Luận án tiến sĩ nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của mifepriston phối hợp với misoprostol để kết thúc thai nghén từ 10 đến 20 tuần tại bệnh viện phụ sản trung ương

Chuyên khảo Hiệu quả và an toàn của mifepriston kết hợp misoprostol trong kết thúc phân tích chuyên sâu các khía cạnh quan trọng trong lĩnh vực

• Tác giả: Vũ Văn Khanh
• Người hướng dẫn: PGS. Phạm Huy Hiền Hào
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Sản phụ khoa
• Đề tài: Nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của mifepriston phối hợp với misoprostol để kết thúc thai nghén từ 10 đến 20 tuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Những thay đổi ở cổ tử cung và tử cung khi có thai
• 1.1.1. Thay đổi ở cổ tử cung
• 1.1.2. Thay đổi ở eo tử cung
• 1.1.3. Thay đổi ở tử cung
• 1.1.4. Đặc điểm của tử cung khi có thai ba tháng giữa
• 1.2. Nguyên nhân của chuyển dạ
• 1.2.1. Vai trò của Prostaglandin
• 1.2.2. Estrogen và progesteron
• 1.2.3. Vai trò của oxytocin
• 1.2.4. Các yếu tố khác
• 1.3. Diễn biến khác biệt của quá trình sẩy thai với chuyển dạ
• 1.4. Các phương pháp đình chỉ thai nghén
• 1.4.1. Các phương pháp ĐCTN đến hết 12 tuần tuổi
• 1.4.2. Các phương pháp ĐCTN từ 13 đến hết 22 tuần tuổi
• 1.5. Misoprostol và mifepriston
• 1.6. Các nghiên cứu về phác đồ MFP phối hợp MSP để ĐCTN giai đoạn muộn của ba tháng đầu và ba tháng giữa
• 1.6.1. Các nghiên cứu trên thế giới
• 1.6.2. Tình hình ĐCTN bằng thuốc từ 10 đến 22 tuần tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.3.3. Các biến số nghiên cứu
• 2.3.4. Các phương tiện nghiên cứu
• 2.3.5. Các bước nghiên cứu
• 2.3.5.1. Quy trình thu nhận phụ nữ tham gia nghiên cứu
• 2.3.5.2. Các bước can thiệp phụ nữ tham gia nghiên cứu
• 2.3.5.3. Mức độ đau bụng dưới
• 2.3.5.4. Ra máu âm đạo
• 2.3.5.5. Các TDKMM khi sử dụng thuốc
• 2.3.5.6. Các tai biến, biến chứng
• 2.3.5.7. Tiêu chuẩn đình chỉ nghiên cứu
• 2.3.6. Phương pháp đánh giá kết quả
• 2.3.6.1. Tiêu chuẩn đánh giá sẩy thai
• 2.3.6.2. Tiêu chuẩn đánh giá sổ rau tự nhiên
• 2.3.6.3. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả của việc điều trị
• 2.3.6.4. Tiêu chuẩn đánh giá cảm giác đau
• 2.3.6.5. Tiêu chuẩn đánh mức độ chấp nhận TDKMM
• 2.3.6.6. Tiêu chuẩn đánh thời gian nằm viện
• 2.3.6.7. Tiêu chuẩn đánh mức độ hài lòng của phương pháp
• 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu
• 2.5. Thu thập, nhập và xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm phụ nữ tham gia nghiên cứu
• 3.1.1. Tuổi phụ nữ tham gia nghiên cứu
• 3.1.2. Trình độ học vấn
• 3.1.3. Tình trạng hôn nhân
• 3.1.4. Tiền sử ĐCTN
• 3.1.5. Tiền sử sinh đẻ
• 3.2. Hiệu quả của phương pháp ĐCTN
• 3.2.1. Tỷ lệ thành công
• 3.2.2. Thời gian sẩy thai
• 3.2.3. Lượng MSP cần thiết cho sẩy thai
• 3.2.4. Tình trạng sổ rau
• 3.2.5. Thời gian nằm viện
• 3.2.6. Lượng Hemoglobin trước và sau ĐCTN
• 3.2.7. Thái độ xử trí khi khám lại
• 3.2.8. Thời gian ra máu
• 3.3. Độ an toàn và sự chấp nhận
• 3.3.1. Tai biến, biến chứng
• 3.3.2. Tác dụng không mong muốn của thuốc
• 3.3.3. Đánh giá mức độ chấp nhận
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Bàn luận về phương pháp nghiên cứu
• 4.2. Bàn luận về phác đồ sử dụng thuốc
• 4.3. Tính tương đồng các đặc điểm của phụ nữ tham gia nghiên cứu giữa hai nhóm
• 4.3.1. Tuổi của phụ nữ tham gia nghiên cứu
• 4.3.2. Đặc điểm về nghề nghiệp và trình độ học vấn
• 4.3.3. Tiền sử ĐCTN và tiền sử sinh đẻ
• 4.3.4. Đặc điểm về tình trạng hôn nhân và lý do ĐCTN
• 4.3.5. Tuổi thai trong nghiên cứu
• 4.4. Bàn luận về hiệu quả của phương pháp
• 4.4.1. Bàn luận về tỷ lệ thành công của phương pháp
• 4.4.2. Bàn luận về thời gian sẩy thai
• 4.4.3. Lượng MSP cần thiết cho sẩy thai
• 4.4.4. Hình thái sổ rau
• 4.4.5. Thời gian nằm viện
• 4.4.6. Sự thay đổi Hemoglobin trước và sau ĐCTN
• 4.4.7. Thái độ xử trí khi khám lại
• 4.4.8. Mức độ đau bụng dưới
• 4.4.9. Thời gian ra máu của quá trình ĐCTN
• 4.5. Độ an toàn, sự chấp nhận
• 4.5.1. Tai biến, biến chứng
• 4.5.2. Tác dụng không mong muốn
• 4.5.3. Đánh giá mức độ chấp nhận của phương pháp
• 4.5.4. Mức độ hài lòng
• CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu

Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá hiệu quả và an toàn của Mifepriston kết hợp với Misoprostol trong việc kết thúc thai kỳ từ 10 đến 20 tuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Việc đình chỉ thai nghén (ĐCTN) bằng thuốc đã trở thành một phương pháp phổ biến, đặc biệt trong bối cảnh gia tăng tỷ lệ thai ngoài ý muốn và phát hiện dị tật thai nhi. Nghiên cứu này nhằm cung cấp thông tin cần thiết về hiệu quả và độ an toàn của phác đồ điều trị, từ đó giúp cải thiện chất lượng dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản.

1.1. Tình hình ĐCTN tại Việt Nam

Theo thống kê của Bộ Y tế, mỗi năm có khoảng 280.000 trường hợp ĐCTN được báo cáo tại Việt Nam. Tỷ lệ ĐCTN không an toàn vẫn còn cao, đặc biệt trong giai đoạn thai kỳ từ 10 đến 20 tuần. Nghiên cứu cho thấy rằng việc áp dụng phác đồ Mifepriston và Misoprostol có thể giảm thiểu các biến chứng và tăng cường sự chấp nhận của phụ nữ đối với phương pháp này. Việc nghiên cứu và áp dụng các phác đồ hiệu quả sẽ góp phần nâng cao chất lượng dịch vụ y tế và bảo vệ sức khỏe sinh sản của phụ nữ.

II. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương với thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang. Đối tượng nghiên cứu là những phụ nữ có thai từ 10 đến 20 tuần có nhu cầu ĐCTN. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm sức khỏe tổng quát tốt và không có các bệnh lý nghiêm trọng. Phương pháp điều trị bao gồm việc sử dụng Mifepriston 200mg uống trước, sau đó là Misoprostol 400mcg đặt âm đạo hoặc ngậm dưới lưỡi. Các biến số nghiên cứu bao gồm tỷ lệ thành công, thời gian sẩy thai, và các tác dụng phụ. Quy trình thu thập và xử lý số liệu được thực hiện một cách nghiêm ngặt nhằm đảm bảo tính chính xác và khách quan của kết quả.

2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm phụ nữ từ 10 đến 20 tuần tuổi thai, có sức khỏe tốt và đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm những người có tiền sử bệnh lý nghiêm trọng, dị ứng với thuốc, hoặc không thể tuân thủ phác đồ điều trị. Việc xác định tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ là rất quan trọng để đảm bảo tính chính xác của kết quả nghiên cứu và an toàn cho người tham gia.

III. Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thành công của phương pháp ĐCTN bằng Mifepriston và Misoprostol đạt trên 90%. Thời gian sẩy thai trung bình là khoảng 6-8 giờ sau khi sử dụng Misoprostol. Các tác dụng phụ như ra máu âm đạo và đau bụng được ghi nhận nhưng ở mức độ nhẹ và có thể kiểm soát được. Đặc biệt, không có trường hợp nào gặp phải biến chứng nghiêm trọng. Những kết quả này cho thấy phương pháp này không chỉ hiệu quả mà còn an toàn cho phụ nữ trong giai đoạn thai kỳ từ 10 đến 20 tuần.

3.1. Đánh giá hiệu quả và an toàn

Đánh giá hiệu quả của phương pháp ĐCTN cho thấy tỷ lệ thành công cao, với thời gian sẩy thai ngắn và ít tác dụng phụ. Sự chấp nhận của phụ nữ đối với phương pháp này cũng rất cao, cho thấy rằng Mifepriston và Misoprostol là lựa chọn hợp lý cho việc ĐCTN trong giai đoạn thai kỳ này. Việc nghiên cứu và áp dụng phương pháp này không chỉ giúp giảm thiểu rủi ro cho phụ nữ mà còn nâng cao chất lượng dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản.

IV. Bàn luận

Bàn luận về kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc sử dụng Mifepriston và Misoprostol trong ĐCTN là một phương pháp an toàn và hiệu quả. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc áp dụng phác đồ này có thể giảm thiểu thời gian chờ đợi và tăng cường sự hài lòng của phụ nữ. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng phác đồ này có thể giảm thiểu tỷ lệ phải nạo buồng tử cung, từ đó giảm thiểu các biến chứng có thể xảy ra. Điều này cho thấy rằng việc cải thiện quy trình ĐCTN là cần thiết để bảo vệ sức khỏe sinh sản của phụ nữ.

4.1. Ý nghĩa thực tiễn của nghiên cứu

Nghiên cứu này có ý nghĩa thực tiễn lớn trong việc cải thiện chất lượng dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản tại Việt Nam. Việc áp dụng phác đồ Mifepriston và Misoprostol không chỉ giúp nâng cao hiệu quả ĐCTN mà còn đảm bảo an toàn cho phụ nữ. Kết quả nghiên cứu có thể được sử dụng để xây dựng các hướng dẫn thực hành lâm sàng, từ đó cải thiện dịch vụ y tế và bảo vệ sức khỏe sinh sản của phụ nữ.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Vấn đề mang thai ngoài ý muốn và việc phát hiện sớm các dị tật thai nhi trước 20 tuần qua các tiến bộ chẩn đoán trước sinh đang đặt ra nhu cầu kết thúc thai kỳ vì lý do y khoa và xã hội. Theo thống kê của Bộ Y tế được trích dẫn trong luận án, mỗi năm tại Việt Nam có khoảng 280.000 ca đình chỉ thai nghén (ĐCTN) được ghi nhận chính thức. Trong chăm sóc sức khỏe sinh sản, các can thiệp ĐCTN giai đoạn từ 10 đến 20 tuần tuổi giữ vị trí quan trọng nhưng cũng tiềm ẩn nhiều nguy cơ tai biến lâm sàng.

Các phương pháp ĐCTN ngoại khoa (hút chân không, nong và gắp thai - D&E) thường đối mặt với các nguy cơ như băng huyết, thủng tử cung, rách cổ tử cung (CTC) và tổn thương các tạng lân cận. Ngược lại, phương pháp ĐCTN nội khoa (dùng thuốc) ít chấn thương, không xâm lấn, giúp giữ thai nhi nguyên vẹn phục vụ cho chẩn đoán di truyền tế bào ở các trường hợp thai bệnh lý, đồng thời giải tỏa tâm lý cho thai phụ và nhân viên y tế.

Về mặt thực tiễn và khoảng trống nghiên cứu, tác giả Vũ Văn Khanh chỉ ra ba vấn đề chính:

1. Tại Việt Nam, chưa có công trình nghiên cứu nào được tiến hành và công bố về hiệu quả của ĐCTN bằng thuốc cho nhóm tuổi thai từ 10 đến hết 12 tuần, dù nhiều tài liệu quốc tế đã khẳng định tính khả thi của phác đồ phối hợp mifepriston (MFP) và misoprostol (MSP) ở giai đoạn này.
2. Các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam chủ yếu áp dụng phác đồ uống 200mg MFP, sau đó đặt âm đạo hoặc ngậm cạnh má 400mcg MSP mỗi 3 giờ (tối đa 5 liều). Phác đồ này cho hiệu quả chưa tối ưu và tỷ lệ can thiệp buồng tử cung (BTC) bằng dụng cụ do sót rau còn cao so với các phác đồ quốc tế sử dụng liều nạp ban đầu 800mcg MSP đặt âm đạo kết hợp các liều ngậm dưới lưỡi 400mcg tiếp theo.
3. Khoảng cách kinh điển 36–48 giờ giữa MFP và MSP tuy là tiêu chuẩn tại châu Âu nhưng khoảng cách 24 giờ đã được nhiều nước áp dụng nhằm rút ngắn thời gian chờ đợi. Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu so sánh đối đầu hiệu quả giữa khoảng cách 24 giờ và 48 giờ đối với tuổi thai từ 10 đến 20 tuần.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Xác định hiệu quả phương pháp ĐCTN bằng thuốc MFP phối hợp MSP cho tuổi thai từ tuần thứ 10 đến hết 20 tuần.
2. Đánh giá độ an toàn và sự chấp nhận của phụ nữ đối với phương pháp ĐCTN bằng thuốc MFP phối hợp MSP.

• Đối tượng nghiên cứu: Phụ nữ có nhu cầu hoặc có chỉ định ĐCTN với tuổi thai từ tuần thứ 10 đến hết tuần thứ 20.
• Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Phụ sản Trung ương (Hà Nội).
• Thời gian hoàn thành công trình: Năm 2018 (nghiên cứu sinh khóa 33, Trường Đại học Y Hà Nội).

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các tài liệu khoa học trong nước và quốc tế liên quan đến cơ chế chuyển dạ, sẩy thai, dược động học của thuốc gây co hồi tử cung và các phác đồ ĐCTN qua các thời kỳ.

Các công trình nghiên cứu quốc tế

• Cơ chế và sinh lý: Tác giả điểm lại các dấu mốc phát hiện oxytocin của Henry Dale (1906), tổng hợp hóa học của Du Vigneaud (1953); nghiên cứu về prostaglandin (PG) của Kurzrok và Lieb (1930), Goldblatt (1933), Von Euler (1935), cũng như phát hiện của Uldberg (1983) về vai trò của PG trong việc ly giải collagen làm chín muồi CTC.
• Nghiên cứu về misoprostol đơn thuần và phối hợp: Từ công trình đầu tiên của Leihair và cộng sự (1989) sử dụng MSP đường âm đạo cho thai ba tháng giữa, đến các nghiên cứu phối hợp MFP và MSP được phê duyệt lần đầu tại Pháp năm 1988.
• Các thử nghiệm lâm sàng đối chứng và thuần tập:
  • Webster N. (2015): Xác định liều 200mg MFP có hiệu quả tương đương liều 600mg nhưng giảm tác dụng phụ.
  • Cheng, Maninder Kaur và cs (2015) tại Ấn Độ: Khảo sát trên 68 phụ nữ tuổi thai 13–20 tuần dùng 200mg MFP kết hợp MSP đặt âm đạo 400mcg mỗi 4–6 giờ (tổng liều tối đa 2400mcg), ghi nhận tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn 75%, sẩy không hoàn toàn 25% và 8,3% cần can thiệp ngoại khoa.
  • Tang S. và cs (2005): Thử nghiệm trên 120 phụ nữ tuổi thai 12–20 tuần so sánh MSP ngậm dưới lưỡi và uống sau khi dùng MFP; tỷ lệ thành công ở nhóm dưới lưỡi đạt 91,4% so với 85,0% ở nhóm uống. Tang S. và cs (2009) cũng chứng minh khi âm đạo ra máu, sự hấp thu MSP qua niêm mạc âm đạo giảm sút, củng cố cơ sở chuyển sang đường ngậm dưới lưỡi ở các liều tiếp theo.
  • Jain J. và cs (2009): Thử nghiệm trên 142 thai phụ (12–20 tuần) so sánh việc dùng MSP sau 36–38 giờ so với dùng đồng thời cùng MFP; nhóm cách khoảng có tỷ lệ thành công 100% trong 24 giờ với thời gian sẩy thai trung bình 4,9 giờ, vượt trội so với nhóm dùng đồng thời (91,5% và 10 giờ).
  • Løkeland M. và cs (2010) tại Na Uy: 254 thai phụ tuổi thai 9–13 tuần dùng 200mg MFP phối hợp 800mcg MSP đặt âm đạo và các liều 400mcg uống; tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn đạt 91,7%, can thiệp ngoại khoa 8,3%, 91% hài lòng.
  • Allan Templeton (Aberdeen, Scotland): Dữ liệu hồi cứu trên 1029 phụ nữ cho thấy tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn giảm dần khi tuổi thai tăng (từ 98,3% ở 8–9 tuần xuống 95,9% ở 20 tuần) và tỷ lệ nạo BTC cấp cứu do chảy máu tăng từ 0,4% lên 1,1–1,8%.
  • Ashok P.W. và cs (2004) tại Scotland: Nghiên cứu trên 1002 phụ nữ tuổi thai 13–21 tuần dùng 200mg MFP phối hợp 800mcg MSP âm đạo và 400mcg nhắc lại; 97,1% sẩy thai hoàn toàn sau 5 liều, can thiệp ngoại khoa 8,1%.
  • Dickinson J.E. và cs (2006, 2014): Đánh giá hiệu quả phác đồ ở tuổi thai 12–20 tuần và 14–24 tuần, so sánh các đường dùng MSP (uống 9,5 giờ, âm đạo 7,4 giờ, ngậm dưới lưỡi 7,8 giờ).
  • Tripti Nagaria và cs (2005): Thử nghiệm trên 200 trường hợp ba tháng giữa, so sánh nhóm dùng MFP phối hợp MSP với nhóm dùng MSP đơn thuần; nhóm phối hợp có thời gian ĐCTN ngắn hơn đáng kể (6,72 ± 2,26 giờ so với 12,93 ± 3,4 giờ, p < 0,001).
  • Akkenapally và cs (2016): 100 phụ nữ tuổi thai 14–20 tuần dùng phác đồ khoảng cách 24 giờ; tỷ lệ thành công đạt 96%, thời gian ĐCTN trung bình 6,19 ± 2,70 giờ, lượng MSP trung bình 1046 ± 392,71mcg.
  • Løkeland M. và cs (2007), Mentula M.J. và cs (2011), Shuping Hou và cs (2010): So sánh khoảng cách dùng MSP 1 ngày (24 giờ) và 2 ngày (48 giờ) sau MFP. Các kết quả chỉ ra tỷ lệ thành công chung trong 24 giờ tương đương nhau (94–98%), tuy thời gian sẩy thai ở nhóm 24 giờ có thể dài hơn khoảng 1–2 giờ đối với thai lớn hoặc phụ nữ con so.
  • Bracken H. và cs (2007), Niinimäki M. và cs (2015): Nghiên cứu trên nhóm thai 9–12 tuần và 10–12 tuần xác nhận tỷ lệ thành công 88–90%.

Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam

ĐCTN nội khoa bắt đầu được nghiên cứu từ năm 1992 tại Bệnh viện Phụ sản Hùng Vương và thử nghiệm năm 1997 với Hội đồng Dân số cho thai đến 9 tuần. Đối với thai ba tháng giữa, phương pháp dùng thuốc được nghiên cứu từ đầu những năm 2000. Năm 2008, Bệnh viện Phụ sản Trung ương phối hợp với tổ chức Gynuity thực hiện nghiên cứu so sánh phác đồ MFP + MSP với MSP đơn thuần ở tuổi thai 14–21 tuần (tỷ lệ thành công 86,7% so với 78%, sổ rau tự nhiên 89% so với 59%). Các hướng dẫn quốc gia năm 2009 và 2016 của Bộ Y tế đã từng bước cập nhật quy trình này.

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết

Luận án của NCS Vũ Văn Khanh đi sâu giải quyết khoảng trống thực hành lâm sàng: chuẩn hóa phác đồ sử dụng liều nạp ban đầu 800mcg MSP đường âm đạo kết hợp các liều nhắc lại 400mcg ngậm dưới lưỡi sau khi uống 200mg MFP; đồng thời mở rộng và đánh giá toàn diện trên cả hai nhóm tuổi thai 10–12 tuần và 13–20 tuần, cũng như kiểm chứng tính khả thi và an toàn của việc áp dụng khoảng cách 24 giờ so với 48 giờ tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và dược lý học

1. Giải phẫu và sinh lý cổ tử cung, tử cung:
   • CTC gồm mô liên kết, nguyên bào sợi, mạch máu và chỉ có khoảng 30% sợi cơ trơn; mô liên kết giàu collagen tạo ưu thế xóa mở khi có tác động ly giải collagen của PG.
   • Thân tử cung ở giai đoạn ba tháng đầu và giữa có mật độ cơ dày (tháng 4–5 dày khoảng 25mm), đoạn dưới chưa hình thành hoàn chỉnh, cơ tử cung kém nhạy cảm với oxytocin ngoại sinh nhưng đáp ứng mạnh với prostaglandin và các chất kháng progesteron.
   • Sự khác biệt giữa sẩy thai và chuyển dạ: Trong sẩy thai ba tháng giữa, ngôi thai chưa cố định, kích thước thai nhỏ và các cơ quan của thai mềm có thể uốn khuôn, đẩy qua CTC mở chưa hoàn toàn dưới áp lực cơn co tử cung hình thành lỗ trong mở tạo hình con quay.

                         Khoảng cách 24 giờ hoặc 48 giờ
                                  Mỗi 3 giờ (nếu chưa sẩy)

2. Dược động học thuốc:
   • Mifepriston (C29H35NO2): Dẫn xuất steroid kháng progesteron và glucocorticoid, cạnh tranh thụ thể progesteron. Sinh khả dụng đường uống đạt khoảng 70%, nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 1 giờ, thời gian bán hủy 20–25 giờ với liều thấp và duy trì ổn định trong 24–48 giờ với liều 200mg; đào thải chủ yếu qua phân và nước tiểu (<10% qua thận).
   • Misoprostol (C22H38O5 - đồng phân tổng hợp PGE1): Hấp thu nhanh, chuyển hóa thành dạng acid tự do có hoạt tính. Đặt âm đạo đạt nồng độ đỉnh sau 70–80 phút, duy trì kéo dài hơn 6 giờ với diện tích dưới đường cong (AUC) cao. Ngậm dưới lưỡi đạt nồng độ đỉnh nhanh nhất sau 25–30 phút, sinh khả dụng cao, tránh chuyển hóa qua gan.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng tiến cứu, có đối chứng phân nhóm ngẫu nhiên (sử dụng phong bì niêm phong chứa mã phân nhóm).
• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Thu nhận toàn bộ phụ nữ mang thai từ 10 đến hết 20 tuần tuổi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ý tham gia nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
• Tiêu chuẩn lựa chọn:
  • Tuổi thai từ tuần thứ 10 đến hết tuần thứ 20 (xác định bằng ngày kinh cuối và siêu âm).
  • Tự nguyện hoặc có chỉ định y khoa ĐCTN.
  • Đồng ý tuân thủ phác đồ và tái khám.
• Tiêu chuẩn loại trừ:
  • Chống chỉ định của MFP và MSP (suy thượng thận mạn tính, rối loạn đông máu, điều trị corticoid kéo dài, dị ứng thuốc, bệnh lý tim mạch, rối loạn chuyển hóa porphyrin).
  • Nghi ngờ chửa ngoài tử cung hoặc các bệnh lý cấp tính toàn thân chưa kiểm soát.
• Công cụ và biến số nghiên cứu:
  • Đánh giá mức độ đau theo thang điểm nhìn trực quan VAS (Visual Analogue Scale).
  • Đánh giá sẩy thai hoàn toàn, thời gian sẩy thai tính từ liều MSP đầu tiên, tổng liều MSP sử dụng, tình trạng sổ rau tự nhiên hoặc can thiệp.
  • Đánh giá lượng máu mất, nồng độ Hemoglobin trước và sau thủ thuật.
  • Đánh giá tác dụng không mong muốn (sốt, rét run, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng), thời gian nằm viện, sự hài lòng và chấp nhận của bệnh nhân.
• Xử lý số liệu: Dữ liệu được quản lý, làm sạch và xử lý thống kê y học (với sự phối hợp chuyên môn từ bộ phận thống kê y sinh học - Trường Đại học Y Hà Nội).

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày chi tiết về giải phẫu học và sinh lý học của cơ quan sinh sản nữ trong thai kỳ, tập trung vào những biến đổi cấu trúc của cổ tử cung, eo tử cung và thân tử cung từ tuần thứ 10 đến tuần thứ 20. Phân tích rõ các cơ chế sinh hóa chi phối sự chín muồi cổ tử cung (vai trò của prostaglandin, estrogen, progesteron và oxytocin) và sự khác biệt căn bản giữa cơ chế sẩy thai ba tháng giữa với cuộc chuyển dạ đủ tháng.

Bên cạnh đó, chương này điểm luận toàn diện lịch sử phát triển của các phương pháp ĐCTN: từ phương pháp cơ học/ngoại khoa (hút chân không, nong gắp D&E, mổ lấy thai, bơm dịch buồng ối, đặt túi nước buồng tử cung) đến các phương pháp nội khoa dùng thuốc (truyền oxytocin tĩnh mạch, phác đồ Stein, dùng prostaglandin đơn thuần và phác đồ phối hợp MFP + MSP). Tác giả tổng hợp dược lý học phân tử, dược động học, liều lượng, đường dùng, tác dụng phụ và độc tính của mifepriston và misoprostol, đồng thời đối chiếu hàng loạt nghiên cứu lâm sàng quốc tế và trong nước để xác lập cơ sở khoa học cho phác đồ nghiên cứu.

Đặc điểm dược lý / Lâm sàng	Mifepriston (MFP)	Misoprostol (MSP)
Bản chất hóa học	Steroid tổng hợp (kháng progesteron)	Đồng phân tổng hợp Prostaglandin E1
Cơ chế tác dụng chính	Tranh chấp thụ thể Progesteron, thoái hóa màng rụng, mềm CTC	Kích thích co bóp cơ trơn tử cung, làm mềm và xóa mở CTC
Đường dùng trong phác đồ	Đường uống (liều duy nhất 200mg)	Đặt âm đạo (liều đầu 800mcg) + Ngậm dưới lưỡi (400mcg/3h)
Thời gian đạt đỉnh	~1 giờ sau khi uống	Âm đạo: 70–80 phút; Dưới lưỡi: 25–30 phút
Thời gian bán hủy / Duy trì	20–25 giờ (duy trì 24–48 giờ)	20–40 phút (tác dụng co bóp kéo dài 3–6 giờ)
Đào thải chính	Qua phân (chính) và nước tiểu (<10%)	Thải trừ qua thận (sau 24 giờ)

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được xác lập nghiêm ngặt, bảo đảm tính an toàn cho đối tượng tham gia.
• Quy trình can thiệp chuẩn hóa:
  1. Thai phụ uống 200mg MFP tại cơ sở y tế hoặc theo hướng dẫn.
  2. Sau khoảng cách quy định (nghiên cứu so sánh nhóm 24 giờ và nhóm 48 giờ), bệnh nhân được đặt âm đạo 800mcg MSP.
  3. Nếu chưa sẩy thai, tiếp tục cho ngậm dưới lưỡi 400mcg MSP mỗi 3 giờ một lần, tối đa thêm 4 liều (tổng liều MSP không quá 2400mcg trong đợt điều trị).
  4. Theo dõi sát diễn biến lâm sàng: cơn co tử cung, xóa mở cổ tử cung, thời điểm thai ra, tình trạng sổ rau, lượng máu mất, chỉ số sinh tồn và các triệu chứng toàn thân.
• Bộ tiêu chuẩn đánh giá kết quả được định nghĩa rõ ràng:
  • Sẩy thai hoàn toàn: Thai và rau tự sẩy ra ngoài hoàn toàn, không cần can thiệp ngoại khoa vào BTC.
  • Sẩy thai không hoàn toàn: Thai đã sẩy nhưng sót rau hoặc chảy máu kéo dài cần can thiệp hút/gắp rau.
  • Thất bại: Không sẩy thai sau khi dùng đủ liều thuốc tối đa, phải chuyển sang can thiệp ngoại khoa.
  • Đánh giá đau và mức độ chấp nhận: Sử dụng thước đo độ đau VAS, ghi nhận các thời điểm dùng thuốc giảm đau, bảng câu hỏi đánh giá mức độ hài lòng và chấp nhận tác dụng phụ.
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được hội đồng khoa học và đạo đức phê duyệt, bệnh nhân ký văn bản đồng thuận tham gia.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 tổng hợp toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống các bảng và biểu đồ:

• Đặc điểm đối tượng nghiên cứu:
  • Phân bố nhóm tuổi, trình độ học vấn, tình trạng hôn nhân.
  • Tiền sử sản phụ khoa: số lần sinh đẻ (con so, con rạ), tiền sử ĐCTN trước đó, tiền sử sẹo mổ cũ tại tử cung.
  • Phân bố lý do ĐCTN (chỉ định y khoa do dị tật thai, bệnh lý mẹ, hoặc mang thai ngoài ý muốn).
  • Phân bố tuổi thai theo hai phân nhóm: 10–12 tuần và 13–20 tuần.
• Hiệu quả của phác đồ:
  • Tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn và tỷ lệ thành công chung của phác đồ ĐCTN bằng thuốc.
  • Phân bố thời gian sẩy thai tính từ thời điểm dùng liều MSP đầu tiên; thời gian sẩy thai trung bình theo từng nhóm tuổi thai và theo tiền sử sinh đẻ.
  • Tổng lượng MSP trung bình cần thiết để gây sẩy thai.
  • Tình trạng sổ rau: tỷ lệ sổ rau tự nhiên, tỷ lệ và liều lượng MSP cần bổ sung để tống xuất rau, thời gian sổ rau trung bình sau khi thai sẩy.
  • Lượng máu mất và biến thiên nồng độ Hemoglobin trước - sau thủ thuật.
  • Thời gian nằm viện trung bình của thai phụ theo từng nhóm tuổi thai.
  • Đánh giá kết quả khám lại lần 1 và lần 2 (thái độ xử trí, thời gian ra máu âm đạo sau thủ thuật).
• Độ an toàn và sự chấp nhận:
  • Tỷ lệ tai biến, biến chứng lâm sàng (băng huyết, nhiễm trùng, vỡ tử cung, choáng).
  • Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc (sốt, rét run, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, mệt mỏi) theo từng nhóm tuổi thai và các thuốc hỗ trợ đã sử dụng.
  • Điểm đau theo thang điểm VAS và nhu cầu sử dụng thuốc giảm đau.
  • Tỷ lệ thai phụ đánh giá chấp nhận tác dụng phụ, thời gian điều trị và mức độ hài lòng đối với phương pháp.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 dành để phân tích sâu sắc các kết quả nghiên cứu và đối chiếu với y văn trong nước và quốc tế:

• Tính khoa học của phương pháp và phác đồ: Phân tích tính hợp lý của việc chọn liều nạp 800mcg MSP đặt âm đạo và duy trì 400mcg ngậm dưới lưỡi mỗi 3 giờ. Khẳng định đường ngậm dưới lưỡi khắc phục được nhược điểm giảm hấp thu qua âm đạo khi đang ra máu.
• So sánh khoảng cách 24 giờ và 48 giờ: Phân tích tính tương đương về tỷ lệ thành công giữa hai khoảng cách dùng thuốc; việc rút ngắn khoảng cách xuống 24 giờ giúp giảm thời gian chờ đợi cho bệnh nhân mà không làm tăng tai biến nghiêm trọng.
• Hiệu quả theo nhóm tuổi thai: So sánh kết quả giữa nhóm 10–12 tuần và nhóm 13–20 tuần, phân tích mối liên quan giữa tuổi thai, tiền sử đẻ con rạ/con so với thời gian sẩy thai và tổng lượng thuốc cần sử dụng.
• Tính an toàn và khả năng chấp nhận:
  • Phân tích nguyên nhân và tính chất thoáng qua của các cơn sốt và rét run do tác dụng trung ương của misoprostol; mức độ kiểm soát tốt bằng các thuốc hạ sốt thông thường.
  • Thảo luận về lượng máu mất, mức giảm Hemoglobin nằm trong giới hạn an toàn lâm sàng, tỷ lệ biến chứng nặng ở mức rất thấp.
  • Phân tích các yếu tố tâm lý, tính tiện lợi, sự riêng tư giúp phương pháp đạt tỷ lệ hài lòng cao ở phụ nữ.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

1. Luận án cung cấp các bằng chứng lâm sàng có hệ thống tại Việt Nam về hiệu quả và tính an toàn của phác đồ phối hợp mifepriston và misoprostol để ĐCTN cho nhóm tuổi thai chuyển tiếp từ 10 đến hết 12 tuần tuổi – nhóm tuổi thai trước đây chủ yếu can thiệp ngoại khoa và chưa có công trình nghiên cứu nội khoa chuyên sâu trong nước.
2. Chứng minh trên thực nghiệm lâm sàng tính khả thi của phác đồ sử dụng liều nạp MSP 800mcg đặt âm đạo phối hợp các liều nhắc lại 400mcg ngậm dưới lưỡi, làm phong phú thêm cơ sở dữ liệu về dược động học ứng dụng của prostaglandin trong sản phụ khoa tại Việt Nam.
3. Đánh giá và so sánh thực chứng hiệu quả của việc rút ngắn khoảng cách dùng MSP sau 24 giờ so với 48 giờ sau khi uống MFP, cung cấp luận cứ khoa học cho việc tối ưu hóa thời gian điều trị.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn lâm sàng

1. Đưa ra quy trình điều trị nội khoa an toàn, hiệu quả cao, giảm thiểu tỷ lệ phải nong nạo buồng tử cung bằng dụng cụ cơ học, từ đó hạn chế tối đa các tai biến nghiêm trọng như thủng tử cung, rách cổ tử cung và dính buồng tử cung.
2. Giúp bảo tồn tính nguyên vẹn của thai nhi đối với các trường hợp chỉ định ĐCTN do bất thường di truyền hoặc dị tật bẩm sinh, tạo điều kiện thuận lợi cho công tác chẩn đoán tế bào học, mô bệnh học và tư vấn di truyền trước sinh cho các lần mang thai sau.
3. Cung cấp dữ liệu thực tế về mức độ hài lòng, trải nghiệm đau và khả năng dung nạp tác dụng phụ của phụ nữ Việt Nam, hỗ trợ công tác tư vấn tâm lý và chăm sóc sức khỏe sinh sản toàn diện.

Kiến nghị và đề xuất của tác giả

• Khuyến nghị cập nhật, bổ sung phác đồ phối hợp MFP 200mg uống kết hợp MSP (800mcg đặt âm đạo liều đầu, sau đó 400mcg ngậm dưới lưỡi mỗi 3 giờ) vào hướng dẫn chuyên môn kỹ thuật quốc gia về ĐCTN cho cả nhóm tuổi thai 10–12 tuần và 13–20 tuần.
• Cho phép áp dụng linh hoạt khoảng cách 24 giờ giữa MFP và MSP đối với những trường hợp thai phụ ở xa hoặc có nhu cầu rút ngắn thời gian nằm viện, khi có sự theo dõi chặt chẽ của nhân viên y tế.
• Chú trọng công tác tư vấn trước thủ thuật về các tác dụng không mong muốn thường gặp (sốt, rét run, đau bụng) và chủ động sử dụng các biện pháp kiểm soát giảm đau, hạ sốt hợp lý để nâng cao chất lượng điều trị.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Phạm vi nghiên cứu: Đề tài được thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương – bệnh viện chuyên khoa tuyến cuối với đội ngũ cán bộ chuyên môn cao và trang thiết bị hoàn chỉnh. Do đó, việc triển khai và áp dụng phác đồ tại các cơ sở y tế tuyến dưới (tuyến huyện, tuyến tỉnh) cần được đánh giá thêm về điều kiện cơ sở vật chất, khả năng xử trí cấp cứu và đào tạo nhân lực.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm tại nhiều vùng miền khác nhau để đánh giá tính phổ quát của phác đồ.
  • Nghiên cứu sâu hơn trên các nhóm đối tượng đặc thù (như thai phụ có vết mổ đẻ cũ, u xơ tử cung kèm theo) nhằm xây dựng các chỉ dẫn an toàn chuyên biệt.
  • Đánh giá theo dõi dọc dài hạn về khả năng sinh sản, tình trạng buồng tử cung và tâm lý của phụ nữ sau can thiệp ĐCTN nội khoa.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao đối với nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên ngành Sản phụ khoa: Nắm vững cơ sở khoa học, phác đồ liều lượng, đường dùng tối ưu và cách xử trí các tác dụng phụ, tai biến trong thực hành ĐCTN nội khoa từ 10 đến 20 tuần.
• Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y khoa: Tham khảo khung phương pháp luận nghiên cứu can thiệp lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, các biến số sản khoa chuẩn hóa và hệ thống y văn quốc tế phong phú về mifepriston và misoprostol.
• Nhà quản lý y tế và các nhà hoạch định chính sách y tế công cộng: Cung cấp bằng chứng thực nghiệm vững chắc phục vụ việc xây dựng, điều chỉnh các Hướng dẫn quốc gia về Dịch vụ Chăm sóc Sức khỏe Sinh sản và Kế hoạch hóa Gia đình tại Việt Nam.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phác đồ lại sử dụng liều MSP đầu tiên bằng đường âm đạo nhưng các liều tiếp theo lại chuyển sang ngậm dưới lưỡi?

Theo các nghiên cứu dược động học được dẫn chứng trong luận án (Tang S. 2009), liều đầu tiên đặt âm đạo giúp thuốc ngấm trực tiếp tại chỗ, tạo nồng độ cao và ổn định kéo dài đến 6 giờ, thúc đẩy mạnh quá trình làm mềm và xóa mở CTC. Tuy nhiên, khi thai bắt đầu sẩy và âm đạo xuất hiện nhiều máu, sự hấp thu qua niêm mạc âm đạo bị cản trở đáng kể. Khi đó, đường ngậm dưới lưỡi phát huy ưu thế nhờ mạng lưới mao mạch phong phú dưới lưỡi, hấp thu nhanh chóng (đạt đỉnh sau 25–30 phút) và tránh chuyển hóa qua gan, bảo đảm duy trì cơn co tử cung hiệu quả mà không phụ thuộc vào tình trạng ra máu âm đạo.

2. Sự khác biệt căn bản về cơ chế giữa sẩy thai ba tháng giữa và chuyển dạ đủ tháng là gì?

Ở thai đủ tháng, thai lớn, ngôi thai cố định, đầu ối thành lập làm căng CTC giúp giải phóng prostaglandin gây mở CTC hoàn toàn. Ngược lại, ở thai ba tháng giữa (10–20 tuần), đoạn dưới tử cung chưa hình thành, tế bào cơ tử cung kém nhạy cảm với oxytocin, ngôi thai chưa cố định và các phần thai còn mềm. Thai có thể uốn khuôn hoặc gập lại để tống xuất ra ngoài khi CTC chưa mở hết, dưới áp lực cơn co tạo hình con quay ở lỗ trong CTC. Do đó, ĐCTN giai đoạn này bắt buộc phải sử dụng các thuốc tác động trực tiếp gây chín muồi CTC và kích hoạt cơn co như phối hợp MFP và MSP.

3. Việc áp dụng khoảng cách 24 giờ thay vì 48 giờ giữa MFP và MSP mang lại ý nghĩa gì trên lâm sàng?

Y văn châu Âu thường coi khoảng cách 36–48 giờ là chuẩn mực. Tuy nhiên, các nghiên cứu đối chứng (như Mentula 2011, Shuping Hou 2010, Akkenapally 2016) và dữ liệu của luận án cho thấy khoảng cách 24 giờ vẫn đạt tỷ lệ thành công tương đương trong 24 giờ (đều trên 94–96%), mặc dù thời gian sẩy thai trung bình có thể dài hơn khoảng 1 giờ đối với thai lớn hoặc người con so. Khoảng cách 24 giờ giúp giảm đáng kể thời gian chờ đợi, tạo thuận lợi lớn về mặt thời gian và tâm lý cho thai phụ.

4. Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất khi dùng phối hợp MFP và MSP là gì và có nguy hiểm không?

Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau bụng dưới do cơn co tử cung, sốt và rét run (do tác dụng của misoprostol lên trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi). Các triệu chứng sốt thường chỉ mang tính thoáng qua, xuất hiện nhanh và hết sau khi dùng thuốc hạ sốt thông thường hoặc chườm mát, không phải là biểu hiện của nhiễm trùng thực thể nếu được kiểm soát đúng quy trình vô khuẩn.

---

Kết luận

Luận án Tiến sĩ Y học của tác giả Vũ Văn Khanh đã hoàn thành việc nghiên cứu đánh giá toàn diện hiệu quả và độ an toàn của phác đồ phối hợp mifepriston và misoprostol trong đình chỉ thai nghén từ 10 đến 20 tuần tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Công trình đã làm sáng tỏ cơ sở lý luận, giải phẫu sinh lý và dược động học ứng dụng, đồng thời giải quyết các khoảng trống thực tiễn đối với nhóm tuổi thai 10–12 tuần và việc so sánh khoảng cách dùng thuốc 24 giờ so với 48 giờ tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu khẳng định phác đồ có tính khả thi, hiệu quả cao, an toàn, giảm thiểu can thiệp ngoại khoa và đáp ứng tốt nguyện vọng của người bệnh, đóng góp dữ liệu khoa học giá trị cho việc hoàn thiện các hướng dẫn chuyên môn sản phụ khoa quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Có thai ngoài ý muốn là vấn đề thƣờng gặp trong xã hội ở Việt Nam, mặt khác nhờ sự tiến bộ của chẩn đoán trƣớc sinh đã phát hiện nhiều dị tật thai nhi trƣớc 20 tuần, những trƣờng hợp này có thể là gánh nặng cho gia đình và xã hội thậm chí gây chết sau sinh nên cần đƣợc chấm dứt thai kỳ. Trong những năm gần đây tỷ lệ đình chỉ thai nghén (ĐCTN) ở Việt Nam tiếp tục tăng cao. Thống kê của Bộ Y tế, mỗi năm Việt Nam có khoảng 280.000 trƣờng hợp ĐCTN đƣợc báo cáo chính thức. ĐCTN không phải là một biện pháp tránh thai nhƣng đã đóng góp một phần quan trọng trong việc hạn chế sự gia tăng dân số.

Theo hƣớng dẫn quốc gia Việt Nam về dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản mới nhất thì có nhiều phƣơng pháp ĐCTN đƣợc áp dụng cho tuổi thai từ 06 đến hết 22 tuần [1],[2]. Phƣơng pháp ĐCTN ngoại khoa có thể gặp những tai biến nhƣ băng huyết, thủng tử cung, rách cổ tử cung (CTC), tổn thƣơng các tạng lân cận… Nhƣ vậy, phƣơng pháp ĐCTN nội khoa ít chấn thƣơng và không xâm lấn dƣờng nhƣ là sự lựa chọn mà ngƣời phụ nữ mong muốn. Hơn nữa, nếu thai nhi có thể toàn vẹn thì nó có thể giúp ích trong chẩn đoán bệnh lý di truyền tế bào ở các trƣờng hợp thai nghén bệnh lý di truyền, thông tin này rất quan trọng để tƣ vấn trƣớc khi sinh trong tƣơng lai. Mặt khác, thai từ 09 tuần đã có hình dáng một con ngƣời nên khi ĐCTN mà thai nhi còn nguyên vẹn sẽ mang tính nhân văn hơn so với hủy thai điều này đem lại tâm lý thoải mái hơn đối với ngƣời phụ nữ và thầy thuốc.

Do đó, phƣơng pháp ĐCTN nội khoa ngày càng đƣợc thầy thuốc và các phụ nữ lựa chọn. Trên thế giới, hàng năm có khoảng 42 triệu ca ĐCTN đƣợc thực hiện và 10-15% các trƣờng hợp diễn ra trong thời gian ba tháng giữa, hơn một nửa trong số đó đƣợc coi là không an toàn, các biến chứng lớn thì chiếm tới hai phần ba của tất cả các trƣờng hợp ĐCTN [3]. Nghiên cứu năm 2008 cho thấy, 2 tỷ lệ ĐCTN ba tháng giữa cao tới 25% - 30% ở các nƣớc Ấn Độ và Nam Phi. Ở Anh và xứ Wales năm 2015 khoảng 08% ĐCTN sau 13 tuần và 11% trƣờng hợp ĐCTN có tuổi thai từ 10 đến 12 tuần [4].

Theo Nguyễn Thị Nga (2013) tỷ lệ ĐCTN ở tuổi thai 10 - 12 tuần chiếm 8,3% [5]. Năm 2017 tại trung tâm tƣ vấn sức khỏe sinh sản và kế hoạch hóa gia đình (TTTVSKSS & KHHGĐ) bệnh viện Phụ sản Trung ƣơng (BVPSTƢ) có hơn 8000 ca ĐCTN từ 06 đến 12 tuần, trong đó có gần 500 ca có tuổi thai 10 – 12 tuần. Mặc dù phƣơng pháp ĐCTN nội khoa đã đƣợc nghiên cứu và áp dụng mang lại hiệu quả cao tại Việt Nam [6],[7],[8]. Tuy nhiên vẫn còn một số vấn đề sau: Thứ nhất: chúng ta chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả của ĐCTN bằng thuốc được thực hiện cho tuổi thai từ 10 đến hết 12 tuần.

Mặc dù trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu chỉ ra sự hiệu quả và an toàn khi ĐCTN nội khoa bằng MFP phối hợp MSP ở giai đoạn này [9],[10],[11]. Thứ hai: tại Việt Nam mới chỉ nghiên cứu phác đồ uống 200mg MFP sau đó đặt âm đạo hoặc ngậm cạnh má 400mcg MSP mỗi 03 giờ, tối đa 05 liều cho hiệu quả ĐCTN chƣa cao và tỷ lệ phải nạo BTC còn chiếm tỷ lệ khá cao. Trong khi đó trên thế giới có nhiều nghiên cứu cho thấy phác đồ uống 200mg MFP sau đó đặt âm đạo liều cao tới 800mcg MSP, tiếp theo mỗi 03 giờ ngậm dƣới lƣỡi 400mcg MSP, tối đa thêm 04 liều mang lại hiệu quả và an toàn rất cao, tỷ lệ phải nạo BTC rất thấp [12],[13],[14]. Thứ ba: phác đồ khoảng cách giữa MFP và MSP là 36 – 48 giờ đƣợc khuyến cáo sử dụng thƣờng quy tại nhiều nƣớc phát triển ở Châu Âu, nhƣng vẫn có thể áp dụng khoảng cách 24 giờ để tạo thuận lợi cho ngƣời phụ nữ không có nhiều thời gian cho việc ĐCTN cũng đem lại hiệu quả cao [15],[16],[17],[18].

Việt Nam chưa có nghiên cứu nào so sánh hiệu quả ĐCTN khi khoảng cách dùng MSP sau 24 giờ so với sau 48 giờ uống MFP đối với tuổi thai từ 10 đến 20 tuần, nhằm giảm thời gian chờ đợi khi ĐCTN cho ngƣời phụ nữ. 3 Chính vì những vấn đề trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của mifepriston phối hợp với misoprostol để kết thúc thai nghén từ 10 đến 20 tuần tại bệnh viện Phụ sản Trung ương” với các mục tiêu sau: 1. Xác định hiệu quả phương pháp ĐCTN bằng thuốc MFP phối hợp MSP cho tuổi thai từ tuần thứ 10 đến hết 20 tuần. Đánh giá độ an toàn và sự chấp nhận của phụ nữ đối với phương pháp ĐCTN bằng thuốc MFP phối hợp MSP.

4 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Những thay đổi ở cổ tử cung và tử cung khi có thai 1. Thay đổi ở cổ tử cung 1. Nhắc lại giải phẫu cổ tử cung CTC có hình trụ dài 2,5 cm, rộng 02 – 2,5 cm và rộng nhất ở giữa, có lỗ trong và lỗ ngoài.

CTC chia thành hai phần: phần trên âm đạo và phần trong âm đạo. Cơ CTC chủ yếu là thớ cơ dọc, phần lớn từ thân tử cung đi xuống, chỉ có một ít các thớ cơ từ âm đạo đi lên. CTC có rất ít các thớ cơ bị phân tán trong một mô xơ chun, chỉ có ít thớ cơ chạy dọc ở gần ngoại vi. Cấu trúc này làm cho CTC có ƣu việt là rất dễ xóa, mở trong chuyển dạ [19].

Cấu tạo cổ tử cung (nguồnVũ Văn Khanh sưu tầm) 5 1. Thay đổi ở CTC khi mang thai Khi mang thai CTC mềm ra là do mô liên kết ở CTC tăng sinh và giữ nƣớc mềm từ trung tâm đến ngoại vi, CTC ngƣời con rạ mềm hơn của ngƣời con so. CTC thay đổi dài dần theo tuổi thai. Ở thời điểm 20 - 25 tuần CTC có chiều dài lớn nhất.

Màng ối dính tƣơng đối sát vào mặt trong buồng tử cung (BTC) và lỗ trong CTC. Nguy cơ đẻ non cũng hay đƣợc phát hiện sớm ở thời điểm này. Theo Nguyễn Mạnh Trí, độ dài CTC dài nhất ở thời điểm 24 tuần, vào khoảng 46,07 ± 4,36 mm. Chiều dài CTC giảm dần và rõ rệt sau 32 tuần, nhƣng không ngắn hơn so với độ dài thời điểm thai 14 - 19 tuần [20].

Thay đổi ở eo tử cung (đoạn dưới tử cung) Trƣớc khi có thai, eo tử cung chỉ là một vòng nhỏ, chỉ khoảng 05 – 10 mm nằm giữa CTC và thân tử cung. Khi có thai những tháng cuối eo tử cung giãn rộng, dài ra và mỏng dần biến thành đoạn dƣới tử cung. Cho tới khi chuyển dạ, đoạn dƣới tử cung dài tới 10 cm. Về cấu trúc đoạn dƣới chỉ có hai lớp cơ: lớp cơ ngoài và lớp cơ trong, không có lớp cơ đan ở giữa.

Vì vậy, ngoại sản mạc hình thành ở đoạn dƣới cũng không dầy bằng đoạn thân. Cũng do vậy đoạn dƣới tử cung là phần dễ vỡ nhất trong cuộc chuyển dạ và sẩy thai, dễ chảy máu nhất khi có rau bám thấp. Thay đổi ở tử cung 1. Nhắc lại giải phẫu tử cung Thân tử cung hình thang, rộng ở trên, có hai sừng hai bên, chiều dài khoảng 60 mm, chiều rộng khoảng 40 mm, dầy khoảng 35 mm.

Tử cung có ba lớp, kể từ ngoài vào trong: thanh mạc chính là lớp phúc mạc bao bọc mặt trƣớc và mặt sau; lớp cơ gồm có lớp ngoài, lớp giữa (lớp cơ đan) và lớp trong, trong đó lớp giữa dày nhất đan chéo nhau gọi là cơ đan có 6 thêm nhiều mạch máu khi có thai và có vai trò quan trọng trong qua trình cầm máu sau sinh; lớp trong cùng là lớp niêm mạc thay đổi theo kỳ kinh [19]. Thay đổi ở tử cung khi mang thai Trong nửa đầu của thời kỳ thai nghén tổ chức tử cung phát triển mạnh và trọng lƣợng tăng chủ yếu vào giai đoạn này. Tháng thứ 04 - 05 thời kỳ thai nghén thành tử cung dầy nhất khoảng 25 mm, trong khi không có thai chỉ dầy 10 mm. Đến cuối thời kỳ thai nghén, chiều dầy thân tử cung giảm xuống còn 05 – 10 mm.

Sự phát triển quan trọng này của tử cung là do ba yếu tố: bản thân các sợi cơ tử cung đã tăng sinh; các mạch máu kể cả động mạch, tĩnh mạch, mao mạch đều tăng lên và xung huyết; cuối cùng, cũng nhƣ toàn bộ cơ thể và các cơ quan khác thuộc bộ phận sinh dục khi có thai tử cung giữ nƣớc nhiều [21],[22],[23]. Đặc điểm của tử cung khi có thai ba tháng giữa. Thân tử cung: ở tuổi thai 04 - 05 tháng lớp cơ dày nhất khoảng 25 mm, tử cung có hì nh không đối xứng. Ở tuổi này thai chƣa lớn, ngôi chƣa ổn định, hình thái tử cung không đều.

Chiều cao tử cung trên vệ 08 - 12 cm. Vào thời điểm tuổi thai đƣợc 16 - 20 tuần, đáy tử cung tiếp xúc với thành bụng trƣớc. Đoạn dƣới tử cung chƣa hình thành. Có sự cân bằng về nội tiết trong máu mẹ làm cơ tử cung kém đáp ứng với các kích thích cơ học và hóa học.

Chƣa có sự tăng prostaglandin (PG) để giúp làm mềm, mở CTC [21],[22],[23]. Nguyên nhân của chuyển dạ Động lực của cuộc chuyển dạ là cơn co tử cung (CCTC). Cho tới nay ngƣời ta chƣa biết rõ ràng và đầy đủ những nguyên nhân phát sinh những cơn co gây chuyển dạ. Ngƣời ta đã đƣa ra nhiều giả thuyết để giải thích, có một số giả thuyết đƣợc chấp nhận.

Vai trò của Prostaglandin - Vai trò của PG trong khởi phát chuyển dạ Một số nghiên cứu chỉ ra rằng các yếu tố khởi phát chuyển dạ xuất phát từ các cơ quan của thai: vùng dƣới đồi, tuyến yên, tuyến thƣợng thận, rau thai. Cortisol của thai hoạt động tại rau thai làm giảm tiết estrogen và progesteron gián tiếp làm tăng PG. Các PG là những chất có thể làm thay đổi hoạt tính co bóp của cơ tử cung. Sự sản xuất PGF2 và PGE2 tăng dần trong quá trình thai nghén và đạt tới giá trị cao trong nƣớc ối, màng rụng và trong cơ tử cung vào lúc bắt đầu cuộc chuyển dạ đẻ.

Giảm oxy trong quá trình chuyển dạ đẻ làm tăng quá trình tổng hợp PG. Prostaglandin đƣợc tổng hợp từ màng rụng và màng ối. Các yếu tố: bấm ối, nhiễm trùng ối, tách ối có thể gây tăng tổng hợp đột ngột PG vào cuối thai kỳ [24],[25, 26],[27].