Luận án đánh giá hiệu quả phác đồ kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Điều trị vô sinh là một lĩnh vực quan trọng trong y học, mang lại hạnh phúc cho các cặp vợ chồng hiếm muộn. 54 trang · Bệnh viện Phụ sản Trung ương · 2011.

• Trường học: Bệnh viện Phụ sản Trung ương
• Chuyên ngành: Hỗ trợ sinh sản
• Đề tài: Đánh Giá Hiệu Quả Phác Đồ Kích Thích Buồng Trứng Cho Bệnh Nhân Đáp Ứng Kém
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. CÁC CHỈ ĐỊNH CỦA HỖ TRỢ SINH SẢN
• 1.2. CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
• 1.2.1. Phác đồ clomiphen citrat + gonadotropins
• 1.2.2. Phác đồ gonadotropins đơn thuần
• 1.2.3. Phác đồ GnRH agonist + gonadotropins
• 1.2.4. Phác đồ GnRH antagonist + gonadotropins
• 1.3. ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG
• 1.3.1. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng
• 1.3.2. Hội chứng quá kích buồng trứng
• 1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG VÀ TỶ LỆ THÀNH CÔNG CỦA THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Các phƣơng tiện và vật liệu nghiên cứu
• 2.2.3. Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu
• 2.2.4. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu
• 2.2.5. Các phác đồ kích thích buồng trứng
• 2.2.5.1. Phác đồ dài
• 2.2.5.2. Phác đồ ngắn
• 2.2.6. Theo dõi sự phát triển của nang noãn
• 2.2.7. Phương pháp thụ tinh
• 2.2.8. Chuyển phôi vào buồng tử cung
• 2.2.9. Hỗ trợ pha hoàng thể
• 2.2.10. Xác định có thai
• 2.2.11. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG BẰNG PHÁC ĐỒ DÀI VÀ PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
• 3.1.1. Tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ dài
• 3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân đáp ứng kém trong phác đồ dài
• 3.1.2.1. Phân bố về tuổi ở phác đồ dài
• 3.1.2.2. Phân bố về nồng độ FSH cơ bản ở phác đồ dài
• 3.1.2.3. Phân bố về số nang thứ cấp ở phác đồ dài
• 3.1.3. Kết quả kích thích buồng trứng của bệnh nhân ở phác đồ dài
• 3.1.3.1. Tổng liều FSH và số ngày tiêm FSH ở phác đồ dài
• 3.1.3.2. Kết quả về độ dầy của niêm mạc tử cung và số noãn ở phác đồ dài
• 3.1.3.3. Phân bố về số noãn ở phác đồ dài
• 3.1.4. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên bệnh nhân đáp ứng kém ở phác đồ dài
• 3.1.4.1. Kết quả thụ tinh và số phôi trung bình ở phác đồ dài
• 3.1.4.2. Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng ở phác đồ dài
• 3.1.4.3. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo số phôi chuyển ở phác đồ dài
• 3.1.4.4. Tỷ lệ đa thai ở phác đồ dài
• 3.1.5. Phân tích các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém ở phác đồ dài
• 3.2. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN ĐÁP ỨNG KÉM VỚI PHÁC ĐỒ NGẮN VÀ PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
• 3.2.1. Tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ ngắn
• 3.2.2. Đặc điểm bệnh nhân đáp ứng kém ở phác đồ ngắn
• 3.2.2.1. Phân bố về tuổi ở phác đồ ngắn
• 3.2.2.2. Phân bố về nồng độ FSH cơ bản ở phác đồ ngắn
• 3.2.2.3. Phân bố về số nang thứ cấp (AFC) ở phác đồ ngắn
• 3.2.3. Kết quả kích thích buồng trứng ở phác đồ ngắn
• 3.2.3.1. Tổng liều FSH và số ngày tiêm FSH ở phác đồ ngắn
• 3.2.3.2. Kết quả về độ dầy của niêm mạc tử cung và số noãn ở phác đồ ngắn
• 3.2.3.3. Phân bố về số noãn ở phác đồ ngắn
• 3.2.4. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên bệnh nhân đáp ứng kém ở phác đồ ngắn
• 3.2.4.1. Kết quả số noãn thụ tinh, số phôi và số phôi chuyển trung bình ở phác đồ ngắn
• 3.2.4.2. Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng ở phác đồ ngắn
• 3.2.4.3. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo số phôi chuyển ở phác đồ ngắn
• 3.2.4.4. Tỷ lệ đa thai ở phác đồ ngắn
• 3.2.5. Phân tích các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém ở phác đồ ngắn
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN ĐÁP ỨNG KÉM VỚI PHÁC ĐỒ DÀI VÀ PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN

Tóm tắt

I. Giới thiệu

Điều trị vô sinh là một lĩnh vực quan trọng trong y học, mang lại hạnh phúc cho các cặp vợ chồng hiếm muộn. Phác đồ kích thích buồng trứng là một trong những phương pháp chính trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng vẫn còn cao, đặc biệt là ở những bệnh nhân lớn tuổi. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của hai phác đồ kích thích buồng trứng cho bệnh nhân đáp ứng kém, từ đó tìm ra phương pháp tối ưu hơn cho điều trị vô sinh.

II. Tổng quan về phác đồ kích thích buồng trứng

Các phác đồ kích thích buồng trứng hiện nay bao gồm phác đồ dài, phác đồ ngắn và phác đồ antagonist. Mỗi phác đồ có những ưu điểm và nhược điểm riêng. Phác đồ dài thường có tỷ lệ thành công cao hơn nhưng cũng có tỷ lệ đáp ứng kém đáng kể. Ngược lại, phác đồ ngắn có thể mang lại kết quả tốt hơn cho những bệnh nhân có nguy cơ cao. Việc lựa chọn phác đồ phù hợp là rất quan trọng để tối ưu hóa kết quả điều trị. Nghiên cứu này sẽ phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tỷ lệ có thai của từng phác đồ.

III. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân điều trị vô sinh tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, cụ thể là số noãn ≤ 3. Phương pháp nghiên cứu tiến cứu mô tả, với cỡ mẫu lớn để đảm bảo tính chính xác. Các yếu tố như tuổi, nồng độ FSH, số nang thứ cấp sẽ được phân tích để xác định mối liên hệ với hiệu quả điều trị. Kết quả sẽ được so sánh giữa hai phác đồ để tìm ra phác đồ tối ưu cho bệnh nhân đáp ứng kém.

IV. Kết quả nghiên cứu

Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ dài là 11,2% và trong phác đồ ngắn là 31,3%. Các yếu tố như tuổi, nồng độ FSH và số nang thứ cấp có ảnh hưởng lớn đến tỷ lệ có thai. Cụ thể, bệnh nhân trên 40 tuổi có nguy cơ đáp ứng kém cao gấp 3,70 lần so với nhóm dưới 40 tuổi. Tỷ lệ có thai lâm sàng ở phác đồ dài là 29,96%, trong khi ở phác đồ ngắn là 19,72%. Những kết quả này cho thấy sự cần thiết phải điều chỉnh phác đồ kích thích buồng trứng cho từng bệnh nhân cụ thể.

V. Bàn luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc lựa chọn phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ có thai cho bệnh nhân đáp ứng kém. Các yếu tố như tuổi tác và nồng độ hormone sinh sản cần được xem xét kỹ lưỡng trong quá trình điều trị. Nghiên cứu này không chỉ cung cấp thông tin quý giá cho các bác sĩ trong việc lựa chọn phác đồ mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới cho các phác đồ điều trị vô sinh trong tương lai.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Radsapho Bua SayKham với đề tài "Đánh giá hiệu quả hai phác đồ kích thích buồng trứng ở những bệnh nhân đáp ứng kém tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương" được thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội (chuyên ngành Sản phụ khoa, mã số 62721301) dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Nguyễn Viết Tiến và PGS.TS. Phạm Thị Hoa Hồng, bảo vệ năm 2013.

Tính cấp thiết và khoảng trống nghiên cứu

Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, điều trị vô sinh bằng kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ các cặp vợ chồng hiếm muộn. Mặc dù đã có nhiều cải tiến về các phác đồ kích thích buồng trứng nhằm nâng cao tỷ lệ thành công của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm, tình trạng đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (poor ovarian response - POR) vẫn là một trở ngại lâm sàng đáng kể.

Theo các dữ liệu được tác giả tổng hợp trong phần đặt vấn đề, tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ dài chiếm khoảng 22,6%. Ngay cả ở nhóm bệnh nhân dưới 35 tuổi, tỷ lệ này vẫn dao động trong khoảng từ 19% đến 25,2%. Những bệnh nhân đáp ứng kém thường thu được số lượng noãn ít hơn, số phôi tạo thành thấp hơn và tỷ lệ thai lâm sàng suy giảm rõ rệt so với nhóm đáp ứng bình thường (tỷ lệ có thai ở nhóm đáp ứng kém ghi nhận ở mức 9,9%, so với 31,6% ở nhóm đáp ứng bình thường).

Tại thời điểm thực hiện nghiên cứu, các trung tâm hỗ trợ sinh sản áp dụng nhiều phác đồ kích thích buồng trứng như phác đồ dài, phác đồ ngắn và phác đồ antagonist. Việc lựa chọn phác đồ tối ưu cho nhóm bệnh nhân đáp ứng kém vẫn là vấn đề còn nhiều tranh luận trong thực hành lâm sàng. Tại Việt Nam, trước thời điểm luận án được tiến hành, chưa có công trình nghiên cứu quy mô nào đánh giá toàn diện về các phác đồ kích thích buồng trứng chuyên biệt cho nhóm bệnh nhân đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm.

Mục tiêu nghiên cứu

Luận án được thiết kế nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

1. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên những bệnh nhân đáp ứng kém với phác đồ dài và phân tích một số yếu tố liên quan.
2. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên những bệnh nhân đáp ứng kém với phác đồ ngắn và phân tích một số yếu tố liên quan.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

• Đối tượng nghiên cứu: Các bệnh nhân thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm có đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (được xác định theo tiêu chuẩn số noãn thu được $\le 3$ noãn khi chọc hút) được kích thích buồng trứng bằng phác đồ dài hoặc phác đồ ngắn sử dụng FSH tái tổ hợp (rFSH).
• Phạm vi không gian: Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
• Phạm vi thời gian: Thu thập số liệu tiến cứu từ năm 2009 đến năm 2011.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Các hướng nghiên cứu trước được tác giả điểm lại

Trong phần tổng quan và bàn luận, tác giả đã tổng hợp và đối chiếu với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến đáp ứng buồng trứng:

• Tỷ lệ đáp ứng kém và kết quả mang thai:
  • Vương Thị Ngọc Lan [3]: Ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng kém trong phác đồ dài là 22%.
  • Oudendijk và cộng sự [83]: Ghi nhận tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ ngắn là 15%. Khi phân tích 163 bệnh nhân đáp ứng kém, tác giả nhận thấy tỷ lệ có thai ở nhóm có nồng độ FSH tăng cao ($> 12\text{ IU/l}$) thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm có FSH bình thường (4% so với 14,8%). Tác giả cũng chỉ ra mối liên quan giữa số lượng noãn thu được và tỷ lệ có thai: 1 noãn đạt 2,3%, 2 noãn đạt 4,3%, 3 noãn đạt 11,5% và 4 noãn đạt 15,9% ($p < 0,05$).
  • Gaast: Nghiên cứu mối tương quan giữa số lượng noãn và tỷ lệ có thai lâm sàng ở bệnh nhân đáp ứng kém (1 noãn: 7%, 2 noãn: 11,7%, 3 noãn: 15,6%, 4 noãn: 18,6%, 5 noãn: 21,7%).
• Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân đáp ứng kém tại Việt Nam:
  • Bùi Quốc Hùng (2009) [95]: Báo cáo trong số bệnh nhân đáp ứng kém, nhóm dưới 35 tuổi chiếm 51,3%, nhóm có nồng độ FSH cơ bản $< 10\text{ IU/l}$ chiếm 79,4%, độ dày niêm mạc tử cung trung bình đạt $10,05 \pm 0,16\text{ mm}$, số noãn thu được ở nhóm dưới 35 tuổi là $2,7 \pm 1,1$ noãn, và tuổi trung bình của bệnh nhân đáp ứng kém ở cả hai phác đồ là $35,5 \pm 5,5$ tuổi.
• So sánh nhóm đáp ứng kém và nhóm đáp ứng bình thường:
  • Zhen (2008) [92]: So sánh 472 bệnh nhân đáp ứng kém (thu được $< 4$ noãn) với 472 bệnh nhân đáp ứng bình thường. Kết quả cho thấy tuổi trung bình của nhóm đáp ứng kém ($36,6 \pm 4,2$) cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bình thường; số lượng nang thứ cấp (AFC) của nhóm đáp ứng kém ($4,09 \pm 2,5$) thấp hơn nhóm bình thường ($10,1 \pm 7,2$). Tỷ lệ thai lâm sàng ở nhóm đáp ứng kém ($\le 3$ noãn) chỉ đạt 14,8% so với 36,7% ở nhóm bình thường. Ở bệnh nhân $> 40$ tuổi, tỷ lệ có thai là 2,8% so với 18,5% ở nhóm $\le 40$ tuổi ($p < 0,001$). Tiền sử phẫu thuật buồng trứng làm tăng tỷ lệ đáp ứng kém (13,6% so với 2,8%).
• Chỉ số phôi học và hiệu quả của các phác đồ:
  • Vũ Minh Ngọc: Khảo sát phác đồ dài thường quy cho thấy số noãn thụ tinh trung bình là $7,1 \pm 4,3$, số phôi trung bình là $6,7 \pm 3,9$ và số phôi chuyển trung bình là $3,8 \pm 1,1$.
  • Phạm Như Thảo [96]: Đánh giá tỷ lệ thụ tinh trung bình ở phác đồ dài là $82,2 \pm 23,9%$ và phác đồ ngắn là $83,5%$; tỷ lệ có thai lâm sàng ở phác đồ dài cao hơn phác đồ ngắn (40% so với 28,8%); niêm mạc tử cung trung bình ở phác đồ ngắn là $10,5 \pm 1,8\text{ mm}$ và phác đồ dài là $10,6 \pm 1,8\text{ mm}$; số noãn ở phác đồ ngắn ($5,8 \pm 3,5$) thấp hơn phác đồ dài ($6,5 \pm 3,8$); nồng độ FSH cơ bản ở phác đồ ngắn là $6,87 \pm 1,9\text{ IU/l}$ và phác đồ dài là $7,02 \pm 1,93\text{ IU/l}$.
• Các chỉ số tiên lượng dự trữ buồng trứng:
  • Nguyễn Xuân Hợi (2009) [81, 82, 97]: Khảo sát tỷ lệ làm tổ ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi ($< 35$ tuổi) có tiên lượng đáp ứng buồng trứng bình thường đạt 15,4%. Số noãn thu được ở nhóm có $\text{AFC} < 4$ thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm có $\text{AFC} > 4$ ($5,18$ so với $8,11$ noãn, $p < 0,05$). Tác giả cũng chứng minh nồng độ Estradiol ($E_2$) ngày 7 và $E_2$ ngày tiêm hCG là các yếu tố quan trọng tiên lượng đáp ứng buồng trứng.
  • Pearlstone và cộng sự: Nhận định nếu FSH ngày $3 \ge 25\text{ IU/l}$ hoặc phụ nữ trên 44 tuổi thì cơ hội có thai gần như bằng không khi làm hỗ trợ sinh sản.
  • Nahum [68], Ng [69], Hsieh: Khẳng định số lượng nang noãn thứ cấp có giá trị tiên lượng đáp ứng kém của buồng trứng tốt hơn so với tuổi và FSH ngày 3.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn giải quyết

Luận án tập trung giải quyết khoảng trống thực nghiệm tại Việt Nam bằng cách triển khai một nghiên cứu tiến cứu quy mô mẫu lớn tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, khảo sát chuyên biệt trên 3.329 chu kỳ phác đồ dài và 1.846 chu kỳ phác đồ ngắn để:

• Xác định tỷ lệ đáp ứng kém thực tế của từng phác đồ.
• Phân tích chi tiết các kết quả phôi học và lâm sàng (tỷ lệ thụ tinh, số phôi tạo thành, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ đa thai) ở nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.
• Sử dụng mô hình hồi quy logistic đa biến để lượng hóa mức độ ảnh hưởng của các yếu tố tiên lượng (tuổi, AFC, FSH ngày 3, $E_2$ ngày 7, $E_2$ ngày hCG) đối với nguy cơ đáp ứng kém ở từng phác đồ.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và các khái niệm sử dụng

• Hỗ trợ sinh sản (ART): Các phương pháp điều trị bao gồm thao tác trên noãn, tinh trùng và phôi ở ngoài cơ thể nhằm giúp các cặp vợ chồng vô sinh mang thai. Chỉ định bao gồm: nguyên nhân do vòi tử cung, lạc nội mạc tử cung, vô sinh do chồng, rối loạn phóng noãn, vô sinh không rõ nguyên nhân, giảm dự trữ buồng trứng, xin-cho noãn, và chẩn đoán di truyền trước làm tổ (PGD).
• Các phác đồ kích thích buồng trứng:
  • Phác đồ Clomiphen citrat + Gonadotropins: Thường có tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao, tỷ lệ thành công thấp, hiện không còn sử dụng trong IVF.
  • Phác đồ Gonadotropins đơn thuần: Ít dùng do không kiểm soát được đỉnh LH sớm.
  • Phác đồ GnRH agonist + Gonadotropins (phác đồ dài và phác đồ ngắn): Sử dụng GnRH agonist nhằm ức chế tuyến yên, ngăn ngừa đỉnh LH sớm, hạn chế phóng noãn và hoàng thể hóa sớm, giúp tăng số noãn thu được và tỷ lệ noãn trưởng thành. Phác đồ ngắn được giả thuyết là không gây ức chế buồng trứng quá mức và tận dụng hiện tượng giải phóng gonadotropin nội sinh ban đầu (flare-up effect).
  • Phác đồ GnRH antagonist + Gonadotropins: Sử dụng chất đối vận GnRH để ngăn đỉnh LH sớm.
• Tiêu chuẩn đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: Luận án áp dụng tiêu chuẩn số noãn thu được khi chọc hút $\le 3$ noãn.
• Các chỉ số sinh học tiên lượng dự trữ buồng trứng: Nồng độ FSH ngày 3 chu kỳ (ngưỡng bình thường $< 10\text{ IU/l}$, ngưỡng nghi ngờ đáp ứng kém $> 12\text{ IU/l}$ hoặc $> 20\text{ IU/l}$); Số lượng nang thứ cấp (AFC) qua siêu âm đầu dò âm đạo ($\text{AFC} < 4$ nang liên quan đến đáp ứng kém); Nồng độ Inhibin B ($< 40\text{ pg/ml}$); Nồng độ Anti-Mullerian hormon (AMH $< 25\text{ pg/l}$).

Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu

• Thiết kế: Nghiên cứu tiến cứu mô tả.
• Công thức tính cỡ mẫu: $$n = Z^2_{(1-\alpha/2)} \frac{p(1-p)}{(\epsilon \cdot p)^2}$$ Trong đó: $Z_{(1-\alpha/2)} = 1,96$ (độ tin cậy 95%); $\epsilon = 0,2$ (sai số mong đợi tương đối).
  • Nhánh phác đồ dài: Với tỷ lệ đáp ứng kém $P_1 = 22%$ (theo Vương Thị Ngọc Lan), cỡ mẫu tối thiểu cần là 340 bệnh nhân đáp ứng kém. Thực tế luận án đã thu thập được 372 bệnh nhân đáp ứng kém trên tổng số 3.329 chu kỳ thực hiện phác đồ dài.
  • Nhánh phác đồ ngắn: Với tỷ lệ đáp ứng kém $P_2 = 15%$ (theo Oudendijk), cỡ mẫu tối thiểu cần là 544 bệnh nhân đáp ứng kém. Thực tế luận án đã thu thập được 578 bệnh nhân đáp ứng kém trên tổng số 1.846 chu kỳ thực hiện phác đồ ngắn.

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm kích thích buồng trứng bằng phác đồ dài hoặc phác đồ ngắn sử dụng FSH tái tổ hợp (rFSH), có số noãn chọc hút $\le 3$ noãn, và đồng thuận tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân kích thích buồng trứng bằng phác đồ khác (như phác đồ antagonist); các trường hợp xin-cho noãn; các trường hợp tinh trùng thu được qua phẫu thuật chọc hút mào tinh hoàn (PESA).

Dược chất và quy trình thực hiện lâm sàng - phòng lab

• Thuốc sử dụng:
  • GnRH agonist: Triptorelin $0,1\text{ mg}$ (Diphereline, sản xuất bởi Ipsen, Pháp), dạng phóng thích nhanh tiêm dưới da hàng ngày.
  • rFSH: Gonal-f (Laboratoires Serono, Thụy Sĩ/Merk-Serono) hoặc Puregon (Organon, Hà Lan/MSD), tiêm dưới da.
  • hCG: Pregnyl $5000\text{ IU}$ (Organon, Hà Lan/MSD), liều dùng $5000 - 10000\text{ IU}$ tiêm bắp.
  • Progesteron: Utrogestan hàm lượng $100\text{ mg}, 200\text{ mg}$, liều dùng $400\text{ mg/ngày}$ đặt âm đạo để hỗ trợ pha hoàng thể.
• Quy trình kích thích buồng trứng:
  • Phác đồ dài: Bắt đầu tiêm dưới da GnRH agonist $0,1\text{ mg/ngày}$ từ ngày 21 của vòng kinh trước trong 12 ngày liên tục. Định lượng nồng độ LH và $E_2$; khi $\text{LH} < 5\text{ IU/l}$ và $E_2 < 50\text{ pg/ml}$ thì bắt đầu tiêm rFSH (liều cá thể hóa) và giảm liều GnRH agonist xuống $0,05\text{ mg/ngày}$ cho đến ngày tiêm hCG.
  • Phác đồ ngắn: Tiêm dưới da GnRH agonist $0,1\text{ mg/ngày}$ từ ngày 2 của vòng kinh. Từ ngày 3 vòng kinh bắt đầu tiêm rFSH phối hợp và giảm liều GnRH agonist xuống $0,05\text{ mg/ngày}$, duy trì liên tục đến ngày tiêm hCG.
• Theo dõi và chọc hút noãn: Đánh giá nang noãn bằng siêu âm đầu dò âm đạo kết hợp định lượng nội tiết ($E_2$, LH, Progesteron). Tiêm hCG $5000 - 10000\text{ IU}$ khi có ít nhất 1 nang noãn đạt đường kính $\ge 18\text{ mm}$. Tiến hành chọc hút noãn qua đường âm đạo sau tiêm hCG từ 34 đến 36 giờ.
• Thụ tinh và chuyển phôi:
  • Thụ tinh: Tinh trùng được lọc rửa bằng phương pháp thang nồng độ. Chỉ định IVF thường quy (cấy noãn trong $1\text{ ml}$ môi trường chứa 1 triệu tinh trùng) đối với vô sinh do vòi tử cung; chỉ định tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) đối với vô sinh do nam giới hoặc vô sinh không rõ nguyên nhân. Đánh giá thụ tinh sau 18–20 giờ (xác định có 2 tiền nhân dưới kính hiển vi đảo ngược).
  • Chuyển phôi: Chuyển phôi vào buồng tử cung vào ngày 2 hoặc ngày 3 sau hút noãn dưới hướng dẫn của siêu âm đường bụng. Hỗ trợ pha hoàng thể bằng Utrogestan $400\text{ mg/ngày}$ đặt âm đạo ngay sau chọc hút noãn.
• Chẩn đoán kết quả thai:
  • Thai sinh hóa: Nồng độ $\beta\text{-hCG} \ge 5\text{ IU/l}$ vào ngày 14 sau chuyển phôi nhưng không phát triển thành thai lâm sàng.
  • Thai lâm sàng: Quan sát thấy hình ảnh túi ối trong buồng tử cung qua siêu âm đầu dò âm đạo ở tuần thứ 4 sau chuyển phôi.
  • Tỷ lệ làm tổ: Tính bằng tổng số túi ối chia cho tổng số phôi chuyển vào buồng tử cung.
  • Tỷ lệ đa thai: Số trường hợp có $\ge 2$ túi thai có hoạt động tim thai chia cho tổng số trường hợp có thai lâm sàng có hoạt động tim thai.

---

Nội dung chính theo từng chương

Luận án có tổng dung lượng 108 trang, gồm: Đặt vấn đề (3 trang), Tổng quan (34 trang), Phương pháp nghiên cứu (16 trang), Kết quả nghiên cứu (26 trang), Bàn luận (27 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị và những điểm mới (1 trang), cùng 102 tài liệu tham khảo.

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa các kiến thức y văn về hỗ trợ sinh sản và kích thích buồng trứng:

1. Các chỉ định của hỗ trợ sinh sản: Trình bày định nghĩa kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và các nhóm chỉ định lâm sàng phổ biến (tổn thương vòi tử cung, lạc nội mạc tử cung, yếu tố nam giới, rối loạn phóng noãn, giảm dự trữ buồng trứng, vô sinh không rõ nguyên nhân, xin-cho noãn và PGD).
2. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong IVF: Phân tích cơ chế dược lý, ưu điểm và nhược điểm của các phác đồ lịch sử và hiện đại: Clomiphen citrat + gonadotropins, gonadotropins đơn thuần, GnRH agonist phối hợp gonadotropins (phác đồ dài, phác đồ ngắn) và GnRH antagonist phối hợp gonadotropins.
3. Đáp ứng của buồng trứng: Làm rõ khái niệm đáp ứng kém với kích thích buồng trứng (thường gặp ở phụ nữ $> 38$ tuổi, FSH ngày 3 cao, AFC thấp, tiền sử phẫu thuật bóc u buồng trứng, dính tiểu khung hoặc lạc nội mạc tử cung nặng) và biến chứng hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS: mức độ nhẹ 8–23%, vừa 0,005–7%, nặng 0,008–2%).
4. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng và tỷ lệ thành công: Phân tích chi tiết vai trò của tuổi bệnh nhân, nồng độ FSH ngày 3 chu kỳ (ngưỡng tiên lượng $> 12\text{ IU/l}$ và $> 20\text{ IU/l}$), số lượng nang thứ cấp (ngưỡng cắt $\text{AFC} < 4$), nồng độ Inhibin B ($< 40\text{ pg/ml}$) và nồng độ AMH ($< 25\text{ pg/l}$).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết quy trình tổ chức nghiên cứu lâm sàng:

1. Đối tượng nghiên cứu: Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cụ thể trên nhóm bệnh nhân làm IVF tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương giai đoạn 2009–2011.
2. Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế tiến cứu mô tả; công thức và quy mô tính toán cỡ mẫu cho hai phác đồ.
3. Phương tiện và vật liệu nghiên cứu: Mô tả cụ thể các loại biệt dược (Diphereline $0,1\text{ mg}$, Gonal-f, Puregon, Pregnyl $5000\text{ IU}$, Utrogestan $100\text{ mg}/200\text{ mg}$) và trang thiết bị sử dụng.
4. Các bước tiến hành: Chi tiết các bước khám lâm sàng, phác đồ tiêm thuốc dài và ngắn, quy trình theo dõi nang noãn, kỹ thuật chọc hút noãn, xử lý tinh trùng, thụ tinh (IVF/ICSI), nuôi cấy, chuyển phôi, hỗ trợ hoàng thể và chẩn đoán thai.
5. Tiêu chuẩn đánh giá: Quy chuẩn hóa cách đo niêm mạc tử cung, xác định tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, thai sinh hóa, thai lâm sàng và đa thai.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thống kê thu được từ 372 bệnh nhân đáp ứng kém thuộc phác đồ dài và 578 bệnh nhân đáp ứng kém thuộc phác đồ ngắn:

1. Kết quả ở nhóm phác đồ dài

• Tỷ lệ đáp ứng kém: Trong tổng số 3.329 chu kỳ IVF sử dụng phác đồ dài, có 372 trường hợp đáp ứng kém ($\le 3$ noãn), chiếm tỷ lệ 11,2%.
• Đặc điểm bệnh nhân:
  • Tuổi: Trung bình là $33,25 \pm 4,53$ tuổi (nhỏ nhất 19, lớn nhất 44 tuổi). Nhóm tuổi 34–39 chiếm tỷ lệ cao nhất (39,8%); nhóm $< 35$ tuổi chiếm 60,2%.
  • FSH cơ bản ngày 3: Trung bình là $7,53 \pm 2,19\text{ IU/ml}$ (từ 1,2 đến $14\text{ IU/ml}$). Nhóm có $\text{FSH} < 10\text{ IU/ml}$ chiếm 89,9%, nhóm $\text{FSH} > 12\text{ IU/ml}$ chiếm 1,6%.
  • Số lượng nang thứ cấp (AFC): Trung bình là $7,8 \pm 3,8$ nang (từ 1 đến 24 nang). Nhóm có AFC từ 5–10 chiếm đa số (59,2%).
• Kết quả kích thích buồng trứng:
  • Số ngày tiêm rFSH trung bình: $10,23 \pm 1,63$ ngày (9 đến 16 ngày).
  • Tổng liều rFSH trung bình: $2.697,19 \pm 754\text{ IU}$ (cao nhất 4.954 IU).
  • Độ dày niêm mạc tử cung trung bình: $11,57 \pm 2,36\text{ mm}$.
  • Nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG trung bình: $1.435,33 \pm 1.046,59\text{ pg/ml}$.
  • Số noãn chọc hút trung bình: $2,36 \pm 0,67$ noãn (nhóm thu được 2–3 noãn chiếm 89%).
• Chỉ số phôi học và lâm sàng:
  • Số noãn thụ tinh trung bình: $1,96 \pm 0,83$ noãn.
  • Số phôi tạo thành trung bình: $1,89 \pm 0,85$ phôi.
  • Số phôi chuyển trung bình (trên 347 bệnh nhân có phôi chuyển): $1,87 \pm 0,87$ phôi (có 25 trường hợp không có phôi để chuyển).
  • Tỷ lệ có thai lâm sàng khi chuyển $\ge 2$ phôi cao gấp 2,83 lần so với chuyển 1 phôi.
  • Trong các ca có thai lâm sàng, đơn thai chiếm 96,25%, tỷ lệ đa thai là 3,75%.

2. Kết quả ở nhóm phác đồ ngắn

• Tỷ lệ đáp ứng kém: Trong tổng số 1.846 chu kỳ IVF sử dụng phác đồ ngắn, có 578 trường hợp đáp ứng kém ($\le 3$ noãn), chiếm tỷ lệ 31,3%.
• Đặc điểm bệnh nhân:
  • Tuổi: Trung bình là $36,85 \pm 4,95$ tuổi (nhỏ nhất 20, lớn nhất 48 tuổi). Nhóm tuổi 35–39 chiếm tỷ lệ cao nhất (38,8%), không có bệnh nhân nào dưới 19 tuổi.
  • FSH cơ bản ngày 3: Trung bình là $7,83 \pm 2,86\text{ IU/ml}$ (từ 1,2 đến $15,5\text{ IU/ml}$). Nhóm có $\text{FSH} < 10\text{ IU/ml}$ chiếm 79,6%, nhóm $\text{FSH} > 12\text{ IU/ml}$ chiếm 9,4%.
  • Số lượng nang thứ cấp (AFC): Trung bình là $5,81 \pm 3,08$ nang (từ 1 đến 20 nang). Nhóm có AFC từ 5–10 chiếm 56,5%, nhóm có $\text{AFC} \le 4$ chiếm 36,6%, nhóm $\text{AFC} > 10$ chiếm 6,8%.
• Kết quả kích thích buồng trứng:
  • Số ngày tiêm rFSH trung bình: $9,37 \pm 1,06$ ngày (8 đến 15 ngày).
  • Tổng liều rFSH trung bình: $3.063,14 \pm 803,13\text{ IU}$ (cao nhất 5.400 IU).
  • Độ dày niêm mạc tử cung trung bình: $10,91 \pm 2,75\text{ mm}$.
  • Nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG trung bình: $2.058 \pm 1.590\text{ pg/ml}$.
  • Số noãn chọc hút trung bình: $2,22 \pm 0,73$ noãn (nhóm thu được 2–3 noãn chiếm $> 80%$).
• Chỉ số phôi học và lâm sàng:
  • Số noãn thụ tinh trung bình: $1,81 \pm 0,86$ noãn.
  • Số phôi tạo thành trung bình: $1,77 \pm 0,92$ phôi.
  • Số phôi chuyển trung bình (trên 441 bệnh nhân có phôi chuyển): $1,74 \pm 0,89$ phôi.
  • Tỷ lệ có thai khi chuyển $\ge 2$ phôi cao gấp 2,6 lần so với chuyển 1 phôi.
  • Trong các ca có thai lâm sàng, đơn thai chiếm 95,4%, tỷ lệ đa thai là 4,6%.

Bảng tổng hợp so sánh kết quả lâm sàng giữa hai phác đồ ở nhóm đáp ứng kém

Chỉ số theo dõi	Phác đồ dài ($n = 372$)	Phác đồ ngắn ($n = 578$)
Tổng số chu kỳ khảo sát ban đầu	3.329	1.846
Số ca đáp ứng kém ($\le 3$ noãn)	372	578
Tỷ lệ đáp ứng kém	11,2%	31,3%
Tuổi trung bình (năm)	$33,25 \pm 4,53$	$36,85 \pm 4,95$
Nồng độ FSH cơ bản ngày 3 (IU/ml)	$7,53 \pm 2,19$	$7,83 \pm 2,86$
Số lượng nang thứ cấp trung bình (AFC)	$7,8 \pm 3,8$	$5,81 \pm 3,08$
Số ngày tiêm rFSH trung bình (ngày)	$10,23 \pm 1,63$	$9,37 \pm 1,06$
Tổng liều rFSH trung bình (IU)	$2.697,19 \pm 754$	$3.063,14 \pm 803,13$
Độ dày niêm mạc tử cung (mm)	$11,57 \pm 2,36$	$10,91 \pm 2,75$
Số noãn chọc hút trung bình	$2,36 \pm 0,67$	$2,22 \pm 0,73$
Tổng số noãn thu được	879	1.276
Tổng số noãn thụ tinh (Tỷ lệ thụ tinh)	729 (82,94%)	1.041 (81,58%)
Tổng số phôi chuyển	694	1.001
Số túi ối quan sát thấy (Tỷ lệ làm tổ)	83 (11,96%)	92 (9,19%)
Số ca có thai lâm sàng (Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi)	80 / 347 (29,96%)	87 / 441 (19,72%)
Tỷ lệ đơn thai trong nhóm có thai	96,25%	95,4%
Tỷ lệ đa thai trong nhóm có thai	3,75%	4,6%

Bảng kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến về các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém

Yếu tố liên quan	Phân nhóm so sánh	Phác đồ dài: OR (95% CI)	Phác đồ ngắn: OR (95% CI)
Tuổi bệnh nhân	$\ge 40$ tuổi so với $< 40$ tuổi	3,70 (2,75 – 4,89)	2,54 (1,81 – 3,58)
Số nang thứ cấp (AFC)	$\le 4$ nang so với $> 4$ nang	3,18 (2,43 – 4,17)	2,96 (1,77 – 4,94)
FSH ngày 3 chu kỳ	$> 10\text{ IU/l}$ so với $\le 10\text{ IU/l}$	3,21 (2,18 – 4,73)	0,67 (0,33 – 1,38)
$E_2$ ngày 7 chu kỳ	$\le 300\text{ pg/ml}$ so với $> 300\text{ pg/ml}$	1,52 (1,02 – 2,28)	2,52 (1,78 – 3,57)
$E_2$ ngày tiêm hCG	$\le 1000\text{ pg/ml}$ so với $> 1000\text{ pg/ml}$	10,07 (6,37 – 15,91)	10,19 (4,18 – 24,84)

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận và so sánh các phát hiện nghiên cứu với y văn:

1. Về tiêu chuẩn và tỷ lệ đáp ứng kém: Tác giả phân tích tính tương đồng giữa tiêu chuẩn của Bệnh viện Phụ sản Trung ương ($\le 3$ noãn) với y văn thế giới. Tỷ lệ đáp ứng kém 11,2% ở phác đồ dài và 31,3% ở phác đồ ngắn nằm trong khoảng dao động 5,6%–35,1% của y văn quốc tế [102]. Tỷ lệ đáp ứng kém ở phác đồ ngắn cao hơn là do trong thực hành lâm sàng, phác đồ ngắn thường được chỉ định ưu tiên cho nhóm bệnh nhân lớn tuổi hoặc có tiên lượng giảm dự trữ buồng trứng.
2. Về các đặc điểm nhân khẩu học và nội tiết cơ bản: Tuổi trung bình của nhóm phác đồ ngắn ($36,85 \pm 4,95$) cao hơn phác đồ dài ($33,25 \pm 4,53$). Tác giả chỉ ra rằng ở phác đồ dài, có tới 60,2% bệnh nhân đáp ứng kém nằm ở độ tuổi $< 35$ và 89,9% có $\text{FSH} < 10\text{ IU/ml}$, chứng minh rằng đáp ứng kém vẫn có thể xuất hiện bất ngờ ở những phụ nữ trẻ tuổi có nồng độ nội tiết cơ bản hoàn toàn bình thường.
3. Về kết quả kích thích buồng trứng và các chỉ số phôi học: Độ dày niêm mạc tử cung đạt mức tương đương giữa hai phác đồ ($11,57\text{ mm}$ ở phác đồ dài và $10,91\text{ mm}$ ở phác đồ ngắn), phù hợp với nghiên cứu của Phạm Như Thảo [96]. Mặc dù số noãn thu được ít ($\le 3$ noãn), tỷ lệ thụ tinh vẫn đạt mức cao ($82,94%$ ở phác đồ dài và $81,58%$ ở phác đồ ngắn). Tỷ lệ làm tổ ($11,96%$ ở phác đồ dài và $9,19%$ ở phác đồ ngắn) và tỷ lệ thai lâm sàng ($29,96%$ ở phác đồ dài và $19,72%$ ở phác đồ ngắn) thấp hơn so với nhóm đáp ứng bình thường trong các nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi [97] và Zhen [92], phản ánh sự suy giảm chất lượng noãn và phôi ở nhóm đáp ứng kém.
4. Về các yếu tố tiên lượng qua phân tích hồi quy đa biến: Luận án khẳng định vai trò độc lập của các yếu tố nguy cơ:
   • Tuổi $\ge 40$ làm tăng nguy cơ đáp ứng kém lên 3,70 lần ở phác đồ dài và 2,54 lần ở phác đồ ngắn.
   • $\text{AFC} \le 4$ làm tăng nguy cơ đáp ứng kém lên 3,18 lần ở phác đồ dài và 2,96 lần ở phác đồ ngắn.
   • Nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG $\le 1000\text{ pg/ml}$ là yếu tố cảnh báo mạnh nhất, làm tăng nguy cơ đáp ứng kém lên hơn 10 lần ở cả hai phác đồ (OR = 10,07 ở phác đồ dài và OR = 10,19 ở phác đồ ngắn).

---

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt lý luận và thực tiễn

Căn cứ phần "Những điểm mới của luận án", công trình mang lại các đóng góp cụ thể:

1. Đây là luận án đầu tiên tại Việt Nam nghiên cứu một cách toàn diện và có hệ thống về tình trạng đáp ứng kém với kích thích buồng trứng ở cả hai phác đồ dài và phác đồ ngắn.
2. Nghiên cứu đã xác định được tỷ lệ đáp ứng kém thực tế theo phác đồ dài (11,2%) và phác đồ ngắn (31,3%) dựa trên cỡ mẫu nghiên cứu lớn (3.329 chu kỳ phác đồ dài và 1.846 chu kỳ phác đồ ngắn) tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
3. Luận án đầu tiên tại Việt Nam cung cấp các số liệu đầy đủ về tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ (11,96% ở phác đồ dài; 9,19% ở phác đồ ngắn) và tỷ lệ thai lâm sàng (29,96% ở phác đồ dài; 19,72% ở phác đồ ngắn) chuyên biệt trên đối tượng bệnh nhân đáp ứng kém.
4. Nghiên cứu chứng minh bằng mô hình hồi quy đa biến các yếu tố liên quan chặt chẽ đến nguy cơ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, bao gồm: tuổi $\ge 40$, số lượng nang thứ cấp $\text{AFC} \le 4$, và nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG $\le 1000\text{ pg/ml}$.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

Từ các kết quả nghiên cứu, tác giả đưa ra hai kiến nghị chính:

1. Nên sử dụng phối hợp các yếu tố về tuổi bệnh nhân, số lượng nang thứ cấp (AFC) và nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG làm các chỉ số tiên lượng tình trạng đáp ứng kém trước và trong quá trình kích thích buồng trứng.
2. Cần tiếp tục tiến hành các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng so sánh nhằm tìm kiếm và xây dựng các phác đồ điều trị phù hợp, tối ưu hóa tỷ lệ thành công cho nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án

Dựa trên phạm vi và thiết kế nghiên cứu được mô tả trong văn bản:

• Nghiên cứu sử dụng thiết kế tiến cứu mô tả tại một trung tâm duy nhất (Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương) trong giai đoạn 2009–2011, chưa phải là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) để so sánh đối đầu trực tiếp giữa hai phác đồ trên cùng một nhóm quần thể bệnh nhân đồng nhất.
• Theo tiêu chuẩn loại trừ, luận án chưa khảo sát hiệu quả của phác đồ đối vận (GnRH antagonist) trên nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Triển khai các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nhằm so sánh hiệu quả giữa các phác đồ kích thích buồng trứng khác nhau (bao gồm cả phác đồ antagonist và các biến thể phác đồ mới) trên nhóm bệnh nhân đáp ứng kém.
• Nghiên cứu sâu hơn các phác đồ can thiệp bổ trợ nhằm cải thiện số lượng và chất lượng noãn thu được ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao (tuổi $\ge 40$, $\text{AFC} \le 4$).

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cụ thể:

• Đối với bác sĩ lâm sàng và phẫu thuật viên hỗ trợ sinh sản: Cung cấp bộ chỉ số tham chiếu thực tế về khả năng thu hồi noãn, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai khi thực hiện IVF trên bệnh nhân đáp ứng kém; cung cấp các ngưỡng cắt cụ thể ($\text{Tuổi} \ge 40$, $\text{AFC} \le 4$, $E_2\text{ ngày tiêm hCG} \le 1000\text{ pg/ml}$) để tiên lượng, tư vấn nguy cơ và quản lý chu kỳ điều trị cho người bệnh.
• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Sản phụ khoa và Mô phôi học: Cung cấp phương pháp luận chuẩn mực về thiết kế nghiên cứu tiến cứu, phương pháp tính cỡ mẫu cho từng nhánh phác đồ hỗ trợ sinh sản, và kỹ thuật phân tích thống kê hồi quy logistic đa biến để đánh giá các yếu tố nguy cơ nội tiết và lâm sàng.
• Đối với các nhà quản lý trung tâm hỗ trợ sinh sản: Cung cấp dữ liệu thực tế để xây dựng phác đồ quy chuẩn, hướng dẫn tư vấn trước điều trị và dự trù vật tư, thuốc sinh học (rFSH, GnRHa) cho nhóm bệnh nhân hiếm muộn có dự trữ buồng trứng suy giảm.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án định nghĩa thế nào là bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng?

Trong luận án, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng được xác định khi số lượng noãn chọc hút thu được $\le 3$ noãn trong chu kỳ kích thích buồng trứng bằng rFSH theo phác đồ dài hoặc phác đồ ngắn.

2. Tỷ lệ đáp ứng kém thực tế ghi nhận được ở phác đồ dài và phác đồ ngắn là bao nhiêu?

Qua khảo sát các chu kỳ IVF tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương giai đoạn 2009–2011:

• Ở phác đồ dài: Khảo sát 3.329 trường hợp, ghi nhận 372 trường hợp đáp ứng kém, tương ứng tỷ lệ 11,2%.
• Ở phác đồ ngắn: Khảo sát 1.846 trường hợp, ghi nhận 578 trường hợp đáp ứng kém, tương ứng tỷ lệ 31,3%.

3. Kết quả về tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng giữa hai phác đồ ở nhóm đáp ứng kém khác nhau ra sao?

• Ở phác đồ dài ($n = 372$, có 347 ca chuyển phôi): Tỷ lệ thụ tinh đạt 82,94%, tỷ lệ làm tổ đạt 11,96%, tỷ lệ thai lâm sàng trên số ca chuyển phôi đạt 29,96% (80 ca).
• Ở phác đồ ngắn ($n = 578$, có 441 ca chuyển phôi): Tỷ lệ thụ tinh đạt 81,58%, tỷ lệ làm tổ đạt 9,19%, tỷ lệ thai lâm sàng trên số ca chuyển phôi đạt 19,72% (87 ca).

4. Những yếu tố nào làm tăng nguy cơ đáp ứng kém có ý nghĩa thống kê ở cả hai phác đồ qua phân tích hồi quy đa biến?

Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy 3 yếu tố làm tăng nguy cơ đáp ứng kém buồng trứng ở cả hai phác đồ gồm:

• Tuổi $\ge 40$: Nguy cơ tăng gấp 3,70 lần ở phác đồ dài (95% CI: 2,75–4,89) và gấp 2,54 lần ở phác đồ ngắn (95% CI: 1,81–3,58).
• Số nang thứ cấp $\text{AFC} \le 4$: Nguy cơ tăng gấp 3,18 lần ở phác đồ dài (95% CI: 2,43–4,17) và gấp 2,96 lần ở phác đồ ngắn (95% CI: 1,77–4,94).
• Nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG $\le 1000\text{ pg/ml}$: Nguy cơ tăng gấp 10,07 lần ở phác đồ dài (95% CI: 6,37–15,91) và gấp 10,19 lần ở phác đồ ngắn (95% CI: 4,18–24,84).

5. Luận án áp dụng phác đồ sử dụng thuốc kích thích buồng trứng cụ thể như thế nào?

• Phác đồ dài: Bắt đầu tiêm GnRH agonist (Diphereline $0,1\text{ mg/ngày}$) từ ngày 21 vòng kinh trong 12 ngày; khi $\text{LH} < 5\text{ IU/l}$ và $E_2 < 50\text{ pg/ml}$ thì tiêm phối hợp rFSH (Gonal-f hoặc Puregon) và giảm liều Diphereline xuống $0,05\text{ mg/ngày}$ đến ngày tiêm hCG.
• Phác đồ ngắn: Tiêm Diphereline $0,1\text{ mg/ngày}$ từ ngày 2 vòng kinh; từ ngày 3 vòng kinh tiêm rFSH phối hợp và giảm liều Diphereline xuống $0,05\text{ mg/ngày}$ đến ngày tiêm hCG.
• Tiêm hCG (Pregnyl $5000 - 10000\text{ IU}$) khi có $\ge 1$ nang noãn đường kính $\ge 18\text{ mm}$ và tiến hành chọc hút noãn sau 34–36 giờ.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Radsapho Bua SayKham đã đánh giá toàn diện hiệu quả điều trị thụ tinh trong ống nghiệm trên nhóm bệnh nhân đáp ứng kém với kích thích buồng trứng ($\le 3$ noãn) bằng phác đồ dài và phác đồ ngắn tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương giai đoạn 2009–2011. Kết quả nghiên cứu xác định tỷ lệ đáp ứng kém ở phác đồ dài là 11,2% (với tỷ lệ thai lâm sàng đạt 29,96%) và ở phác đồ ngắn là 31,3% (với tỷ lệ thai lâm sàng đạt 19,72%). Luận án đã lượng hóa thành công giá trị tiên lượng của các yếu tố lâm sàng và nội tiết qua phân tích hồi quy đa biến, chứng minh tuổi $\ge 40$, số lượng nang thứ cấp $\text{AFC} \le 4$ và nồng độ $E_2$ ngày tiêm hCG $\le 1000\text{ pg/ml}$ là những yếu tố nguy cơ độc lập quan trọng hàng đầu dẫn đến tình trạng đáp ứng kém với kích thích buồng trứng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Điều trị vô sinh là một lĩnh vực chữa bệnh đặc biệt nhất trong Y học. Việc điều trị mang tính nhân văn và xã hội vì nó không chỉ mang lại hạnh phúc làm cha mẹ cho các cặp vợ chồng hiếm muộn mà còn tạo nên thế hệ các em bé góp phần vào duy trì giống nòi và nâng cao chất lượng dân số. Thụ tinh trong ống nghiệm là một trong các biện pháp điều trị vô sinh hiện đại nhất hiện nay. Trong những năm qua có rất nhiều tiến bộ về các phác đồ kích thích buồng trứng nhằm không ngừng nâng cao hiệu quả điều trị vô sinh của phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm.

Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng kém với kích thích buồng trứng vẫn còn cao. Tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ dài là 22,6%. Ngay cả đối với bệnh nhân dưới 35 tuổi thì tỷ lệ đáp ứng kém là 19%-25,2%. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng thì sẽ thu được ít noãn hơn, số phôi ít hơn và tỷ lệ thai lâm sàng cũng thấp hơn so với nhóm đáp ứng tốt với kích thích buồng trứng.

Tỷ lệ có thai ở nhóm đáp ứng kém là 9,9%, trong khi ở nhóm đáp ứng bình thường là 31,6%. Hiện nay, các phác đồ kích thích buồng trứng đang được áp dụng tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bao gồm phác đồ dài, phác đồ ngắn và phác đồ antagonist. Việc lựa chọn được phác đồ nào có hiệu quả để kích thích buồng trứng vẫn là một vấn đề khó và nhiều tranh luận trong thực hành thụ tinh trong ống nghiệm. Cho tới nay tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về các phác đồ kích thích buồng trứng đối với các trường hợp đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm.

Do đó tôi tiến hành đề tài "Đánh giá hiệu quả hai phác đồ kích thích buồng trứng ở những bệnh nhân đáp ứng kém tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương  với hai mục tiêu sau: 1. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên những bệnh nhân đáp ứng kém với phác đồ dài và phân tích một số yếu tố liên quan. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên những bệnh nhân đáp ứng kém với phác đồ ngắn và phân tích một số yếu tố liên quan. NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN 1.

Đây là luận án đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu toàn diện về đáp ứng kém với phác đồ dài và phác đồ ngắn. Nghiên cứu đã xác định được các tỷ lệ đáp ứng kém theo phác đồ dài và phác đồ ngắn dựa trên cỡ mẫu lớn có độ tin cậy cao. Luận án đầu tiên ở Việt Nam đã nghiên cứu về tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng của bệnh nhân đáp ứng kém với phác đồ dài và phác đồ ngắn. Nghiên cứu đã chứng minh được các yếu tố liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng bao gồm các yếu tố về tuổi, số nang thứ cấp và nồng độ E2 ngày tiêm hCG.

BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 108 trang, trong đó đặt vần đề: 3 trang, tổng quan: 34 trang, phương pháp nghiên cứu : 16 trang, kết quả nghiên cứu: 26 trang, bàn luận: 27 trang, kết luận: 2 trang, kiến nghị và những điểm mới của luận án: 1 trang. Để nghiên cứu có 102 tài liệu tham khảo. CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. CÁC CHỈ ĐỊNH CỦA HỖ TRỢ SINH SẢN 1.

Định nghĩa về hỗ trợ sinh sản Hỗ trợ sinh sản là các phương pháp điều trị bao gồm các thao tác trên noãn, tinh trùng và phôi ở ngoài cơ thể nhằm giúp các cặp vợ chồng vô sinh mang thai. Các chỉ định hỗ trợ sinh sản Các chỉ định của hỗ trợ sinh sản bao gồm nguyên nhân do vòi tử cung, lạc nội mạc tử cung, vô sinh do chồng, do rối loạn phóng noãn, vô sinh không rõ nguyên nhân, do giảm dự trữ buồng trứng, cho nhận noãn, chẩn đoán di truyền trước làm tổ. CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM 1. Phác đồ clomiphen citrat + gonadotropins Phác đồ này thường có tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao và tỷ lệ thành công thấp.

Do vậy, phác đồ này hiện nay không sử dụng trong IVF 1. Phác đồ gonadotropins đơn thuần Phác đồ này hiện ít dùng do không kiểm soát được sự xuất hiện của đỉnh LH sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả kích thích buồng trứng. Phác đồ GnRH agonist + gonadotropins Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn. Sử dụng GnRH agonist để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, hạn chế hoàn toàn hiện tượng phóng noãn và hoàng thể hóa sớm, làm tăng số noãn thu được trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao.

Phác đồ GnRH antagonist + gonadotropins GnRH antagonist được sử dụng để kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản. GnRH antagonit ngăn ngừa được đỉnh LH trong kích thích buồng trứng. Hiện nay phác đồ kích thích buồng trứng phổ biến đó là phác đồ GnRHa phối hợp với gonadotropins. ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG 1.

Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi (trên 38 tuổi), hàm lượng FSH ngày 3 cao và số nang thứ cấp ít, những người có phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm thể tích mô lành của buồng trứng, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc nội mạc tử cung nặng. Hội chứng quá kích buồng trứng Hội chứng quá kích buồng trứng là một biến chứng nghiêm trọng và có thể đe dọa tính mạng do kích thích buồng trứng gây nên. Tỷ lệ quá kích buồng trứng từ 8-23% đối với mức độ nhẹ, 0,005-7% đối với mức độ vừa và 0,008-2% đối với mức độ nặng. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG CỦA BUỒNG TRỨNG VÀ TỶ LỆ THÀNH CÔNG CỦA THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM  Tuổi: Tuổi cao làm giảm sự đáp ứng với gonadotropins, giảm số lượng noãn, chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi.

 FSH ngày 3 chu kỳ: là yếu tố tiên lượng hữu ích và quan trọng. Bởi vì FSH tăng lên cùng với tuổi, nếu FSH ngày 3 >12 IU/l nhưng đặc biệt là trên 20 IU/l thì đáp ứng kém với thụ tinh trong ống nghiệm.  Số lƣợng nang thứ cấp đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo trong giai đoạn đầu của pha nang noãn. Bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì liên quan đến đáp ứng kém với kích thích buồng trứng và có tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ cao hơn và tỷ lệ có thai thấp  Inhibin B: Inhibin B do tế bào hạt sản xuất trong quá trình phát triển nang noãn.

Inhibin B < 40 mg/ml tiên lượng đáp ứng kém với độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu là 49 % [71].  Anti-Mullerian hormon (AMH): AMH do tế bào hạt sản xuất AMH có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất ở ngưỡng AMH < 25 pg/l đối với đáp ứng của buồng trứng CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU Bao gồm những bệnh nhân điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm 2009-2011 phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây và đồng thuận tham gia vào nghiên cứu. Tiêu chuẩn lựa chọn:  Bao gồm tất cả các bệnh nhân được làm thụ tinh trong ống nghiệm kích thích buồng trứng bằng phác đồ dài và phác đồ ngắn.

 Tiêu chuẩn đáp ứng kém với kích thích buồng trứng khi số noãn ≤ 3.  Kích thích buồng trứng bằng FSH tái tổ hợp. Tiêu chuẩn loại trừ:  Các bệnh nhân kích thích buồng trứng bằng các phác đồ khác như phác đồ antagonist.  Các trường hợp cho nhận noãn.

 Các trường hợp tinh trùng được lấy từ phương pháp chọc hút mào tinh. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp tiến cứu mô tả. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trên đối tượng nghiên cứu được lựa chọn với tiêu chuẩn về đáp ứng kém được thực hiện bằng phác đồ dài và phác đồ ngắn.

Cỡ mẫu nghiên cứu Số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được tính theo công thức: p(1  p) n  Z (21 / 2) (p) 2 n = Số trường hợp cần nghiên cứu Z(1-/2) = 1,96 là hệ số tin cậy với độ tin cậy 95%  = 0,2 là sai số mong đợi tương đối. P1 = 22 % là tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng kém trong phác đồ dài theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan [3]. Như vậy phác đồ dài cần tối thiểu 340 bệnh nhân đáp ứng kém. P2 = 15% là tỷ lệ đáp ứng kém trong phác đồ ngắn theo Oudendijk [83].

Như vậy phác đồ ngắn cần tối thiểu 544 bệnh nhân đáp ứng kém. Các phƣơng tiện và vật liệu nghiên cứu 2. Các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu  GnRH đồng vận (GnRH agonist, viết tắt là GnRHa) GnRHa đa liều là triptorelin hàm lượng 0,1 mg. Đây là dạng phóng thích nhanh (short acting) được sử dụng cho phác đồ kích thích buồng trứng bằng GnRHa đa liều (nhóm đa liều).

Liều sử dụng là 0,1 mg, tiêm dưới da hàng ngày.  FSH tái tổ hợp FSH tái tổ hợp được sử dụng là Gonal-f® (sản xuất bởi Laboratoires Serono S., Thụy Sĩ, phân phối tại Việt Nam bởi Merk-Serono ) hoặc Puregon® (sản xuất bởi Organon, Hà Lan, phân phối tại Việt Nam bởi MSD). Sử dụng bằng đường tiêm dưới da.  hCG hCG có biệt dược là Pregnyl® hàm lượng 5000 IU (sản xuất bởi công ty Organon, Hà Lan, phân phối tại Việt Nam bởi công ty MSD).

Liều dùng từ 5000-10000 IU. Sử dụng bằng đường tiêm bắp.  Progesteron: Utrogestan® hàm lượng là 100mg, 200 mg. Liều dùng 400 mg mỗi ngày.

Sử dụng bằng đường đặt trong âm đạo để hỗ trợ pha hoàng thể. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 2. Khám lâm sàng và xét nghiệm Trước khi bắt đầu thực hiện các quy trình thụ tinh trong ống nghiệm, mỗi cặp vợ chồng đều được khám lâm sàng và làm các xét nghiệm cơ bản. Các phác đồ kích thích buồng trứng Phác đồ dài + Sử dụng GnRH agonist 0,1mg (Diphereline, Ipsen, Pháp) tiêm dưới da vào ngày 21 vòng kinh 1 ống/ngày trong 12 ngày.

+ Định lượng LH, E2 sau khi sử dụng GnRH agonist. + Khi nồng độ LH < 5 IU/l và E2 < 50 pg/ml thì bắt đầu KTBT với rFSH (Puregon hoặc Gonal-F) liều rFSH tuỳ theo từng bệnh nhân và GnRH agonist (Diphereline, Ipsen Pháp) giảm đi một nửa còn 0,05mg/ngày, duy trì đến ngày tiêm hCG (Pregnyl, Organon, Hà Lan).