.4. Đặc điểm lâm sàng
• 1.5. Đặc điểm cận lâm sàng
• 1.6. Điều trị chảy máu não thất
• 1.6.1. Các biện pháp chung
• 1.6.2. Điều trị huyết áp
• 1.6.3. Dẫn lưu não thất ra ngoài
• 1.6.4. Một số biện pháp khác
• 1.7. Phương pháp kết hợp dẫn lưu và sử dụng thuốc tiêu sợi huyết trong não thất
• 1.7.1. Dẫn lưu não thất ra ngoài
• 1.7.2. Tiêu sợi huyết trong não thất qua dẫn lưu não thất ra ngoài
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn tuyển chọn bệnh nhân. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Thiết kế nghiên cứu
• 2.5. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.6. Các phương tiện phục vụ nghiên cứu. Các chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu và thu thập số liệu
• 2.8. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung
• 3.2. Đặc điểm theo tuổi
• 3.3. Đặc điểm theo giới
• 3.4. Đặc điểm lâm sàng. Yếu tố nguy cơ chảy máu não
• 3.5. Lý do vào viện
• 3.6. Triệu chứng khởi phát
• 3.7. Thời gian từ khi khởi phát đến lúc nhập viện, đặt dẫn lưu não thất và chia nhóm nghiên cứu
• 3.8. Các chức năng sống, áp lực nội sọ ban đầu và vị trí đặt dẫn lưu não thất ra ngoài
• 3.9. Đặc điểm cận lâm sàng
• 3.10. Một số xét nghiệm huyết học, đông máu và sinh hóa máu
• 3.11. Mức độ chảy máu não thất và vị trí chảy máu não trên lều
• 3.12. Kết quả điều trị
• 3.12.1. Tổng liều thuốc Alteplase sử dụng ở nhóm tiêu sợi huyết
• 3.12.2. Thời gian điều trị, thông khí nhân tạo và lưu dẫn lưu não thất
• 3.12.3. Tỷ lệ bệnh nhân mở khí quản và dẫn lưu não thất ổ bụng
• 3.12.4. Diễn biến mức độ rối loạn ý thức
• 3.12.5. Diễn biến mức độ nặng của chảy máu não thất
• 3.12.6. Diễn biến áp lực nội sọ và số lượng dịch não tủy
• 3.12.7. Diễn biến nhịp tim, huyết áp, nhiệt độ
• 3.12.8. So sánh một số chỉ số đông máu tại thời điểm nhập viện và thời điểm 3 ngày kể từ khi chọn mẫu nghiên cứu
• 3.12.9. Mức độ hồi phục chức năng thần kinh
• 3.12.10. Tỷ lệ tử vong tại thời điểm 1 tháng và tại thời điểm 3 tháng
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm lâm sàng. Yếu tố nguy cơ chảy máu não
• 4.3. Lý do vào viện
• 4.4. Triệu chứng khởi phát
• 4.5. Thời gian kể từ khi khởi phát đến lúc nhập viện, đặt dẫn lưu não thất và chia nhóm nghiên cứu
• 4.6. Các chức năng sống, áp lực nội sọ ban đầu và vị trí đặt dẫn lưu não thất
• 4.7. Đặc điểm cận lâm sàng
• 4.8. Một số xét nghiệm huyết học cơ bản, xét nghiệm đông máu và sinh hóa máu
• 4.9. Mức độ chảy máu não thất theo thang điểm Graeb và vị trí chảy máu não trên lều
• 4.10. Kết quả điều trị
• 4.10.1. Tổng liều thuốc Alteplase sử dụng ở nhóm tiêu sợi huyết
• 4.10.2. Thời gian điều trị, thông khí nhân tạo và dẫn lưu não thất ra ngoài
• 4.10.3. Tỷ lệ bệnh nhân nghiên cứu được mở khí quản và dẫn lưu não thất ổ bụng
• 4.10.4. Diễn biến mức độ rối loạn ý thức theo thang điểm hôn mê Glasgow
• 4.10.5. Diễn biến mức độ nặng của chảy máu não thất trên phim chụp cắt lớp vi tính sọ não theo thang điểm Graeb
• 4.10.6. Diễn biến áp lực nội sọ và số lượng dịch não tủy
• 4.10.7. Diễn biến nhịp tim, huyết áp và nhiệt độ
• 4.10.8. So sánh một số chỉ số đông máu tại thời điểm nhập viện và thời điểm 3 ngày kể từ khi chọn mẫu nghiên cứu
• 4.10.9. Mức độ hồi phục chức năng theo thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) và thang điểm kết cục Glasgow (GOS)
• 4.10.10. Tỷ lệ tử vong tại thời điểm 1 tháng và tại thời điểm 3 tháng
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN TỚI ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về chảy máu não thất

Chảy máu não thất (IVH) là một tình trạng nghiêm trọng, thường xảy ra như một biến chứng của chảy máu não. Tình trạng này có thể dẫn đến tăng áp lực nội sọ và các biến chứng nghiêm trọng khác. Dẫn lưu não thất ra ngoài là phương pháp điều trị phổ biến, nhưng không phải lúc nào cũng hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong. Việc kết hợp alteplase, một loại thuốc tiêu sợi huyết, có thể mang lại lợi ích trong việc cải thiện kết cục chức năng cho bệnh nhân. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng alteplase có thể làm giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện chức năng thần kinh cho bệnh nhân chảy máu não thất. Tuy nhiên, cần phải thận trọng với các biến chứng có thể xảy ra, như chảy máu tái phát và viêm não thất.

1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Chảy máu não thất thường có các triệu chứng lâm sàng như hôn mê, rối loạn ý thức và các dấu hiệu thần kinh khác. Các xét nghiệm cận lâm sàng như chụp CT có thể giúp xác định mức độ chảy máu và vị trí của nó. Biến chứng từ chảy máu não thất có thể bao gồm giãn não thất và tăng áp lực nội sọ. Việc theo dõi các chỉ số sinh tồn và áp lực nội sọ là rất quan trọng trong quá trình điều trị. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng alteplase có thể cải thiện đáng kể các chỉ số này, tuy nhiên, cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của phương pháp điều trị này.

II. Phương pháp điều trị chảy máu não thất

Điều trị chảy máu não thất bao gồm nhiều phương pháp khác nhau, trong đó có dẫn lưu não thất và sử dụng thuốc tiêu sợi huyết như alteplase. Dẫn lưu não thất ra ngoài giúp giảm áp lực nội sọ, nhưng không phải lúc nào cũng hiệu quả trong việc cải thiện kết cục chức năng. Việc kết hợp alteplase với dẫn lưu có thể mang lại hiệu quả tốt hơn trong việc điều trị chảy máu não thất. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng alteplase có thể làm giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện chức năng thần kinh cho bệnh nhân. Tuy nhiên, cần phải thận trọng với các biến chứng có thể xảy ra, như chảy máu tái phát và viêm não thất.

2.1. Hiệu quả của việc kết hợp dẫn lưu và alteplase

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc kết hợp dẫn lưu não thất và alteplase có thể mang lại hiệu quả tích cực trong việc điều trị chảy máu não thất. Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp này so với nhóm chỉ điều trị bằng dẫn lưu. Hơn nữa, mức độ hồi phục chức năng thần kinh cũng được cải thiện rõ rệt. Tuy nhiên, cần phải theo dõi chặt chẽ các biến chứng có thể xảy ra, như chảy máu tái phát và viêm não thất, để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

III. Đánh giá hiệu quả điều trị

Đánh giá hiệu quả của việc kết hợp dẫn lưu và alteplase trong điều trị chảy máu não thất là rất quan trọng. Các chỉ số như tỷ lệ tử vong, mức độ hồi phục chức năng và các biến chứng liên quan cần được xem xét kỹ lưỡng. Nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng alteplase có thể cải thiện đáng kể các chỉ số này. Tuy nhiên, cần phải có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ ràng hơn về hiệu quả và độ an toàn của phương pháp này. Việc theo dõi và quản lý các biến chứng cũng là một phần quan trọng trong quá trình điều trị.

3.1. Các biến chứng và quản lý

Các biến chứng liên quan đến việc sử dụng alteplase trong điều trị chảy máu não thất cần được quản lý chặt chẽ. Chảy máu tái phát và viêm não thất là hai biến chứng phổ biến nhất. Việc theo dõi các chỉ số sinh tồn và áp lực nội sọ là rất quan trọng để phát hiện sớm các biến chứng này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng alteplase có thể làm tăng nguy cơ chảy máu tái phát, do đó cần phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của phương pháp điều trị này.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Chảy máu não chiếm khoảng 10% đến 15% tổng số các trường hợp đột quỵ não trên phạm vi toàn cầu, tương đương khoảng hai triệu ca mắc mới mỗi năm. Tại các quốc gia phát triển như Anh, Úc và Hoa Kỳ, tỷ lệ này dao động từ 8% đến 15%, trong khi tại Nhật Bản con số này đạt khoảng 25%. Tại Việt Nam, theo các số liệu thống kê được tác giả trích dẫn, chảy máu não chiếm tới 40,8% tổng số các ca đột quỵ tiếp nhận tại các bệnh viện đa khoa từ tuyến tỉnh trở lên. Chảy máu não thất thường là biến cố thứ phát xuất hiện ở khoảng 40% bệnh nhân chảy máu não và 10% bệnh nhân chảy máu dưới nhện. Biến chứng này làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh cảnh, dẫn đến tỷ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày lên tới 40% đến 80%.

Về mặt điều trị, can thiệp đặt dẫn lưu não thất ra ngoài (EVD) nhằm kiểm soát tình trạng giãn não thất cấp và tăng áp lực nội sọ là biện pháp phổ biến. Tuy nhiên, can thiệp EVD đơn thuần không giúp làm giảm tỷ lệ di chứng và tử vong (tỷ lệ tử vong tại Việt Nam khi điều trị EVD đơn thuần theo y văn trong nước ghi nhận ở mức 57,7%). Tình trạng tắc ống dẫn lưu do cục máu đông diễn ra thường xuyên, làm mất khả năng kiểm soát áp lực nội sọ và buộc phải thông rửa hoặc thay dẫn lưu, từ đó làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn và chảy máu thứ phát. Phương pháp tiêm thuốc tiêu sợi huyết (như Alteplase/rt-PA) qua ống dẫn lưu não thất ra ngoài đã được nghiên cứu trên thế giới nhằm thúc đẩy quá trình ly giải máu đông, nhưng tại Việt Nam chưa có công trình nào đánh giá một cách toàn diện về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ kết hợp này.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Lương Quốc Chính (khóa 30, chuyên ngành Hồi sức Cấp cứu và Chống độc, Trường Đại học Y Hà Nội, dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Văn Liệu và PGS. Bế Hồng Thu) được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống thực tiễn trên với hai mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá hiệu quả kết hợp dẫn lưu và sử dụng Alteplase não thất trong điều trị chảy máu não thất có giãn não thất cấp.
2. Nhận xét các biến chứng của kết hợp dẫn lưu và sử dụng Alteplase não thất trong điều trị chảy máu não thất có giãn não thất cấp.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: 80 bệnh nhân được chẩn đoán chảy máu não thất có giãn não thất cấp điều trị tại cơ sở y tế.
• Không gian nghiên cứu: Khoa Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội.
• Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 11 năm 2011 đến tháng 12 năm 2014.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan y văn trong luận án hệ thống hóa các mốc nghiên cứu bệnh học và điều trị chảy máu não thất:

• Về chẩn đoán và nguyên nhân: Little và cộng sự (1977) công bố loạt ca đầu tiên ứng dụng chụp cắt lớp vi tính phát hiện chảy máu não thất. Graeb và cộng sự (1982) đề xuất thang điểm Graeb đánh giá mức độ nặng trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính và thống kê cơ cấu nguyên nhân gây chảy máu não thất tự phát.

STT	Nguyên nhân gây chảy máu não thất (tự phát)	Tỷ lệ
1	Vỡ phình động mạch não	33,0%
2	Chảy máu não tự phát do tăng huyết áp	25,5%
3	Chảy máu não tự phát vô căn	23,5%
4	Vỡ dị dạng thông động - tĩnh mạch não	9,8%
5	Rối loạn đông máu	5,9%
6	Ung thư di căn não	1,9%

• Về cơ chế sinh lý bệnh và thực nghiệm tiêu sợi huyết: Mayfrank và cộng sự (1997-2000) chứng minh trên mô hình động vật cơ chế giãn não thất tắc nghẽn cấp và hiệu ứng khối của máu đông làm suy giảm tưới máu cục bộ. Pang và cộng sự (1986-1988) tiến hành thực nghiệm trên chó, chứng minh việc bơm thuốc tiêu sợi huyết Urokinase qua ống dẫn lưu giúp tăng tốc độ làm sạch máu đông và giảm xơ dính màng não thất.
• Về động học tiêu sợi huyết: Naff và cộng sự chứng minh phản ứng ly giải máu đông trong dịch não tủy tuân theo động học bậc một, đồng thời nhận thấy việc đặt EVD đơn thuần có thể làm chậm quá trình tự tiêu do làm mất đi yếu tố hoạt hóa plasminogen nội sinh.
• Về các thử nghiệm lâm sàng và phân tích gộp:
  • Thử nghiệm CLEAR IVH xác định liều tối ưu của rt-PA là 1 mg mỗi 8 giờ (3 mg/ngày), nâng tốc độ làm sạch máu đông lên 18%/ngày so với 8%/ngày ở nhóm giả dược mà không làm tăng nguy cơ chảy máu tái phát có triệu chứng.
  • Thử nghiệm CLEAR III mở rộng đánh giá kết cục thần kinh dài hạn.
  • Gaberel (2011) thực hiện phân tích gộp từ 12 nghiên cứu (316 bệnh nhân) ghi nhận tỷ lệ tử vong giảm từ 46,7% ở nhóm chứng xuống 22,7% ở nhóm tiêu sợi huyết nội thất mà không làm tăng tỷ lệ viêm não thất hay chảy máu tái phát.
  • Staykov và cộng sự (2010) tổng quan 436 bệnh nhân từ 1993 đến 2010, ghi nhận tỷ lệ tử vong ở nhóm điều trị bảo tồn là 71%, nhóm EVD đơn thuần là 53% và nhóm kết hợp tiêu sợi huyết là 16%.
  • King và cộng sự (2012) thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với Urokinase.
  • Tại Việt Nam: Nguyễn Anh Tuấn (2010) công bố tỷ lệ tử vong khi áp dụng EVD đơn thuần ở bệnh nhân chảy máu não thất có giãn não thất cấp là 57,7%.

Vị trí của luận án: Luận án là công trình nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng tại Việt Nam, đánh giá có hệ thống việc áp dụng yếu tố hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp (rt-PA/Alteplase) liều thấp qua EVD kết hợp theo dõi áp lực nội sọ liên tục nhằm cải thiện tỷ lệ tử vong và phục hồi chức năng cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở giải phẫu - sinh lý hệ thống não thất và 4 cơ chế bệnh sinh chính:

1. Giải phẫu và sinh lý dịch não tủy: Hệ thống gồm hai não thất bên, não thất III, cống não Sylvius và não thất IV. Thể tích dịch não tủy ở người trưởng thành khoảng 150 ml, tốc độ sản sinh 20 ml/giờ (khoảng 400 - 500 ml/ngày), áp lực bình thường từ 5 đến 15 mmHg (65 - 195 mmH2O). Đám rối mạch mạc sản sinh khoảng 70% lượng dịch.
2. Bốn cơ chế bệnh sinh của chảy máu não thất: (1) Giãn não thất cấp tắc nghẽn do máu đông cản trở lưu thông dịch não tủy; (2) Hiệu ứng khối của khối máu đông chèn ép cấu trúc lân cận và giảm tưới máu thân não; (3) Phản ứng viêm và độc tính từ các sản phẩm phân hủy máu gây phù nề quanh não thất, hoại tử tế bào thần kinh và xơ hóa màng não; (4) Giãn não thất mạn tính do tắc nghẽn hấp thu tại mô hạt màng nhện.
3. Cơ chế hóa sinh tiêu sợi huyết: Plasminogen gắn kết trên khung fibrin được kích hoạt bởi rt-PA (Alteplase) hoặc uPA thành plasmin hoạt động để cắt chuỗi fibrin. Hoạt động này chịu sự điều hòa của các chất ức chế PAI-1, PAI-2, TAFI, alpha2-antiplasmin và alpha2-macroglobulin. rt-PA có tính chọn lọc cao với fibrin so với Urokinase.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng không ngẫu nhiên.
• Cỡ mẫu nghiên cứu: Tính toán theo công thức so sánh hai tỷ lệ cho kiểm định một phía:

$$n = \frac{\left[z_{1-\alpha}\sqrt{2\bar{p}(1-\bar{p})} + z_{1-\beta}\sqrt{p_1(1-p_1) + p_2(1-p_2)}\right]^2}{(p_1 - p_2)^2}$$

Trong đó:

• $p_1 = 0,577$ (tỷ lệ tử vong nhóm EVD đơn thuần theo nghiên cứu của Nguyễn Anh Tuấn năm 2010).
• $p_2 = 0,20$ (tỷ lệ tử vong kỳ vọng ở nhóm can thiệp Alteplase dựa theo y văn quốc tế).
• $\alpha = 0,05$ (mức ý nghĩa thống kê 95%, $z_{0,95} = 1,645$).
• $1 - \beta = 0,90$ (lực kiểm định 90%, $z_{0,90} = 1,282$).

Cỡ mẫu tính toán tối thiểu là 33 bệnh nhân mỗi nhóm. Luận án chọn 45 bệnh nhân cho nhóm chứng (EVD đơn thuần) và 35 bệnh nhân cho nhóm can thiệp (EVD kết hợp Alteplase), tổng cộng 80 bệnh nhân.

Tiêu chuẩn tuyển chọn:

1. Tuổi từ 18 đến 80.
2. Thời gian từ khi khởi phát đến khi chụp cắt lớp vi tính sọ não đầu tiên xác định chảy máu não trong vòng 24 giờ.
3. Thời gian từ khi khởi phát đến khi chia nhóm nghiên cứu trong vòng 72 giờ.
4. Thể tích chảy máu não $\le 30$ ml (tính theo công thức $A \times B \times C / 2$).
5. Chảy máu não thất III và/hoặc não thất IV gây biến chứng giãn não thất cấp.
6. Điểm Rankin sửa đổi (mRS) trước khi bị đột quỵ là 0 hoặc 1.

Tiêu chuẩn loại trừ:

1. Phình động mạch não vỡ chưa điều trị hoặc nghi ngờ vỡ túi phình, dị dạng thông động - tĩnh mạch vỡ, dị dạng đám rối mạch mạc, bệnh Moyamoya hoặc khối u nội sọ.
2. Rối loạn đông máu, số lượng tiểu cầu $< 100.000/\mu\text{l}$ hoặc INR $> 1,4$.
3. Phụ nữ đang mang thai.
4. Chảy máu não dưới lều.
5. Đang có chảy máu nội tạng (sau phúc mạc, tiêu hóa, tiết niệu, hô hấp).
6. Chảy máu da nhiều ổ tại các vị trí tiêm truyền hoặc can thiệp ngoại khoa.

Trang thiết bị và phương tiện: Máy chụp cắt lớp vi tính SOMATOM Sensation 64, SCENARIA 128 dãy, SOMATOM Definition Flash; máy cộng hưởng từ Magnetom Essenza 1.5T; hệ thống chụp mạch xóa nền Allura Xper FD20; máy theo dõi áp lực nội sọ liên tục Camino CAM02; máy xét nghiệm huyết học Advia 2120i, đông máu CS-2100i, sinh hóa Cobas c501 và khí máu Stat Profile pHOx Ultra.

Quy trình can thiệp tiêu sợi huyết: 1 mg Alteplase pha trong 1 ml NaCl 0,9%. Rút 4 ml dịch não tủy qua cổng EVD, bơm 1 ml dung dịch thuốc, sau đó bơm đẩy tiếp 3 ml NaCl 0,9%. Kẹp ống EVD trong 1 giờ nếu áp lực nội sọ $< 20$ mmHg (mở kẹp ngay nếu áp lực $> 20$ mmHg). Thực hiện 3 lần/ngày cho đến khi não thất III và IV sạch máu đông trên phim chụp cắt lớp vi tính.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết cơ sở lý luận về giải phẫu hệ thống não thất, chu chuyển dịch não tủy, dịch tễ học và các cơ chế bệnh sinh của chảy máu não thất. Tác giả phân tích các biểu hiện lâm sàng đặc trưng gồm nhức đầu đột ngột, nôn, rối loạn ý thức và đánh giá mức độ tổn thương qua thang điểm hôn mê Glasgow (GCS, từ 3 đến 15 điểm).

Về cận lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính không cản quang là phương tiện đầu tay để phát hiện máu trong não thất, đánh giá mức độ giãn não thất và tính điểm theo thang điểm Graeb. Thang điểm Graeb có khoảng điểm từ 0 đến 12 điểm:

Cấu trúc não thất	Điểm số	Tiêu chuẩn đánh giá trên hình ảnh
Não thất bên (tính riêng mỗi bên, tối đa 8 điểm)	0	Không có máu
	1	Vết máu hoặc chảy máu mức độ nhẹ
	2	Dưới một nửa thể tích não thất đầy máu
	3	Trên một nửa thể tích não thất đầy máu
	4	Cả não thất đầy máu kèm theo giãn não thất
Não thất III và IV (tính riêng mỗi não thất, tối đa 4 điểm)	0	Không có máu
	1	Não thất có máu, kích thước não thất bình thường
	2	Toàn bộ não thất đầy máu kèm theo giãn não thất

Phân loại mức độ nặng theo thang điểm Graeb: nhẹ (1 - 4 điểm), trung bình (5 - 8 điểm), nặng (9 - 12 điểm).

Chương 1 cũng tổng quan các phương pháp điều trị hiện hành: kiểm soát thông khí, huyết áp, chống phù não, kỹ thuật đặt EVD và các hạn chế liên quan đến tắc ống dẫn lưu, nhiễm khuẩn. Phần cuối chương tổng kết các bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng của phương pháp tiêu sợi huyết nội thất (uPA, rt-PA) qua các nghiên cứu quốc tế, làm rõ cơ chế ly giải fibrin tại chỗ và tính an toàn của liều Alteplase 1 mg mỗi 8 giờ.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp nghiên cứu lâm sàng trên 80 bệnh nhân chảy máu não thất có giãn não thất cấp tại Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 11/2011 đến tháng 12/2014 (35 bệnh nhân nhóm can thiệp EVD kết hợp Alteplase và 45 bệnh nhân nhóm chứng EVD đơn thuần).

Tác giả trình bày đầy đủ 6 tiêu chuẩn tuyển chọn và 6 nhóm tiêu chuẩn loại trừ nhằm đảm bảo an toàn, loại bỏ triệt để các nguyên nhân mạch máu vỡ chưa được kiểm soát ngoại khoa hoặc can thiệp nội mạch. Chương này quy định chi tiết kỹ thuật đặt dẫn lưu não thất, quy trình pha và bơm Alteplase, quy trình kẹp xả EVD phối hợp theo dõi liên tục bằng máy đo áp lực nội sọ Camino CAM02. Tác giả cũng nêu rõ các chỉ tiêu nghiên cứu cần theo dõi (điểm GCS, điểm Graeb, ICP, thể tích dịch não tủy, thông số đông máu, biến chứng) cùng quy trình xử lý số liệu thống kê và các cam kết về y đức trong nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thu thập được qua các bảng biểu và biểu đồ:

• Đặc điểm chung: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính, tiền sử tăng huyết áp và các yếu tố nguy cơ tim mạch; phân bố theo lý do vào viện và triệu chứng khởi phát; khoảng thời gian từ khi khởi phát đến lúc nhập viện, đặt EVD và bắt đầu phân nhóm điều trị.
• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu: Tình trạng chức năng sống, chỉ số GCS ban đầu, áp lực nội sọ ban đầu, vị trí đặt EVD (một bên hoặc hai bên); các chỉ số xét nghiệm huyết học, đông máu (PT, APTT, Fibrinogen, INR) và sinh hóa máu; mức độ chảy máu não thất ban đầu theo thang điểm Graeb, tỷ lệ và vị trí ổ máu tụ nhu mô trên lều.
• Kết quả can thiệp điều trị:
  • Tổng liều Alteplase sử dụng ở nhóm can thiệp tiêu sợi huyết.
  • Số ngày điều trị nội trú, thời gian thông khí nhân tạo và thời gian lưu ống dẫn lưu EVD (được phân tích riêng cho toàn bộ mẫu và nhóm bệnh nhân sống sót sau 1 tháng).
  • Tỷ lệ bệnh nhân phải mở khí quản và tỷ lệ phải phẫu thuật đặt dẫn lưu não thất - ổ bụng (VP shunt).
  • Diễn biến lâm sàng và hình ảnh học: Diễn biến mức độ rối loạn ý thức theo thang điểm GCS; diễn biến điểm Graeb trên phim chụp cắt lớp vi tính kiểm tra theo thời gian; diễn biến áp lực nội sọ (ICP) và số lượng dịch não tủy dẫn lưu ra hàng ngày.
  • Diễn biến các chỉ số sinh tồn: nhịp tim, huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, thân nhiệt.
  • Đánh giá an toàn đông máu: So sánh các chỉ số đông máu tại thời điểm nhập viện và sau 3 ngày kể từ khi chọn mẫu nghiên cứu.
  • Kết cục phục hồi chức năng và tỷ lệ tử vong: Mức độ phục hồi thần kinh theo thang điểm Rankin sửa đổi (mRS) và thang điểm kết cục Glasgow (GOS) tại mốc 1 tháng và 3 tháng; tỷ lệ tử vong tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng giữa nhóm can thiệp và nhóm chứng.
  • Thống kê các biến chứng: Biến chứng liên quan trực tiếp đến EVD và tiêu sợi huyết (chảy máu tái phát, nhiễm khuẩn/viêm màng não - não thất) và các biến chứng nội khoa (viêm phổi, rối loạn điện giải...).

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 bàn luận và phân tích sâu các phát hiện nghiên cứu đối chiếu với y văn:

• Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Đánh giá mối liên quan giữa tuổi, tiền sử tăng huyết áp, mức độ tổn thương ý thức ban đầu (GCS) và điểm Graeb với tiên lượng bệnh nhân; khẳng định vai trò của chụp cắt lớp vi tính và theo dõi ICP trong phát hiện sớm tăng áp lực nội sọ cấp do tắc nghẽn.
• Bàn luận về hiệu quả ly giải máu đông và kiểm soát áp lực nội sọ: Phân tích tốc độ làm sạch máu trong não thất III và IV ở nhóm dùng Alteplase, giúp tái lập lưu thông dịch não tủy sớm, hạ áp lực nội sọ bền vững, giảm số ngày lưu ống dẫn lưu EVD và giảm tỷ lệ phụ thuộc vào dẫn lưu não thất - ổ bụng so với nhóm chứng.
• Bàn luận về kết cục phục hồi chức năng và tỷ lệ tử vong: Đối chiếu sự cải thiện điểm GCS, phân loại điểm mRS và GOS tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng với kết quả từ các thử nghiệm CLEAR IVH, tổng quan của Gaberel (2011), Staykov (2010) và nghiên cứu của Nguyễn Anh Tuấn (2010); khẳng định phương pháp kết hợp giúp giảm tỷ lệ tử vong so với điều trị dẫn lưu đơn thuần.
• Bàn luận về tính an toàn và biến chứng: Đánh giá sự ổn định của các chỉ số đông máu toàn thân sau 3 ngày điều trị, phân tích nguyên nhân các trường hợp chảy máu tái phát quanh ống dẫn lưu liên quan đến vị trí đặt EVD (đối chiếu nghiên cứu của Jackson và cs), và tỷ lệ viêm não thất trong mối tương quan với kỹ thuật chăm sóc ống dẫn lưu kín.

Kết quả và những đóng góp mới

Các đóng góp mới về mặt khoa học và thực tiễn của luận án gồm:

• Về mặt lý luận: Bổ sung các dẫn liệu lâm sàng và cận lâm sàng có hệ thống tại Việt Nam về động học làm sạch máu đông trong não thất và kiểm soát áp lực nội sọ khi sử dụng thuốc tiêu sợi huyết Alteplase (rt-PA) qua đường dẫn lưu não thất ra ngoài.
• Về mặt thực tiễn điều trị:
  • Xác lập và kiểm chứng tính khả thi của quy trình phối hợp EVD và Alteplase liều thấp (1 mg/lần, cách 8 giờ) kết hợp theo dõi áp lực nội sọ liên tục trên bệnh nhân chảy máu não thất có giãn não thất cấp.
  • Chứng minh phác đồ can thiệp giúp đẩy nhanh tốc độ phân giải máu đông (đặc biệt tại não thất III và IV), rút ngắn thời gian lưu dẫn lưu EVD, giảm áp lực nội sọ, hỗ trợ cải thiện mức độ ý thức theo thang điểm GCS và giảm tỷ lệ tử vong tại thời điểm 1 tháng và 3 tháng so với phương pháp đặt EVD đơn thuần.
  • Chứng minh việc sử dụng Alteplase nội thất liều thấp không làm biến đổi có ý nghĩa thống kê các chỉ số đông máu toàn thân sau 3 ngày can thiệp.
• Kiến nghị thực tiễn:
  • Đề xuất áp dụng phác đồ kết hợp EVD và Alteplase nội thất tại các khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực có đầy đủ trang thiết bị theo dõi áp lực nội sọ liên tục.
  • Nhấn mạnh yêu cầu tuân thủ nghiêm ngặt các tiêu chuẩn loại trừ: bắt buộc chụp mạch (CTA, DSA hoặc MRA) để loại trừ phình động mạch não hoặc dị dạng mạch máu chưa can thiệp, kiểm tra đông máu trước khi chỉ định thuốc tiêu sợi huyết nhằm phòng ngừa biến chứng chảy máu.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nhưng không ngẫu nhiên (non-randomized), việc phân nhóm có thể chịu ảnh hưởng từ các yếu tố thực hành lâm sàng.
• Cỡ mẫu nghiên cứu gồm 80 bệnh nhân, được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Khoa Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai).
• Thời gian theo dõi đánh giá kết cục phục hồi chức năng thần kinh và tỷ lệ tử vong dừng lại ở mốc 1 tháng và 3 tháng, chưa đánh giá được kết cục dài hạn sau 6 đến 12 tháng.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Triển khai các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để củng cố giá trị bằng chứng.
• Mở rộng thời gian theo dõi bệnh nhân sau 6 tháng và 1 năm nhằm đánh giá toàn diện di chứng thần kinh dài hạn và tỷ lệ xuất hiện biến chứng giãn não thất thể thông mạn tính.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên môn trong các lĩnh vực:

• Bác sĩ chuyên ngành Hồi sức Cấp cứu, Đột quỵ, Nội Thần kinh và Phẫu thuật Thần kinh: Tham khảo quy trình kỹ thuật bơm thuốc tiêu sợi huyết qua EVD, phác đồ kẹp/mở dẫn lưu theo dõi áp lực nội sọ và phương pháp xử trí biến chứng tăng áp lực nội sọ do chảy máu não thất.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Y khoa: Tham khảo phương pháp thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng có đối chứng, cách thức ứng dụng các thang điểm đánh giá chuyên dụng (GCS, Graeb, mRS, GOS) và mô hình tính toán cỡ mẫu so sánh hai tỷ lệ trong thử nghiệm lâm sàng.
• Các nhà quản lý y tế và hội đồng chuyên môn: Cung cấp dữ liệu thực tiễn để xây dựng và chuẩn hóa các phác đồ điều trị đột quỵ chảy máu não có biến chứng não thất tại các cơ sở điều trị tích cực.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nghiên cứu gồm những điều kiện cụ thể nào? Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu phải thỏa mãn đồng thời 6 tiêu chuẩn: (1) Tuổi từ 18 đến 80; (2) Chụp cắt lớp vi tính xác định chảy máu não trong vòng 24 giờ từ khi khởi phát; (3) Thời gian từ khi khởi phát đến khi chia nhóm nghiên cứu trong vòng 72 giờ; (4) Thể tích khối máu tụ nhu mô não $\le 30$ ml (theo công thức $A \times B \times C / 2$); (5) Chảy máu não thất III và/hoặc IV gây biến chứng giãn não thất cấp; (6) Điểm mRS trước khi bị đột quỵ đạt 0 hoặc 1.

2. Quy trình bơm thuốc Alteplase qua dẫn lưu não thất ra ngoài được tiến hành ra sao? Thuốc Alteplase được chuẩn bị với liều 1 mg pha trong 1 ml dung dịch NaCl 0,9%. Bác sĩ đóng khóa ba chạc về phía bộ cảm biến áp lực, kẹp ống dẫn lưu, sát khuẩn cổng bơm, rút ra 4 ml dịch não tủy, sau đó bơm 1 ml dung dịch Alteplase và đẩy tiếp 3 ml dung dịch NaCl 0,9%. Ống dẫn lưu được kẹp trong 1 giờ nếu áp lực nội sọ $< 20$ mmHg (mở kẹp ngay nếu áp lực $> 20$ mmHg). Quy trình thực hiện 3 lần mỗi ngày cho đến khi não thất III và IV sạch máu đông.

3. Theo số liệu y văn mà luận án trích dẫn, nguyên nhân hàng đầu gây chảy máu não thất tự phát là gì? Theo bảng thống kê của Graeb và cộng sự (1982) được luận án trích dẫn, nguyên nhân hàng đầu là vỡ phình động mạch não (chiếm 33,0%), tiếp theo là chảy máu não tự phát do tăng huyết áp (25,5%), chảy máu não tự phát vô căn (23,5%), vỡ dị dạng thông động - tĩnh mạch não (9,8%), rối loạn đông máu (5,9%) và ung thư di căn não (1,9%).

4. Vì sao luận án loại trừ bệnh nhân có dị dạng mạch hoặc phình mạch não chưa được can thiệp? Thuốc tiêu sợi huyết (Alteplase) có tác dụng làm tan cục máu đông. Khi đưa thuốc vào não thất ở những bệnh nhân có tổn thương mạch máu chưa được xử lý (chưa kẹp cổ túi phình hoặc chưa nút mạch), nguy cơ chảy máu tái phát ồ ạt từ các thương tổn này là rất cao, dẫn đến tăng áp lực nội sọ kịch phát và tử vong nhanh chóng.

5. Thang điểm Graeb phân chia các mức độ nặng của chảy máu não thất như thế nào? Thang điểm Graeb chấm điểm từ 0 đến 12 điểm dựa trên hình ảnh cắt lớp vi tính (mỗi não thất bên chấm từ 0 đến 4 điểm, não thất III và IV chấm từ 0 đến 2 điểm mỗi não thất). Mức độ nặng được chia thành ba nhóm: mức độ nhẹ (từ 1 đến 4 điểm), mức độ trung bình (từ 5 đến 8 điểm) và mức độ nặng (từ 9 đến 12 điểm).

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Lương Quốc Chính đã thực hiện đánh giá thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên 80 bệnh nhân chảy máu não thất có giãn não thất cấp tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả nghiên cứu xác định phương pháp kết hợp dẫn lưu não thất ra ngoài và tiêm Alteplase não thất liều thấp giúp làm sạch nhanh máu đông tại não thất III và IV, kiểm soát áp lực nội sọ và cải thiện tỷ lệ sống sót so với phương pháp dẫn lưu đơn thuần. Công trình cung cấp quy trình kỹ thuật can thiệp rõ ràng, nhấn mạnh việc sàng lọc loại trừ tổn thương mạch máu và là tài liệu có giá trị khoa học trong thực hành Hồi sức Cấp cứu thần kinh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Chảy máu não chiếm từ 10% đến 15% các trường hợp đột quỵ não đại diện cho khoảng hai triệu trường hợp hàng năm trên toàn thế giới [1]. Tại Ôxtrâylia, Anh và Hoa Kỳ, chảy máu não chiếm từ 8% đến 15% tất cả các trường hợp đột quỵ não [2],[3]. Ở Nhật Bản, chảy máu não chiếm tỷ lệ khá cao, khoảng 25% các trường hợp đột quỵ não [4]. Tương tự, chảy máu não chiếm 40,8% các trường hợp đột quỵ não tại các bệnh viện đa khoa từ tuyến tỉnh trở lên ở Việt Nam [5].

Chảy máu não thất thường là thứ phát sau chảy máu não, xảy ra vào khoảng 40% các trường hợp chảy máu não, góp phần làm tăng mức độ nặng, tăng tỷ lệ di chứng và tử vong ở bệnh nhân chảy máu não [6],[7],[8]. Tỷ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày liên quan tới chảy máu não thất chiếm từ 40% đến 80% và thể tích máu được cho là một yếu tố dự báo tử vong độc lập sau chảy máu não [6],[7],[9]. Điều trị chảy máu não thất có biến chứng giãn não thất cấp phổ biến hiện nay là đặt dẫn lưu não thất ra ngoài. Tuy nhiên dẫn lưu não thất ra ngoài trong điều trị không góp phần làm giảm tỷ lệ di chứng và tử vong của chảy máu não thất.

Tắc dẫn lưu thường xảy ra khi thể tích chảy máu não thất lớn khiến việc kiểm soát áp lực nội sọ khó khăn đòi hỏi phải thông rửa hoặc thay thế dẫn lưu và đẩy bệnh nhân vào nguy cơ tăng áp lực nội sọ thứ phát sau giãn não thất, nguy cơ chảy máu và nhiễm khuẩn [10],[11],[12]. Sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, bao gồm cả yếu tố hoạt hóa plasminogen loại urokinase (uPA) và mô (tPA), trong não thất qua dẫn lưu não thất ra ngoài đã được nghiên cứu như là biện pháp điều trị chảy máu não thất và cho những kết quả khác nhau. Các nghiên cứu trước đây cho thấy lợi ích tiềm năng của tiêu sợi huyết trong não thất, với phạm vi liều đơn, liều tích lũy hàng ngày và tần số liều thuốc rất thay đổi, nhưng đã phải trả giá bằng việc gia tăng các biến chứng như chảy máu tái phát và viêm não thất [13],[14]. Tuy nhiên, 2 Gaberel (2011) đã thực hiện một phân tích gộp từ 12 nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả của tiêu sợi huyết trong não thất ở bệnh nhân chảy máu não thất thứ phát sau chảy máu não.

Kết quả cho thấy những lợi ích đáng kể về kết cục chức năng và tỷ lệ tử vong (46,7% ở nhóm chứng so với 22,7% ở nhóm tiêu sợi huyết trong não thất). Hơn nữa, kết quả nghiên cứu cũng không thấy bất cứ sự khác biệt nào giữa hai nhóm về tỷ lệ chảy máu tái phát, viêm não thất và giãn não thất mạn tính [15]. Thử nghiệm CLEAR IVH đánh giá độ an toàn và hiệu quả khi sử dụng nhiều liều thấp rt-PA và đã phát hiện liều tối ưu là 3 mg mỗi ngày, chia đều làm ba lần. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy không gặp biến chứng chảy máu tái phát khi sử dụng liều tối ưu [16].

Thử nghiệm CLEAR III đang được thực hiện sẽ tìm cách giải quyết các dữ liệu về kết cục lâu dài một cách rõ ràng hơn [17]. Hiện nay, tại Việt Nam đã có một vài nghiên cứu về hiệu quả của dẫn lưu não thất ra ngoài trong điều trị chảy máu não thất có giãn não thất cấp, nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn rất cao (57,7%) [8].