Đánh Giá Việc Sử Dụng Nhóm Thuốc Ức Chế Bơm Proton Trong Dự Phòng Loét Tiêu Hóa Do Stress

Tài liệu nghiên cứu Đánh giá việc sử dụng nhóm thuốc ức chế bơm proton trong dự phòng loét tiêu hóa do stress tại một, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Tác giả: Lê Diên Đức
• Người hướng dẫn: TS. Trần Bình Giang
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý – Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Đánh Giá Việc Sử Dụng Nhóm Thuốc Ức Chế Bơm Proton Trong Dự Phòng Loét Tiêu Hóa Do Stress Tại Một Bệnh Viện Tuyến Trung Ương
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU – CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ - ĐỒ THỊ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về loét do stress
• 1.1.1. Khái niệm về loét bệnh lý do stress
• 1.1.2. Dịch tễ học
• 1.1.3. Cơ chế bệnh sinh loét do stress
• 1.2. Hướng dẫn dự phòng loét do stress và một số nghiên cứu, bài báo áp dụng các hướng dẫn này
• 1.2.1. Hướng dẫn dự phòng loét do stress của Hiệp hội Dược sỹ trong hệ thống Y tế Hoa kỳ (ASHP 1999)
• 1.2.2. Hướng dẫn dự phòng loét do stress theo Hội gây mê- hồi sức Đan Mạch và Hội Hồi sức tích cực Đan Mạch
• 1.2.3. Một số nghiên cứu áp dụng hướng dẫn của ASHP năm 1999 đối với bệnh nhân ICU và bệnh nhân nội trú thông thường
• 1.3. Tổng quan về thuốc ức chế bơm proton (PPI)
• 1.3.1. Sơ lược về đặc tính dược lý, dược động học của PPI
• 1.3.2. Hiệu quả của thuốc ức chế bơm proton (PPI) trong dự phòng loét do stress
• 1.3.3. Thực trạng sử dụng PPI trong dự phòng loét do stress
• 1.3.3.1. Tình hình dịch tễ học
• 1.3.3.2. Hậu quả của việc sử dụng không hợp lý PPI trong dự phòng loét do stress
• 1.3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sử dụng PPI không hợp lý trong dự phòng loét do stress
• 1.4. Chiến lược can thiệp nâng cao hiệu quả sử dụng PPI trong dự phòng loét do stress
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm tiêu thụ nhóm thuốc PPI tại bệnh viện giai đoạn 2010-2014
• 2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 và mục tiêu 3: Đánh giá sự phù hợp của việc dự phòng loét do stress bằng PPI cho bệnh nhân người lớn với khuyến cáo của ASHP và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc chỉ định PPI không hợp lý
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm tiêu thụ nhóm thuốc PPI tại bệnh viện giai đoạn 2010-2014
• 2.2.2. Mục tiêu 2: Đánh giá sự phù hợp của việc dự phòng loét do stress bằng PPI cho bệnh nhân người lớn với khuyến cáo của ASHP (1999)
• 2.2.3. Mục tiêu 3: Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc chỉ định PPI không hợp lý
• 2.3. Xử lý số liệu nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc PPI
• 3.1.1. Thực trạng sử dụng PPI thông qua con số tài chính
• 3.1.2. Thực trạng sử dụng thuốc PPI thông qua chỉ số DDD/100 ngày–giường
• 3.2. Đánh giá sự phù hợp của việc dự phòng loét do stress bằng PPI cho bệnh nhân người lớn với khuyến cáo của ASHP
• 3.2.1. Chọn mẫu nghiên cứu
• 3.2.2. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.2.3. Đánh giá sự phù hợp của việc dự phòng loét do stress bằng PPI cho bệnh nhân người lớn với khuyến cáo của ASHP (1999)
• 3.3. Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc chỉ định PPI không phù hợp trong dự phòng loét do stress
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Loét Tiêu Hóa Do Stress Định Nghĩa Dịch Tễ

Loét tiêu hóa do stress (loét do stress) là bệnh lý phổ biến ở bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân điều trị trong ICU. Nguy cơ xuất hiện loét bắt đầu ngay khi bệnh nhân nhập viện. Theo quan sát bằng nội soi, 76%-100% bệnh nhân có bằng chứng loét sau 1-2 ngày nhập ICU. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào sử dụng nội soi để đánh giá nguy cơ loét ở bệnh nhân nhập viện thông thường. Loét do stress có đặc điểm rất đặc trưng, dễ dàng quan sát bằng hình ảnh nội soi, từ chảy máu ẩn đến xuất huyết ồ ạt. Chảy máu có ý nghĩa lâm sàng là chảy máu tiêu hóa gây mất ổn định huyết động, cần truyền máu hoặc can thiệp phẫu thuật. Nếu không dự phòng, tỷ lệ bệnh nhân ICU chảy máu rõ ràng lên tới 25%, với chảy máu có ý nghĩa lâm sàng là 0,06% - 6%. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân loét do stress có biến chứng chảy máu tăng cao tới 50%, cao gấp 4 lần so với bệnh nhân không có biến chứng này. Thời gian nằm viện cũng kéo dài thêm 4-8 ngày.

1.1. Khái Niệm Về Loét Bệnh Lý Do Stress Định Nghĩa Chi Tiết

Loét do stress là tổn thương cấp tính ở bề mặt niêm mạc dạ dày, xuất hiện khi bệnh nhân bị bệnh nặng. Đây là một dạng của xuất huyết dạ dày, thường thấy ở bệnh nhân trải qua biến cố căng thẳng như phẫu thuật, chấn thương, suy tạng, nhiễm trùng huyết và bỏng. Khởi đầu là những đốm xuất huyết dưới nội mô niêm mạc, tiến triển thành vết trợt loét trên bề mặt, thậm chí ổ loét thực sự. Có 2 loại: tổn thương do stress lan truyền trên bề mặt niêm mạc và vết loét sâu dưới niêm mạc ở thân vị và đáy vị.

1.2. Dịch Tễ Học Loét Do Stress Tại Bệnh Viện Tỷ Lệ Mắc Bệnh

Loét do stress rất phổ biến ở bệnh nhân ICU. Nội soi cho thấy 76%-100% bệnh nhân có loét sau 24 giờ nhập viện [12], [13]. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá nguy cơ loét ở bệnh nhân nhập viện thông thường bằng nội soi. Loét do stress có thể quan sát bằng nội soi, từ chảy máu ẩn đến xuất huyết ồ ạt. Chảy máu có ý nghĩa lâm sàng gây mất ổn định huyết động hoặc cần truyền máu/phẫu thuật. Nếu không dự phòng, tỷ lệ bệnh nhân ICU chảy máu rõ ràng là 25%, chảy máu có ý nghĩa lâm sàng là 0,06%-6% [47].

II. Cơ Chế Bệnh Sinh Loét Do Stress Yếu Tố Nguy Cơ Nguyên Nhân

Cơ chế bệnh sinh của loét do stress vẫn chưa được giải thích đầy đủ. Khi bị stress, các cơ chế bảo vệ bị thay đổi, bao gồm giảm số lượng biểu mô bảo vệ niêm mạc dạ dày, giảm tiết chất nhày và bicarbonat. Stress cũng làm tăng giải phóng các chất trung gian gây viêm, như chất chuyển hóa của acid arachidonic, cytokin, gây xói mòn niêm mạc, tiến triển thành ổ loét và chảy máu tiêu hóa. Giảm tưới máu tạng là nguyên nhân chính gây loét do stress ở bệnh nhân nặng và bệnh nhân ICU. Đây là hệ quả của kích thích hệ thống thần kinh giao cảm, tăng giải phóng catecholamin, gây co mạch, giảm lưu lượng máu, giảm cung lượng tim và tăng giải phóng các gốc tự do, cytokin gây viêm.

2.1. Giảm Tưới Máu Tạng Nguyên Nhân Chính Gây Loét Do Stress

Giảm tưới máu tạng là nguyên nhân chính gây loét do stress ở bệnh nhân nặng và bệnh nhân ICU. Hệ quả này từ kích thích hệ thống thần kinh giao cảm dẫn đến tăng giải phóng catecholamin, gây co mạch, giảm lưu lượng máu, giảm cung lượng tim và tăng giải phóng các gốc tự do và cytokin gây viêm. Quá trình này làm giảm lưu lượng máu niêm mạc tiêu hóa, giảm cung cấp oxy cho niêm mạc, dẫn đến giảm sản xuất các yếu tố bảo vệ niêm mạc từ những tác động gây hại của acid và pepsin gây ra loét, chảy máu dạ dày.

2.2. Phân Biệt Loét Do Stress Với Các Loại Loét Tiêu Hóa Khác

Về mặt giải phẫu học, loét do stress thường xuất hiện ở đáy vị, trong khi các loét tiêu hóa khác thường ở thân vị, hang vị và tá tràng [5], [6]. Các vết loét do Helicobacter pylori thường tập trung ở hang vị, loét do NSAID về mặt giải phẫu và mô học giống như loét do stress nhưng sự khác biệt ở chỗ loét do stress là nguyên nhân gây ra sung huyết và chảy máu nhiều hơn.

III. Hướng Dẫn Dự Phòng Loét Do Stress ASHP Nghiên Cứu

Hiện nay, chỉ có hướng dẫn của ASHP năm 1999 khuyến cáo đầy đủ về yếu tố nguy cơ và chiến lược dự phòng loét do stress đối với bệnh nhân ICU và không khuyến cáo ở bệnh nhân nội trú thông thường [6]. Theo hướng dẫn này, các yếu tố nguy cơ bao gồm suy hô hấp (thở máy > 48 giờ), rối loạn đông máu, tiền sử loét/chảy máu tiêu hóa, chấn thương sọ não, đa chấn thương, bỏng nặng, cắt gan một phần, chấn thương cột sống và ghép tạng. Hướng dẫn khuyến cáo dự phòng loét do stress ở bệnh nhân ICU có yếu tố nguy cơ, ngay khi các yếu tố này xuất hiện. Thuốc được khuyến cáo sử dụng bao gồm thuốc kháng thụ thể histamin H2 (H2RAs) và thuốc ức chế bơm proton (PPI).

3.1. Yếu Tố Nguy Cơ Loét Do Stress Theo ASHP Chi Tiết Danh Sách

Theo hướng dẫn của ASHP (1999), các yếu tố nguy cơ gây loét do stress bao gồm: Suy hô hấp (thở máy > 48 giờ), Rối loạn đông máu (tiểu cầu < 50.000/mm3 hoặc aPTT > 2 lần chứng hoặc INR > 1), Tiền sử loét/chảy máu tiêu hóa, Chấn thương sọ não (Glasgow ≤ 10), Đa chấn thương (ISS ≥ 16), Bỏng > 35% diện tích cơ thể, Cắt gan một phần, Chấn thương cột sống, Ghép tạng, và có ít nhất 02 trong số các yếu tố sau: nhiễm trùng huyết, nằm ICU > 1 tuần, xuất huyết tiêu hóa ẩn kéo dài, sử dụng liều cao corticosteroid.

3.2. Chiến Lược Dự Phòng Loét Do Stress Theo ASHP Khi Nào Thuốc Gì

Hướng dẫn ASHP (1999) khuyến cáo dự phòng loét do stress ở bệnh nhân ICU có ít nhất một yếu tố nguy cơ. Thời điểm dự phòng là ngay khi các yếu tố nguy cơ xuất hiện. Các thuốc khuyến cáo dự phòng bao gồm: Cimetidin, Famotidin, Ranitidin. Liều dùng thay đổi tùy theo chức năng thận của bệnh nhân. Ví dụ: Cimetidin đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch: 300mg x 4 lần/ngày hoặc truyền tĩnh mạch: 50mg/giờ. Giảm liều khi Clcr < 30ml/phút.

IV. Đánh Giá Tình Hình Sử Dụng PPI Nghiên Cứu Tại Bệnh Viện

Nghiên cứu đánh giá việc sử dụng nhóm thuốc PPI dựa trên hướng dẫn dự phòng loét do stress của ASHP cho thấy sự gia tăng sự không phù hợp theo khuyến cáo. Tỷ lệ dự phòng không phù hợp dao động từ 50% đến 70% về đối tượng chỉ định, liều dùng, đường dùng và thời gian dự phòng. Tỷ lệ lạm dụng dự phòng loét do stress bằng các PPI cao, dẫn đến chi phí điều trị lớn cùng nhiều nguy cơ tiềm ẩn nếu phác đồ này được duy trì kéo dài như loãng xương, viêm phổi, viêm thận kẽ và gia tăng nhiễm Clostridium difficile. Tại Việt Nam, mới chỉ có nghiên cứu của tác giả Nghiêm Thị Thùy Linh đánh giá dự phòng loét do stress tại một bệnh viện đa khoa tuyến thành phố tại Hà Nội.

4.1. Thực Trạng Sử Dụng PPI Trong Dự Phòng Loét Tiêu Hóa Do Stress

Việc sử dụng PPI trong dự phòng loét tiêu hóa do stress đang có xu hướng gia tăng. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy việc sử dụng PPI không phải lúc nào cũng phù hợp với khuyến cáo, dẫn đến lạm dụng thuốc và tăng chi phí điều trị. Cần có những đánh giá cụ thể về tình hình sử dụng PPI tại các bệnh viện để có những can thiệp phù hợp.

4.2. Hậu Quả Của Việc Sử Dụng PPI Không Hợp Lý Nguy Cơ Chi Phí

Việc sử dụng PPI không hợp lý trong dự phòng loét do stress có thể dẫn đến nhiều hậu quả nghiêm trọng. Đầu tiên, chi phí điều trị sẽ tăng lên do sử dụng thuốc không cần thiết. Thứ hai, bệnh nhân có thể gặp phải các tác dụng phụ của PPI như loãng xương, viêm phổi, viêm thận kẽ và gia tăng nhiễm Clostridium difficile.

V. Mục Tiêu Nghiên Cứu Khảo Sát Đánh Giá Sử Dụng PPI

Để có cơ sở đưa ra những can thiệp hướng tới dự phòng loét do stress hợp lý, tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm nguy cơ mắc bệnh tật và giảm gánh nặng kinh tế do lạm dụng thuốc, một nghiên cứu đã được thực hiện tại một bệnh viện tuyến trung ương. Bệnh viện này có tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do chấn thương, bệnh nhân nặng và bệnh nhân cần can thiệp phẫu thuật cao, do vậy tỷ lệ bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ loét dạ dày do stress là rất lớn. Nghiên cứu này tập trung vào đánh giá việc sử dụng nhóm thuốc ức chế bơm proton trong dự phòng loét tiêu hóa do stress tại bệnh viện.

5.1. Mục Tiêu 1 Khảo Sát Tình Hình Sử Dụng PPI Giai Đoạn 2010 2014

Mục tiêu đầu tiên của nghiên cứu là khảo sát tình hình sử dụng nhóm thuốc PPI tại bệnh viện trong giai đoạn từ năm 2010 đến năm 2014. Việc khảo sát này nhằm mục đích đánh giá tổng quan về xu hướng sử dụng PPI tại bệnh viện và xác định các yếu tố có thể ảnh hưởng đến việc sử dụng PPI.

5.2. Mục Tiêu 2 3 Đánh Giá Xác Định Yếu Tố Ảnh Hưởng PPI

Mục tiêu thứ hai và thứ ba của nghiên cứu là đánh giá sự phù hợp của việc dự phòng loét do stress bằng PPI cho bệnh nhân người lớn theo khuyến cáo của ASHP (1999) và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc chỉ định PPI không hợp lý trong mẫu nghiên cứu.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Loét tiêu hóa do stress là một trong những biến chứng cấp tính nguy hiểm hàng đầu ở bệnh nhân nặng, đặc biệt trong môi trường điều trị tích cực. Các nghiên cứu nội soi ghi nhận có từ 76% đến 100% bệnh nhân xuất hiện tổn thương niêm mạc dạ dày chỉ sau 24 đến 48 giờ nhập khoa hồi sức cấp cứu. Khi biến chứng xuất huyết tiêu hóa tiến triển có ý nghĩa lâm sàng, tỷ lệ tử vong ở người bệnh có thể lên tới 50%, cao gấp 4 lần so với nhóm không xuất huyết, đồng thời kéo dài thời gian điều trị nội trú trung bình từ 4 đến 8 ngày.

Trước thực trạng đó, nhóm thuốc ức chế bơm proton (PPI) được đưa vào phác đồ dự phòng loét tiêu hóa do stress với tần suất ngày càng gia tăng. Tại bệnh viện ngoại khoa tuyến trung ương được khảo sát, chi phí tài chính hàng năm dành cho nhóm PPI duy trì ở mức khoảng 15,35 tỷ đồng, chiếm tới 6% tổng ngân sách tiền thuốc toàn viện và đứng vị trí thứ 3 trong danh mục tiêu thụ. Tuy nhiên, việc chỉ định mở rộng tràn lan ngoài khuyến cáo của Hiệp hội Dược sĩ Hệ thống Y tế Hoa Kỳ (ASHP năm 1999) cho các bệnh nhân nội trú thông thường không có yếu tố nguy cơ đang đặt ra thách thức lớn về an toàn điều trị và gánh nặng kinh tế y tế.

Luận văn thạc sĩ dược học của tác giả Lê Diên Đức, dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Trần Bình Giang và Tiến sĩ Nguyễn Hoàng Anh tại Trường Đại học Dược Hà Nội, tập trung giải quyết ba mục tiêu trọng tâm: khảo sát đặc điểm tiêu thụ PPI giai đoạn 2010-2014, đánh giá tính phù hợp của chỉ định dự phòng loét do stress trên 388 bệnh án nội trú theo chuẩn ASHP, và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến việc kê đơn không hợp lý tại cơ sở y tế tuyến trung ương.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Cơ chế bệnh sinh của loét do stress bắt nguồn từ tình trạng thiếu máu cục bộ niêm mạc dạ dày do giảm tưới máu nội tạng khi cơ thể trải qua các biến cố căng thẳng nghiêm trọng như đại phẫu thuật, chấn thương nặng hoặc nhiễm trùng huyết. Phản ứng stress kích thích giải phóng ồ ạt catecholamin và các cytokin tiền viêm gây co mạch, làm suy giảm nghiêm trọng lớp chất nhầy, giảm tiết bicarbonat bảo vệ và làm chậm nhu động dạ dày, tạo điều kiện cho acid dịch vị và pepsin phá hủy hàng rào niêm mạc.

Về mặt dược lý, các hoạt chất PPI như omeprazol, pantoprazol hay esomeprazol ức chế chọn lọc và không hồi phục bơm H+/K+-ATPase tại tế bào thành dạ dày. Thuốc đạt sinh khả dụng đường uống khoảng 70% khi dùng lặp lại, chuyển hóa chủ yếu qua hệ enzym gan CYP2C19 và CYP3A4, mang lại tỷ lệ liền sẹo ổ loét lên tới 95% sau 8 tuần điều trị. Chuẩn hướng dẫn của ASHP năm 1999 và đồng thuận DASAIM/DSIT năm 2014 quy định chỉ định dự phòng bắt buộc khi bệnh nhân có ít nhất một yếu tố nguy cơ cao: thở máy trên 48 giờ, rối loạn đông máu (tiểu cầu dưới 50.000 tế bào/mm3, aPTT lớn hơn 2 lần chứng, INR lớn hơn 1,5), tiền sử xuất huyết tiêu hóa trong vòng 1 năm, chấn thương sọ não có thang điểm Glasgow từ 10 trở xuống, hoặc đa chấn thương với chỉ số ISS từ 16 trở lên.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu kết hợp phương pháp hồi cứu mô tả cắt ngang và phân tích định lượng dữ liệu dược tễ học. Nguồn dữ liệu thứ cấp gồm báo cáo tài chính dược giai đoạn 2011-2014 và số liệu tiêu thụ thuốc theo liều xác định hàng ngày trên 100 ngày-giường (DDD/100 ngày-giường) theo chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) từ tháng 1/2010 đến tháng 6/2015.

Đối với phân tích lâm sàng, mẫu nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên toàn bộ từ 786 hồ sơ bệnh án của bệnh nhân ra viện từ ngày 10/1/2015 đến ngày 20/1/2015 tại Phòng Kế hoạch Tổng hợp. Sau khi áp dụng tiêu chuẩn loại trừ nghiêm ngặt (loại 53 bệnh án dưới 18 tuổi, 49 bệnh án nằm viện dưới 3 ngày, 289 bệnh án không dùng PPI, 6 bệnh án điều trị bệnh lý tiêu hóa và 1 bệnh án dự phòng do dùng NSAID), cỡ mẫu chính thức gồm 388 hồ sơ bệnh án được đưa vào thẩm định chi tiết.

Phương pháp phân tích thống kê y học sử dụng kiểm định phi tham số Mann-Kendall trên phần mềm R3.2 để xác định xu hướng tiêu thụ theo chuỗi thời gian, phân tích phương sai ANOVA và kiểm định TukeyHSD để so sánh chi phí và mức tiêu thụ giữa các khối khoa phòng. Mô hình hồi quy logistic đa biến được thiết lập bằng phương pháp từng bước (Stepwise) dựa trên tiêu chí thông tin Akaike (AIC) nhỏ nhất và kiểm soát hệ số phóng đại phương sai (VIF dưới 5) nhằm nhận diện chính xác các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến việc chỉ định PPI không phù hợp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Phân tích tài chính cho thấy chi phí tiêu thụ PPI trung bình hàng năm đạt 15,35 tỷ đồng, chiếm 6% tổng chi phí tiền thuốc toàn viện và đứng thứ 3 sau nhóm kháng sinh và dịch truyền. Mức chi phí này tương đương với các nhóm thuốc chủ lực của bệnh viện ngoại khoa như thuốc giảm đau (chênh lệch không có ý nghĩa thống kê với p = 0,68) và thuốc gây mê - gây tê (p = 0,15), nhưng cao hơn có ý nghĩa so với thuốc cản quang (cao hơn 6,28 tỷ đồng, p = 0,003) và thuốc giãn cơ (cao hơn 13,34 tỷ đồng, p = 0,001).

Chỉ số tiêu thụ toàn viện đạt trung bình 44,89 DDD/100 ngày-giường trong giai đoạn 2010-2015 và ghi nhận xu hướng tăng rõ rệt 20,71% trong giai đoạn 2013-2015 (từ 43,46 lên 52,46 DDD/100 ngày-giường, p = 0,049 theo kiểm định Mann-Kendall). Khối Hồi sức tích cực có mức tiêu thụ cao nhất toàn viện, gấp 5 lần mức trung bình và cao hơn toàn viện 125 DDD/100 ngày-giường (p = 0,0000). Đáng chú ý, Khối Thần kinh - Cột sống và Khối Tiêu hóa có mức độ sử dụng gia tăng mạnh mẽ trong giai đoạn 2013-2015 với tỷ lệ tăng lần lượt là 35,36% và 35,05%.

Khảo sát đường dùng ghi nhận sự mất cân đối nghiêm trọng khi PPI đường tiêm tĩnh mạch có mức tiêu thụ cao gấp 4,83 lần đường uống. Về cơ cấu hoạt chất, esomeprazol chiếm vị trí áp đảo, cao gấp 7,02 lần so với omeprazol (chênh lệch 24 DDD/100 ngày-giường, p = 0,0000) và gấp 2,22 lần so với pantoprazol (chênh lệch 15,47 DDD/100 ngày-giường, p = 0,0000). Trong tổng số 786 bệnh án nội trú, có tới 388 bệnh nhân được chỉ định PPI nhằm mục đích dự phòng loét do stress, chiếm 98% số ca có sử dụng PPI và chiếm 49,4% tổng số bệnh nhân toàn viện trong thời gian khảo sát.

Thảo luận kết quả

Thực trạng sử dụng PPI tăng cao tại các khoa lâm sàng phản ánh tâm lý kê đơn phòng thủ của bác sĩ ngoại khoa trước nỗi lo biến chứng xuất huyết tiêu hóa sau mổ. Tuy nhiên, việc lạm dụng chỉ định dự phòng cho gần một nửa số bệnh nhân nội trú là dấu hiệu cảnh báo tình trạng kê đơn vượt mức cần thiết so với tiêu chuẩn ASHP năm 1999. Tỷ lệ ưu tiên sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch cao gấp 4,83 lần dạng uống cho thấy sự thiếu sót trong việc đánh giá khả năng dung nạp đường tiêu hóa của bệnh nhân để kịp thời chuyển đổi dạng thuốc.

Kết quả này hoàn toàn tương đồng với các công bố quốc tế. Khảo sát của Thomas và cộng sự trên 2,5 triệu bệnh nhân ghi nhận 68,8% ca chỉ định PPI không phù hợp, trong khi nghiên cứu của Perwaiz và cộng sự chỉ ra 68,5% bệnh nhân dùng PPI đường tiêm chưa đúng hướng dẫn. Toàn bộ các xu hướng biến thiên và so sánh phân nhóm trong luận văn được minh chứng trực quan qua hệ thống biểu đồ chuỗi thời gian phân tích Mann-Kendall và các bảng phương sai ANOVA chi tiết, thể hiện rõ khoảng trống giữa lý thuyết dược lâm sàng và thực hành điều trị thực tế.

Đề xuất và khuyến nghị

Từ các bằng chứng thực nghiệm, luận văn đề xuất 4 nhóm giải pháp can thiệp đồng bộ nhằm chuẩn hóa việc sử dụng PPI tại bệnh viện:

1. Xây dựng và ban hành Hướng dẫn dự phòng loét tiêu hóa do stress cấp bệnh viện: Hội đồng Thuốc và Điều trị phối hợp cùng Khoa Dược xây dựng bảng phân tầng nguy cơ chi tiết dựa trên chuẩn ASHP, phấn đấu giảm tỷ lệ chỉ định PPI không phù hợp xuống dưới mức 30% trong vòng 6 đến 12 tháng áp dụng.
2. Triển khai quy trình chuyển đổi đường dùng từ tiêm sang uống (IV to Oral Switch): Đội ngũ Dược sĩ lâm sàng tăng cường rà soát bệnh án hàng ngày, hướng tới mục tiêu chuyển đổi tối thiểu 70% bệnh nhân đã hồi phục chức năng tiêu hóa sang dùng PPI đường uống trong vòng 48 giờ sau phẫu thuật, giúp tiết kiệm ít nhất 20% chi phí tiền thuốc.
3. Thiết lập hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng trên phần mềm quản lý bệnh viện (HIS): Phòng Công nghệ thông tin tích hợp các cảnh báo tự động yêu cầu bác sĩ tích chọn yếu tố nguy cơ bắt buộc khi kê đơn PPI, đặt mục tiêu ngăn chặn 50% sai sót chỉ định ngay trong 3 tháng đầu triển khai.
4. Đẩy mạnh công tác đào tạo và tập huấn an toàn thuốc liên tục: Trung tâm Đào tạo phối hợp với Trung tâm DI & ADR Quốc gia tổ chức các khóa tập huấn chuyên môn định kỳ hàng quý cho 100% bác sĩ ngoại khoa và điều dưỡng về nguy cơ viêm phổi bệnh viện, nhiễm khuẩn Clostridium difficile và loãng xương liên quan đến lạm dụng PPI.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và dữ liệu thực chứng của luận văn mang lại giá trị thực tiễn cao cho 4 nhóm đối tượng chuyên môn:

1. Dược sĩ lâm sàng và Hội đồng Thuốc & Điều trị: Cung cấp khung phương pháp luận đánh giá tiêu thụ thuốc theo DDD/100 ngày-giường và cơ sở xây dựng tiêu chí giám sát sử dụng PPI an toàn, tiết kiệm trong bệnh viện đa khoa và chuyên khoa.
2. Bác sĩ Ngoại khoa và Bác sĩ Hồi sức cấp cứu (ICU): Cung cấp các tiêu chuẩn phân tầng nguy cơ rõ ràng, giúp bác sĩ đưa ra quyết định dự phòng loét tiêu hóa chuẩn xác, hạn chế tình trạng lạm dụng thuốc đường tiêm và phòng ngừa tương tác thuốc bất lợi.
3. Nhà quản lý y tế và Ban Giám đốc bệnh viện: Cung cấp bức tranh tổng thể về cơ cấu ngân sách dược với khoản chi 15,35 tỷ đồng cho PPI, làm cơ sở khoa học để hoạch định chính sách mua sắm đấu thầu và kiểm soát chi phí bảo hiểm y tế.
4. Học viên cao học và Nghiên cứu sinh ngành Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chuẩn mực về ứng dụng các thuật toán thống kê hiện đại như kiểm định Mann-Kendall, ANOVA hậu kiểm Tukey và hồi quy đa biến Stepwise trong nghiên cứu dược tễ học lâm sàng.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực lại có nguy cơ mắc loét do stress rất cao? Tình trạng bệnh lý nghiêm trọng, shock nhiễm trùng hoặc đại phẫu làm giảm lưu lượng máu tưới đến niêm mạc tiêu hóa và tăng giải phóng các chất trung gian gây viêm. Kết quả nội soi chứng minh có từ 76% đến 100% bệnh nhân ICU bị tổn thương niêm mạc chỉ sau 24 đến 48 giờ. Khi xuất huyết tiêu hóa xảy ra, tỷ lệ tử vong tăng vọt tới 50% và kéo dài thời gian nằm viện thêm 4 đến 8 ngày.

2. Tiêu chuẩn nào xác định bệnh nhân nội trú có chỉ định dự phòng bằng PPI theo ASHP? Theo khuyến cáo của ASHP năm 1999, bệnh nhân chỉ có chỉ định dự phòng khi có ít nhất một yếu tố nguy cơ cao như: thở máy trên 48 giờ, rối loạn đông máu với INR lớn hơn 1,5 hoặc tiểu cầu dưới 50.000 tế bào/mm3, chấn thương sọ não có điểm Glasgow từ 10 trở xuống, bỏng diện tích trên 35%, hoặc có tiền sử loét xuất huyết dạ dày trong vòng một năm trước đó.

3. Lạm dụng PPI kéo dài không đúng chỉ định gây ra những tác hại lâm sàng nguy hiểm nào? Việc triệt tiêu acid dạ dày kéo dài làm thay đổi hệ vi sinh đường ruột và đường hô hấp. Các phân tích gộp quốc tế ghi nhận dùng PPI làm tăng nguy cơ nhiễm trùng Clostridium difficile với tỷ suất chênh OR đạt 2,64, tăng nguy cơ mắc viêm phổi bệnh viện lên từ 27% đến 30%, đồng thời làm giảm hấp thu canxi dẫn đến nguy cơ gãy xương hông và xương cột sống.

4. Tại sao cần đẩy mạnh chuyển đổi PPI từ đường tiêm tĩnh mạch sang đường uống? Dạng thuốc uống của PPI đạt sinh khả dụng lên tới 70% khi dùng lặp lại, mang lại hiệu quả ức chế acid dạ dày tương đương đường tiêm nhưng có chi phí rẻ hơn nhiều lần và loại bỏ hoàn toàn các rủi ro biến chứng liên quan đến tiêm truyền. Trong nghiên cứu, lượng dùng dạng tiêm cao gấp 4,83 lần dạng uống, gây lãng phí lớn nguồn lực y tế.

5. Can thiệp dược lâm sàng có giúp cải thiện tính hợp lý khi kê đơn PPI trong bệnh viện không? Nhiều nghiên cứu quốc tế đã chứng minh sự phối hợp giữa dược sĩ lâm sàng và bác sĩ mang lại hiệu quả rõ rệt. Điển hình như can thiệp của Libeman giúp giảm tỷ lệ kê đơn không hợp lý từ 59% xuống 29%, trong khi mô hình của Hatch giúp giảm tới 64,3% các chỉ định dự phòng PPI sai quy chuẩn thông qua tập huấn và giám sát đơn thuốc.

Kết luận

• Chi phí thuốc PPI tại bệnh viện ngoại khoa duy trì ở mức cao khoảng 15,35 tỷ đồng mỗi năm, chiếm 6% tổng ngân sách dược và đứng thứ 3 toàn viện.
• Mức tiêu thụ PPI toàn viện trung bình đạt 44,89 DDD/100 ngày-giường và ghi nhận mức tăng trưởng 20,71% trong giai đoạn 2013-2015, tập trung cao nhất tại khối Hồi sức tích cực và Ngoại tiêu hóa.
• Tình trạng lạm dụng dạng tiêm tĩnh mạch diễn biến phổ biến với tỷ lệ tiêu thụ cao gấp 4,83 lần đường uống, trong đó hoạt chất esomeprazol chiếm tỷ trọng áp đảo gấp 7,02 lần so với omeprazol.
• Khảo sát trên 786 hồ sơ bệnh án ghi nhận có tới 388 bệnh nhân nhận chỉ định PPI dự phòng loét do stress, chiếm 49,4% tổng số người bệnh nội trú ra viện trong thời gian nghiên cứu.
• Việc kết hợp kiểm định chuỗi thời gian Mann-Kendall, phân tích phương sai ANOVA và hồi quy logistic đa biến đã xác lập mô hình đánh giá toàn diện về thực trạng sử dụng thuốc tại cơ sở y tế.

Đóng góp quan trọng nhất của luận văn là cung cấp bức tranh thực chứng toàn diện về dược kinh tế và thực hành kê đơn PPI tại một bệnh viện ngoại khoa tuyến trung ương đầu ngành, tạo cơ sở thực tiễn vững chắc cho việc xây dựng phác đồ can thiệp dược lâm sàng tại Việt Nam.

Lộ trình triển khai khuyến nghị cần tập trung ban hành hướng dẫn nội viện và đào tạo nhân viên y tế trong vòng 6 tháng tới, kết hợp tích hợp công cụ cảnh báo trên phần mềm HIS trong vòng 12 tháng. Các nhà quản lý bệnh viện và bác sĩ lâm sàng cần nhanh chóng rà soát thực hành kê đơn nhằm đảm bảo an toàn tối đa cho người bệnh và tối ưu hóa nguồn lực tài chính y tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 1. Tổng quan về loét do stress 1.1 Khái niệm bệnh lý loét do stress Loét do stress là những tổn thương cấp tính ở bề mặt niêm mạc dạ dày xuất hiện trong quá trình bệnh nhân bị bệnh nặng và nghiêm trọng. Có thể nói loét do stress là một dạng của xuất huyết dạ dày, có thể xuất hiện ở những bệnh nhân trải qua biến cố căng thẳng do tổn thương tâm lý lớn đặc biệt bệnh nhân trải qua phẫu thuật, chấn thương, suy tạng, nhiễm trùng huyết và tổn thương do bỏng [6]. Đặc điểm của loét do stress với khởi đầu là những đốm xuất huyết dưới nội mô niêm mạc nhưng có thể tiến triển thành những vết trợt loét trên bề mặt và thậm chí có thể tiến triển thành ổ loét thực sự.

Loét dạ dày do stress bao gồm 2 loại: những tổn thương do stress lan truyền trên bề mặt niêm mạc và những vết loét sâu dưới niêm mạc thường xuất hiện ở thân vị và đáy vị.2 Dịch tễ học Loét do stress xuất hiện rất phổ biến ở bệnh nhân ICU. Quan sát bằng nội soi, kết quả nội soi cho thấy trong vòng 24 giờ kể từ khi nhập viện tỷ lệ bệnh nhân sau khi nhập khoa ICU có xuất hiện loét do stress là 76%-100% [12], [13]. Tuy nhiên cho đến nay chưa có nghiên cứu nào sử dụng kết quả nội soi để đánh giá nguy cơ loét đối với bệnh nhân nhập viện thông thường [5]. Loét do stress là bệnh có đặc điểm rất đặc trưng [5], [6], [47] các tổn thương có thể quan sát rõ ràng bằng hình ảnh nội soi với các dấu hiệu từ chảy máu ẩn đến xuất huyết ồ ạt.

Chảy máu có ý nghĩa lâm sàng (clinically signification bleeding) được định nghĩa là chảy máu tiêu hóa có biến chứng lâm sàng nghiêm trọng tức là bất kỳ chảy máu rõ ràng nào gây ra mất ổn định huyết động hoặc cần phải truyền máu hoặc cần phải can thiệp phẫu thuật. Nếu không được dự phòng loét do stress thì tỷ lệ bệnh nhân ICU chảy máu rõ ràng lên tới 25% và với chảy máu có ý nghĩa lâm sàng là từ 0,06% đến 6% [47]. Tác hại của loét do stress là rất lớn, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân có biến chứng chảy máu tăng cao tới 50%, cao gấp 4 lần so với nhóm bệnh nhân không mắc phải biến chứng này, kéo dài thời gian nằm viện từ 4- 8 ngày [12], [13] và đi kèm với việc gia tăng chi phí điều trị (hình 1.1 Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ICU có chảy máu tiêu hóa so với nhóm không có biến chứng này [12] 1.3 Cơ chế bệnh sinh loét do stress 1.1 Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của loét do stress hiện nay vẫn chưa được giải thích một cách đầy đủ và có thể được mô tả tóm tắt trong hình 1. Trong suốt quá trình bị stress các cơ chế bảo vệ bị thay đổi bao gồm giảm các số lượng biểu mô bảo vệ niêm mạc dạ dày, giảm sự tiết ra chất nhày và bicarbonat.

Đồng thời stress cũng gây ra việc tăng giải phóng các chất 4 trung gian gây viêm khác nhau bao gồm các chất chuyển hóa của acid arachidonic, các cytokin, kết quả gây xói mòn niêm mạc có thế tiến triển thành các ổ loét và chảy máu tiêu hóa. Stress Tăng giải phóng catecholamin Giảm cung Tăng giải phóng lượng tim cytokin gây viêm Gây co mạch Giảm tưới máu nội tạng Giảm tiết HCO3- Giảm tưới máu Giảm nhu động Tăng acid tiếp xúc niêm mạc dạ dày với thành niêm mạc dạ dày Loét do stress cấp tính Hình1. Cơ chế bệnh sinh của loét do stress[48]. Giảm tưới máu tạng là nguyên nhân gây ra loét do stress ở những bệnh nhân nặng và bệnh nhân ICU.

Đây là hệ quả từ một loạt các nguyên nhân do kích thích hệ thống thần kinh giao cảm dẫn đến tăng giải phóng catecholamin, gây co mạch, giảm lưu lượng máu, giảm cung lượng tim và tăng giải phóng các gốc tự do và cytokin gây viêm. Quá trình này làm giảm lưu lượng máu niêm mạc tiêu hóa, giảm cung cấp oxy cho niêm mạc, dẫn đến giảm sản xuất các yếu tố bảo vệ niêm mạc từ những tác động gây hại của acid và pepsin gây ra loét, chảy máu dạ dày. Giảm tưới máu tạng cũng làm giảm nhu động dạ dày làm chậm quá trình loại bỏ các chất mang tính acid ra khỏi dạ dày, kéo 5 dài thời gian tiếp xúc giữa niêm mạc dạ dày với các chất này đồng thời làm tăng tính thấm qua các rào cản bảo vệ niêm mạc và tạo điều kiện acid tiếp xúc với thành niêm mạc dẫn tới loét.2 Phân biệt loét do stress với các loại loét do các nguyên nhân khác Về mặt giải phẫu học loét do stress thường xuất hiện ở đáy vị còn các loét đường tiêu hóa khác thường ở thân vị, hang vị và tá tràng [5], [6]. Các vết loét do Helicobacter pylori thường tập trung ở hang vị, loét do NSAID về mặt giải phẫu và mô học giống như loét do stress nhưng sự khác biệt ở chỗ loét do stress là nguyên nhân gây ra sung huyết và chảy máu nhiều hơn.

Loét Cushing liên quan đến tổn thương hệ thần kinh trung ương là những vết loét đơn, sâu xuất hiện ở dạ dày hoặc tá tràng. Ngược lại, loét Curling là loét liên quan đến tổn thương do bỏng về mặt hình thái giống loét do stress nhưng vị trí xuất hiện thường ở thực quản, dạ dày, ruột non và đại tràng [5], [6]. Loét do stress thường xuất hiện trên bề mặt, vết loét nông trong khi các loét đường tiêu hóa khác là những vết loét sâu và có nguy có thủng dạ dày [6].2 Hướng dẫn dự phòng loét do stress và một số nghiên cứu áp dụng các hướng dẫn này 1.1 Hướng dẫn dự phòng loét do stress của Hiệp hội Dược sĩ trong hệ thống Y tế Hoa Kỳ (ASHP 1999) 1.1 Các yếu tố nguy cơ Cho đến nay chỉ có duy nhất hướng dẫn của ASHP năm 1999 khuyến cáo đầy đủ về yếu tố nguy cơ và chiến lược dự phòng loét do stress đối với bệnh nhân ICU và không khuyến cáo ở bệnh nhân nội trú thông thường [6]. Theo đó các yếu tố nguy cơ được trình bày ở bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ gây ra loét do stress theo ASHP (1999) STT Các yếu tố nguy cơ 1 Suy hô hấp: Thở máy trên 48 giờ 2 Rối loạn đông máu: Số lượng tiểu cầu < 50.000 tế bào/mm3 hoặc thời gian aPTT > 2 lần chứng hoặc giá trị INR > 1.

3 Có tiền sử loét hoặc chảy máu tiêu hóa trong vòng một năm trước khi nhập viện. 4 Chấn thương sọ não với điểm Glasgow ≤ 10. 5 Đa chấn thương có điểm ISS ≥ 16 6 Tổn thương do bỏng > 35% diện tích cơ thể. 7 Cắt gan một phần.

8 Chấn thương cột sống 9 Ghép tạng. 11 Có ít nhất 02 trong số các yếu tố sau: - Tình trạng nhiễm trùng huyết. - Nằm tại khoa điều trị tích cực trên 1 tuần. - Xuất huyết tiêu hóa ẩn kéo dài trong 6 ngày hoặc hơn.

- Sử dụng liều cao corticosteroid (trên 250mg/ngày tính theo hydrocortison hoặc tương đương).2 Chiến lược dự phòng Hướng dẫn của ASHP năm 1999 ra đời được gần 20 năm chỉ khuyến cáo dự phòng loét do stress ở bệnh nhân ICU có yếu tố nguy cơ, không có khuyến cáo đối với bệnh nhân nội trú thông thường. Phiên bản cập nhật dự kiến sẽ có trong mùa xuân 2016 (thông tin tham khảo trên trang web của ASHP). Theo đó chiến lược dự phòng được xác định như sau: 7 Đối tượng được dự phòng: Các bệnh nhân có ít nhất một yếu tố nguy cơ trong bảng 1. Thời điểm dự phòng: Ngay khi các yếu tố nguy cơ xuất hiện.

Thuốc sử dụng trong dự phòng: Các thuốc khuyến cáo dự phòng được trình bày trong bảng 1. Thuốc được sử dụng và liều dùng trong dự phòng theo khuyến cáocủa ASHP (1999). Thuốc Chức năng thận bình thường Suy giảm chức năng thận Cimetidin Đường uống, sonde dạ dày, Nếu Clcr<30ml/phút sử dụng hoặc tiêm tĩnh mạch: 300mg x đường uống, sonde dạ dày hoặc 4 lần/ngày hoặc truyền tĩnh tiêm tĩnh mạch: 300mg x 2 mạch: 50mg/giờ. lần/ngày hoặc truyền tĩnh mạch: 25mg/giờ.

Famotidin Đường uống, sonde dạ dày, Nếu Clcr<30ml/phút sử dụng tiêm tĩnh mạch: 20mg x 2 đường uống, sonde dạ dày, tiêm lần/ngày hoặc truyền tĩnh mạch tĩnh mạch 20mg/lần/ngày hoặc 1,7mg/giờ truyền tĩnh mạch 0,85mg/giờ. Ranitidin Đường uống, sonde dạ dày Nếu Clcr<50ml/phút đường tiêm tĩnh mạch: 150mg x 2 uống, sonde dạ dày: 150mg 1 lần/ngày hoặc truyền tĩnh mạch hoặc 2 lần/ngày; tiêm tĩnh 6,25mg/giờ. mạch: 50mg/12-24 giờ; đường truyền tĩnh mạch 2-4mg/giờ. Omeprazol Liều nạp: 40mg.

Không cần hiệu chỉnh Liều duy trì: đường uống hoặc sonde dạ dày 20-40mg/ngày. Sucralfat Đường uống hoặc sonde dạ Không cần hiệu chỉnh dày: 1g x 4 lần/ngày. Thời điểm kết thúc dự phòng: Liệu pháp dự phòng kết thúc ngay khi các yếu tố nguy cơ được kiểm soát.2 Hướng dẫn dự phòng loét do stress theo Hội gây mê - hồi sức Đan Mạch (DASAIM) và Hội hồi sức tích cực Đan Mạch (DSIT) 1.1 Các yếu tố nguy cơ 8 Hướng dẫn này ra đời năm 2014 [34] trên cơ sở vận dụng hướng dẫn dự phòng loét do stress theo khuyến cáo của ASHP (1999) [6] và “Hướng dẫn quốc tế về quản lý nhiễm trùng huyết nặng và shock nhiễm trùng năm 2012” [16]. Theo khuyến cáo này, các bệnh nhân ICU trên 18 tuổi được khuyến cáo dự phòng nếu có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ được trình bày trong bảng 1.3 Các yếu tố nguy cơ loét do stress theo DASAIM và DSIT STT Các yếu tố nguy cơ 1 Thở máy lớn hơn 48 giờ 2 Rối loạn đông máu 3 Nhiễm trùng huyết nặng 4 Shock nhiễm trùng 5 Chấn thương sọ não 6 Chấn thương tủy sống 7 Suy gan 8 Suy thận 9 Bỏng nặng 10 Ghép tạng 11 Sử dụng liều cao corticosteroid 12 Có tiền sử loét đường tiêu hóa 13 Chảy máu đường tiêu hóa trên Điểm khác biệt giữa khuyến cáo của DASAIM và DSIT so với khuyến cáo của ASHP là khuyến cáo này đưa các yếu tố bệnh nhân suy thận, bệnh nhân sử dụng liều cao corticosteroid, bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng và bệnh nhân shock nhiễm trùng huyết là yếu tố nguy cơ cần sử dụng phác đồ dự phòng loét do stress.

9 Yếu tố “nhiễm trùng huyết nặng” và “shock nhiễm trùng” được đánh giá theo “Hướng dẫn quốc tế về quản lý nhiễm trùng huyết nặng và shock nhiễm trùng năm 2012” [16]. Khuyến cáo không đưa ra tiêu chí để đánh giá yếu tố “suy thận”, các yếu tố còn lại được đánh giá theo hướng dẫn của ASHP (1999) [6].