Chương 1: TỔNG QUAN Nhiễm khuẩn huyết 1. Định nghĩa và chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết Định nghĩa về nhiễm khuẩn huyết (NKH) (sepsis) đã thay đổi rất nhiều theo thời gian. Thuật ngữ NKH có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp với nghĩa là “phân hủy” hoặc “thối rữa” và nó được sử dụng khoảng 2700 năm trước CN trong thơ của Homer. Thuật ngữ này thường được sử dụng trong những ghi chép của Hippocrates và Galen ở những thế kỷ sau đó [35].
Sự phát triển mạnh mẽ của chuyên ngành vi sinh vật vào cuối những năm 1800 với những phát minh vĩ đại của Louis Paster, Joseph Lister và Robert Kock… đã giúp thay đổi quan điểm về NKH khởi nguồn từ sự thối rữa bên trong sang khởi nguồn từ vi sinh vật. Định nghĩa đầu tiên về NKH được đưa ra năm 1914 bởi Hugo Schottmuller, theo ông “NKH là biểu hiện sự phát triển của các chủng vi khuẩn gây bệnh, chúng liên tục hoặc từng đợt xâm nhập vào máu và gây ra các triệu chứng” [36]. Đến thế kỷ XX, nhiều nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và các thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy tầm quan trọng của đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong những biểu hiện lâm sàng cũng như các rối loạn chức năng các cơ quan trong NKH. Tuy nhiên, do sự không đồng nhất trong biểu hiện lâm sàng, diễn biến và tiến triển của bệnh nên gặp khó khăn trong chẩn đoán, điều trị cũng như nghiên cứu về NKH [36].
Cuối cùng, trong hội nghị của Hội hồi sức và điều trị tích cực và Hội lồng ngực Hoa Kỳ năm 1991, Bone và cộng sự đã đưa ra định nghĩa đặt nền móng cho đồng thuận quốc tế đầu tiên về NKH (Sepsis-1) [37]: - NKH là hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrome: SIRS) của cơ thể vật chủ với nhiễm khuẩn. 4 - Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: là đáp ứng viêm hệ thống của cơ thể với các tác nhân cấp tính, được xác định khi có ≥ 2 tiêu chuẩn sau: + Nhiệt độ cơ thể tăng > 38oC hoặc giảm < 36oC. + Tần số tim > 90 lần/phút. + Tần số thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg.
+ Bạch cầu > 12000/mm3 hoặc < 4000/mm3 hoặc > 10% bạch cầu non. - Nhiễm khuẩn huyết nặng: NKH có kèm theo rối loạn chức năng cơ quan, giảm tưới máu hoặc tụt huyết áp. - Sốc nhiễm khuẩn: sốc do NKH biểu hiện tụt huyết áp dù đã bù đủ dịch. Tụt huyết áp do NKH: huyết áp tâm thu (HATT) < 90 mmHg hoặc giảm ≥ 40 mmHg so với giá trị bình thường mà không do các nguyên nhân khác.
Nhận ra những hạn chế của những định nghĩa trên, hội nghị đồng thuận lần thứ 2 năm 2001 (Sepsis-2) đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán NKH [38]: Nghi ngờ hoặc có bằng chứng nhiễm khuẩn và một vài dấu hiệu sau: 1. Dấu hiệu chung: - Sốt (nhiệt độ trung tâm > 38,3oC) - Hạ nhiệt độ (nhiệt độ trung tâm < 36oC) - Tần số tim > 90 lần/phút hoặc > 2 độ lệch chuẩn so giá trị bình thường của tuổi - Nhịp tim nhanh - Thay đổi ý thức - Phù nề đáng kể hoặc cân bằng dịch dương (20 ml/kg trong 24 giờ) - Tăng đường máu (Glucose huyết tương > 120 mg/dL hoặc 7,7 mmol/L) 2. Dấu hiệu viêm: - Tăng bạch cầu (Số lượng bạch cầu > 12000/mm3) - Giảm bạch cầu (Số lượng bạch cầu < 4000/mm3) - Bình thường số lượng bạch cầu với > 10% bạch cầu non 5 - CRP huyết tương > 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường - PCT huyết tương > 2 lần độ lệch chuẩn so với giá trị bình thường 3. Dấu hiệu huyết động: - Tụt huyết áp (HATT < 90 mmHg, HATB < 70 mmHg, hoặc HATT giảm 40 mmHg so với người bình thường cùng tuổi.
- Scvo2 > 70% - Chỉ số tim > 3,5 lít/phút 4. Dấu hiệu suy đa tạng: - Thiếu oxy máu động mạch (PaO2/FiO2 < 300) - Thiểu niệu cấp tính (thể tích nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ, ít nhất 2 giờ) - Creatinin tăng > 0,5 mg/dL hoặc 44 µmol/L so với giá trị tham chiếu - (INR > 1,5 hoặc aPTT > 60 giây) - Tắc ruột (mất nhu động ruột) - Giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu <100000/mm3) - Tăng Bilirubin máu (Bilirubin toàn phần > 4 mg/dL hoặc 70 µmol/L) 5. Dấu hiệu giảm tưới máu mô - Tăng lactate máu (>1 mmol/L) - Giảm đổ đầy mao mạch hoặc giãn mạch Tuy nhiên, nhận thấy một số bất cập của Sepsis-1 và Sepsis-2. Sự hiện diện của vi khuẩn ở trong máu không phải bao giờ cũng dẫn đến SIRS, SIRS không đặc hiệu và có thể gây ra bởi nhiều nguyên nhân như thiếu máu, viêm, chấn thương, nhiễm khuẩn.
NKH phức tạp hơn nhiều so với các tiêu chí nhiễm khuẩn và SIRS như trong định nghĩa Sepsis-1 và Sepsis-2. Dựa trên những phân tích cơ sở khoa học về sinh lý bệnh, dịch tễ học, quản lý và điều trị NKH, Hội hồi sức chăm sóc tích cực Châu Âu và Hội hồi sức Hoa Kỳ đã đưa ra đồng thuận thế giới lần thứ 3 về định nghĩa NKH và sốc nhiễm khuẩn vào năm 2016 6 (Sepsis-3). NKH được định nghĩa là sự rối loạn chức năng các tạng do đáp ứng không kiểm soát được của vật chủ với nhiễm khuẩn. Chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết khi bệnh nhân có nhiễm khuẩn và tăng cấp tính điểm SOFA ≥ 2 điểm.
Nguyên nhân gây NKH có thể do vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, nấm [39]. Bảng điểm SOFA đánh giá suy chức năng tạng Điểm 0 1 2 3 4 Cơ quan Hô hấp < 200 < 100 ≥ 400 < 400 < 300 PaO2/FiO2 (thở máy) (thở máy) Đông máu ≥ 150 < 150 < 100 < 50 < 20 Tiểu cầu (G/l) Gan Bilirubin TP < 20 20 - 32 33 - 101 102 - 204 > 204 (µmol/l) Dopa <5/ Dopa 5,1-15/ Dopa 5,1-15/ HATB HATB< Tim mạch Dobu Nor ≤ 0,1/ Nor ≤ 0,1/ ≥ 70 70 (bất kỳ) Adre ≤ 0,1 Adre ≤0,1 Thần kinh 15 13-14 10-12 6-9 <6 Điểm Glasgow Thận Creatinin (µmol/l) < 110 110-170 171-299 300–440 >440 Nước tiểu (ml/24h) <500 <200 Liều thuốc vận mạch tính theo µg/kg/phút, dùng kéo dài ít nhất 01 giờ Dopa: Dopamin, Dobu: Dobutamin, Nor: Noradrenalin, Adre: Adrenalin SOFA: Sepsis-related Organ Failure Assessment score (đánh giá suy chức năng cơ quan) Nguồn: Singer (2016) [39] Điểm SOFA được xác định dựa trên thang điểm SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment score), đây là hệ thống điểm xác định mức độ suy các cơ quan được dựa trên mức độ suy của 6 cơ quan bao gồm hô hấp, tim mạch, gan, thận, thần kinh, đông máu. Mức độ suy của mỗi cơ quan được cho điểm từ 0 đến 4 điểm, điểm SOFA tính bằng tổng điểm của mức độ suy 6 cơ quan trên, thang điểm SOFA có điểm từ 0 đến 24 điểm, điểm SOFA càng cao thì suy các cơ quan càng nặng. Với SOFA 2 điểm, tỷ lệ tử vong tại bệnh viện 7 của bệnh nhân được ước tính là 10%, điểm SOFA càng cao thì tỷ lệ tử vong càng gia tăng.
Sốc nhiễm khuẩn được định nghĩa là NKH có tụt huyết áp kéo dài cần thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg và nồng độ lactat trong máu > 2 mmol/L dù đã bù đủ dịch. Như vậy, theo Sepsis-3 không còn dùng thuật ngữ NKH nặng nữa, chỉ còn NKH và sốc nhiễm khuẩn [39]. Cơ chế bệnh sinh nhiễm khuẩn huyết NKH là một quá trình phức tạp liên quan đến đáp ứng viêm của nhiều hệ thống khác nhau khởi đầu do tác động của mầm bệnh lên cơ thể và sau đó được thúc đẩy bởi phản ứng miễn dịch quá mức của vật chủ dẫn đến suy cơ quan. Các yếu tố liên quan đến mầm bệnh và vật chủ sẽ quyết định mức độ của quá trình đáp ứng viêm và biểu hiện lâm sàng của NKH.
Các yếu tố mầm bệnh bao gồm loại vi sinh vật (vi khuẩn, vi rút, nấm), tải lượng, độc lực và các sản phẩm khác nhau của vi sinh vật gây ra phản ứng. Các yếu tố vật chủ bao gồm tuổi, bệnh nền, vị trí nhiễm khuẩn, thời gian kiểm soát nguồn bệnh, môi trường và di truyền [40]. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu gồm hàng rào lý hóa, thành phần tế bào và phản ứng thể dịch, đây là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại nhiễm khuẩn. Hàng rào vật lý gồm các màng biểu mô (da, màng nhầy của đường hô hấp, đường tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục) ngăn chặn sự xâm nhập của mầm bệnh.
Thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm tế bào thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào giết tự nhiên nhận biết và loại bỏ mầm bệnh. Thành phần thể dịch bao gồm bổ thể và hệ thống đông máu, các kháng thể tự nhiên [40]. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt khi các thụ thể nhận dạng mẫu chuyên biệt (pattern recognition receptors: PRR) như Toll-like receptor (TLR) và các thụ thể khác trên các tế bào miễn dịch nhận ra các cấu trúc vi sinh vật đặc biệt hoặc các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (pathogen-associated molecular patterns: PAMPs) như lipopolysacarit của vi khuẩn gram âm, axit lipoteichoic của vi khuẩn gram dương, kháng nguyên của 8 nấm và các axit nucleic. Mỗi PAMP này được nhận dạng bởi các TLR đặc hiệu [40].
Phức hợp PAMP-PRR kích hoạt nhiều tầng tín hiệu trong các tế bào miễn dịch của vật chủ thông qua quá trình điều hòa tăng phiên mã gen gây viêm bằng các yếu tố phiên mã như NF-κB. Đáp ứng chemokine tại vị trí nhiễm khuẩn sẽ tạo ra sự di chuyển của các tế bào bạch cầu đến mô bị nhiễm khuẩn. Đồng thời, việc giải phóng các cytokine hoạt động như các phân tử truyền tin thúc đẩy đáp ứng viêm toàn thân dẫn đến kích hoạt nội mô [40]. Hệ thống phòng thủ và phản ứng viêm dẫn đến tổn thương tế bào vật chủ.
Điều này tạo ra các mảnh vỡ tế bào cơ thể hoặc các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (damage-associated molecular patterns: DAMPs) là vật liệu hoặc phân tử nội bào như ATP, DNA ty thể, protein B1 và protein S100 được giải phóng từ các tế bào vật chủ bị tổn thương. Những DAMPs này tiếp tục kích thích hệ thống miễn dịch tạo ra một vòng luẩn quẩn [40]. Mục đích của miễn dịch bẩm sinh là loại bỏ PAMPs và DAMPs. Nếu hệ thống miễn dịch bẩm sinh không thể tiêu diệt mầm bệnh thì cytokine của nó sẽ đóng vai trò là chất kích hoạt và điều khiển hệ thống miễn dịch thích ứng tiếp quản (hình 1.
Hệ thống miễn dịch thích ứng chậm hơn, đặc hiệu hơn được tạo thành từ tế bào lympho T, lympho B, kháng thể.