Tổng quan nghiên cứu

Mất ngủ không thực tổn (Nonorganic insomnia) đang trở thành một vấn nạn y tế cộng đồng nghiêm trọng trong xã hội hiện đại. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), khoảng 26,8% dân số toàn cầu gặp phải các vấn đề về rối loạn giấc ngủ khi thăm khám tại các cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu, trong khi tỷ lệ mất ngủ chung trong cộng đồng dao động từ 20% đến 30%. Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ ghi nhận tỷ lệ rối loạn giấc ngủ chiếm từ 50% đến 80%, thường đi kèm với các trạng thái căng thẳng, lo âu và trầm cảm do áp lực đô thị hóa. Việc lạm dụng các thuốc ngủ hóa dược tổng hợp như nhóm Benzodiazepin tiềm ẩn nhiều nguy cơ tác dụng phụ, hiện tượng nhờn thuốc và hội chứng phụ thuộc thuốc khi điều trị kéo dài.

Xuất phát từ thực tiễn trên, luận văn thạc sĩ chuyên ngành Y học cổ truyền của tác giả Nguyễn Ngọc Đăng, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS.TS Phạm Quốc Bình tại Học viện Y Dược học Cổ truyền Việt Nam, đã thực hiện đề tài: "Đánh giá độc tính cấp và tác dụng điều trị mất ngủ không thực tổn của viên nén Ích khí an thần - HVY". Nghiên cứu hướng tới hai mục tiêu cụ thể: Thứ nhất, xác định độ an toàn và độc tính cấp diễn của chế phẩm trên động vật thực nghiệm; thứ hai, đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng những biến đổi cận lâm sàng của bài thuốc trên bệnh nhân mất ngủ không thực tổn thể Tâm Tỳ hư.

Nghiên cứu được triển khai từ tháng 7/2019 đến tháng 12/2019 tại Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội (phần thực nghiệm) và Bệnh viện Tuệ Tĩnh (phần lâm sàng). Công trình mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc, góp phần hiện đại hóa bài thuốc nam kinh nghiệm của lương y Nguyễn Kiều thành dạng viên nén tiện dụng, mở ra giải pháp an toàn, hiệu quả cho điều trị mất ngủ mạn tính.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên sự giao thoa học thuật chặt chẽ giữa Y học hiện đại (YHHĐ) và Y học cổ truyền (YHCT):

  1. Khung bệnh lý YHHĐ: Mất ngủ không thực tổn (mã F51.0 theo ICD-10) là trạng thái suy giảm số lượng hoặc chất lượng giấc ngủ kéo dài ít nhất một tháng, xảy ra tối thiểu 3 lần mỗi tuần mà không xuất phát từ tổn thương thực thể thần kinh. Về cơ chế sinh hóa thần kinh, các nghiên cứu chứng minh nồng độ Serotonin tại khe synap và dịch não tủy của người mất ngủ tiên phát suy giảm từ 20% đến 30% so với người bình thường, dẫn tới tình trạng hưng phấn tâm thần và ức chế chu kỳ thức - ngủ tự nhiên.

  2. Khung lý luận YHCT: Mất ngủ thuộc phạm vi chứng "Thất miên", "Bất mị". Bệnh sinh bắt nguồn từ sự mất cân bằng âm dương, khí huyết hư suy, tạng phủ thất điều. Thể "Tâm Tỳ hư" là một trong những thể lâm sàng điển hình, biểu hiện qua tình trạng tâm huyết bất túc, tỳ khí suy nhược làm cho thần không có nơi trú ngụ, dẫn tới khó ngủ, hay mê, mệt mỏi và sắc mặt kém tươi.

  3. Lý thuyết phối ngũ bài thuốc "Ích khí an thần - HVY": Bài thuốc được cấu trúc theo nguyên tắc Quân - Thần - Tá - Sứ:

    • Quân dược: Đinh lăng (10g) bồi bổ khí huyết, thông huyết mạch và tăng cường sinh lực.
    • Thần dược: Ba kích nam (10g) trợ dương, bổ thận, cường cân cốt, an ngũ tạng và dưỡng hai kinh Tỳ, Thận.
    • Tá dược: Lạc tiên (10g) kết hợp Bình vôi (5g) giúp dưỡng can, thanh tâm nhiệt, thanh nhiệt giải độc và an thần trấn tĩnh.
    • Sứ dược: Vông nem (10g) quy kinh Can, Tâm, hỗ trợ dẫn thuốc và giải trừ tình trạng tâm can hỏa vượng.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu kết hợp hai giai đoạn thực nghiệm và lâm sàng với phương pháp luận chặt chẽ:

  1. Thực nghiệm độc tính cấp: Tiến hành trên 40 chuột nhắt trắng chủng Swiss (trọng lượng 20 ± 2 gam, phân bổ đồng đều hai giống) do Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương cung cấp. Áp dụng phương pháp Litchfield - Wilcoxon, chia thành 4 lô (mỗi lô 10 con) uống dịch thuốc với liều tăng dần từ 15,0 đến 37,5 viên/kg thể trọng (tương đương 30 đến 75 ml/kg) nhằm xác định giá trị LD50 và theo dõi các biến đổi hành vi, giải phẫu đại thể trong vòng 72 giờ và 7 ngày liên tục.

  2. Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng: Áp dụng thiết kế thử nghiệm lâm sàng so sánh trước và sau điều trị, có nhóm chứng song song. Tổng cỡ mẫu gồm 90 bệnh nhân được chẩn đoán mất ngủ không thực tổn thể Tâm Tỳ hư theo tiêu chuẩn ICD-10, chia ngẫu nhiên thành hai nhóm tương đồng về tuổi tác, giới tính và thời gian mắc bệnh:

    • Nhóm nghiên cứu (45 bệnh nhân): Sử dụng viên nén Ích khí an thần - HVY liều 6 viên/ngày, chia 2 lần uống lúc 11h và 20h.
    • Nhóm đối chứng (45 bệnh nhân): Sử dụng viên Rotundin 30mg với liều 2 viên/ngày uống trước khi đi ngủ 30 phút.

Quá trình can thiệp kéo dài 21 ngày với các mốc theo dõi D0 (trước điều trị), D5, D15 và D21. Thang đo chất lượng giấc ngủ Pittsburgh (PSQI), nhật ký giấc ngủ, cùng các chỉ số huyết học (hồng cầu, bạch cầu, hemoglobin) và sinh hóa gan thận (AST, ALT, Ure, Creatinin) được áp dụng để lượng giá hiệu quả và độ an toàn. Số liệu được phân tích y sinh học bằng phần mềm SPSS phiên bản 20.0 với ngưỡng ý nghĩa thống kê p < 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Độ an toàn dược lý cao: Trong thử nghiệm độc tính cấp, ở mức liều cao nhất thử nghiệm là 37,5 viên/kg thể trọng (tương đương 0,25 ml dung dịch đậm đặc/10g chuột, cao gấp 25,04 lần liều dùng trên lâm sàng), không ghi nhận bất kỳ trường hợp chuột chết nào (tỷ lệ tử vong 0%), chuột hoạt động bình thường, không tiêu chảy, không co giật. Do đó chưa xác định được liều LD50 đường uống, chứng minh bài thuốc có biên độ an toàn rất rộng.

  2. Gia tăng vượt trội thời lượng và tốc độ vào giấc ngủ: Thời lượng giấc ngủ trung bình mỗi đêm của nhóm nghiên cứu tăng từ 4,011 ± 0,5166 giờ (thời điểm D0) lên 6,678 ± 0,2852 giờ tại thời điểm D21 (tăng 2,67 giờ), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng dùng Rotundin (tăng từ 4,033 ± 0,5045 giờ lên 6,367 ± 0,3905 giờ, p < 0,05). Tỷ lệ bệnh nhân đi vào giấc ngủ nhanh dưới 15 phút tại nhóm nghiên cứu đạt 11,1% sau 21 ngày, trong khi nhóm đối chứng chỉ đạt 4,4%.

  3. Cải thiện mạnh mẽ hiệu quả và chất lượng giấc ngủ toàn diện: Sau 21 ngày can thiệp, tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả giấc ngủ cao (trên 85%) ở nhóm dùng Ích khí an thần - HVY đạt 77,8%, vượt trội so với mức 48,9% ở nhóm đối chứng (p < 0,05). Đánh giá chất lượng giấc ngủ chủ quan đạt mức tốt chiếm 44,4% ở nhóm nghiên cứu so với 24,4% ở nhóm đối chứng. Điểm trung bình thang đo PSQI toàn phần của nhóm nghiên cứu giảm mạnh từ 14,4 ± 2,911 điểm xuống còn 4,56 ± 1,078 điểm (p < 0,05), phản ánh sự phục hồi cấu trúc giấc ngủ sâu bền vững.

  4. Triệt tiêu các triệu chứng thứ phát và không gây độc tính cơ quan: Tỷ lệ bệnh nhân giảm tập trung (ban đầu chiếm 53,3% ở nhóm nghiên cứu và 88,9% ở nhóm chứng) cùng triệu chứng hoa mắt chóng mặt (51,1% ở nhóm nghiên cứu) đều giảm về 0% sau 21 ngày. Các chỉ số men gan AST (24,46 xuống 24,11 U/L), ALT (29,94 xuống 27,95 U/L), Ure (5,03 xuống 4,99 mmol/L) và Creatinin máu (72,83 lên 74,12 µmol/L) không có sự biến đổi bất lợi (p > 0,05). Tỷ lệ ghi nhận tác dụng phụ trên lâm sàng như buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng hay dị ứng đạt 0%.

Thảo luận kết quả

Hiệu quả điều trị vượt trội của viên nén Ích khí an thần - HVY so với hoạt chất đơn lẻ Rotundin bắt nguồn từ cơ chế tác động hiệp đồng đa mục tiêu của các hợp chất sinh học tự nhiên. Trong khi Rotundin (chiết xuất từ củ Bình vôi) chủ yếu tạo tác dụng an thần, ức chế thụ thể dopaminergic một cách tức thời, viên Ích khí an thần kết hợp Đinh lăng (chứa saponin triterpenoid, vitamin nhóm B) giúp tăng cường lưu thông tuần hoàn não, Ba kích bồi bổ nguyên khí, cùng các alkaloid và flavonoid từ Lạc tiên, Vông nem giúp điều hòa êm dịu hệ thần kinh trung ương. Sự kết hợp này giải quyết triệt để gốc rễ của thể "Tâm Tỳ hư", vừa bổ huyết dưỡng tâm, vừa định tâm an thần.

So sánh với các nghiên cứu trong nước, kết quả đạt hiệu quả giấc ngủ tốt 77,8% của đề tài tương đương với công trình của tác giả Đoàn Văn Minh khi điện châm các huyệt Nội quan, Thần môn (chất lượng giấc ngủ khá tốt đạt trên 90%), và phù hợp với nghiên cứu bài thuốc TTL của tác giả Nguyễn Thị Thu Thủy (thời lượng ngủ đạt 7,43 ± 0,62 giờ). Các dữ liệu lâm sàng được tổng hợp và biểu diễn mạch lạc qua hệ thống 16 bảng số liệu và 3 biểu đồ phân tích trong luận văn, minh chứng rõ nét xu hướng phục hồi tuyến tính của người bệnh từ mốc D0, D5, D15 đến D21. Thuốc không gây cảm giác mệt mỏi, ngủ gà vào buổi sáng (42,2% bệnh nhân nhóm nghiên cứu có trạng thái buổi sáng rất tỉnh táo, so với chỉ 13,3% ở nhóm chứng), khắc phục nhược điểm ức chế thần kinh kéo dài của các thuốc ngủ hóa dược hiện nay.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Chuẩn hóa quy trình sản xuất và nâng cấp quy mô: Đề nghị Học viện Y Dược học Cổ truyền Việt Nam phối hợp cùng các nhà máy dược phẩm đạt chuẩn GMP-WHO tiến hành hoàn thiện quy trình chiết xuất cao khô tiêu chuẩn cho 5 vị thuốc (Đinh lăng, Lạc tiên, Ba kích, Bình vôi, Vông nem), nâng cao độ ổn định hoạt chất trong viên nén trong vòng 12 tháng tới.

  2. Mở rộng phác đồ điều trị tại các cơ sở y tế: Khuyến nghị các bệnh viện Y học cổ truyền tuyến tỉnh và các khoa YHCT tại bệnh viện đa khoa trên toàn quốc đưa viên nén Ích khí an thần - HVY vào phác đồ điều trị chính thống cho người bệnh mất ngủ không thực tổn thể Tâm Tỳ hư, đặt mục tiêu cải thiện chất lượng giấc ngủ cho trên 80% bệnh nhân nội trú và ngoại trú.

  3. Triển khai nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn dài: Kiến nghị Bộ Y tế và các hội đồng nghiên cứu khoa học tài trợ kinh phí thực hiện thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm với cỡ mẫu mở rộng từ 300 đến 500 bệnh nhân, kéo dài thời gian theo dõi sau điều trị lên 3 đến 6 tháng nhằm đánh giá nguy cơ tái phát và tính ổn định của giấc ngủ sau khi ngừng thuốc.

  4. Tích hợp giáo dục vệ sinh giấc ngủ cho cộng đồng: Yêu cầu các bác sĩ lâm sàng khi kê đơn kết hợp hướng dẫn người bệnh tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc vệ sinh giấc ngủ (thức ngủ đúng giờ, hạn chế ánh sáng xanh, không dùng chất kích thích trước 18h) nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị của bài thuốc.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  • Bác sĩ và Dược sĩ chuyên khoa YHCT & YHHĐ: Cung cấp tài liệu tham khảo giá trị về bằng chứng lâm sàng, phương pháp biện chứng luận trị thể Tâm Tỳ hư và phác đồ thay thế thuốc ngủ hóa dược an toàn cho người bệnh mất ngủ mạn tính.
  • Học viên sau đại học, nghiên cứu sinh ngành Y Dược: Học hỏi phương pháp luận nghiên cứu chuẩn mực, từ thiết kế thử nghiệm độc tính cấp trên động vật (phương pháp Litchfield - Wilcoxon) đến kỹ thuật thực hiện thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng và xử lý số liệu y sinh học bằng SPSS.
  • Các doanh nghiệp sản xuất và phát triển dược phẩm: Nắm bắt công thức phối ngũ chuẩn, căn cứ khoa học và tiềm năng thương mại hóa bài thuốc nam cổ truyền thành dạng bào chế viên nén hiện đại phục vụ thị trường chăm sóc sức khỏe tâm thần.
  • Người bệnh và cộng đồng quan tâm đến giấc ngủ tự nhiên: Cung cấp kiến thức y khoa chính xác về cơ chế bệnh sinh của mất ngủ, hiểu rõ lợi ích của việc phục hồi giấc ngủ tự nhiên bằng thảo dược mà không lo ngại nguy cơ phụ thuộc hay tác dụng phụ.

Câu hỏi thường gặp

1. Viên nén Ích khí an thần - HVY có gây tác dụng phụ hay độc tính lên gan, thận không?

Hoàn toàn không. Kết quả thử nghiệm trên chuột nhắt trắng ở liều cao gấp 25,04 lần liều lâm sàng không ghi nhận độc tính. Trên lâm sàng sau 21 ngày điều trị, các xét nghiệm chức năng gan (AST, ALT) và thận (Ure, Creatinin) của 45 bệnh nhân đều duy trì trong giới hạn sinh lý bình thường (p > 0,05).

2. Thuốc có làm bệnh nhân bị lệ thuộc hoặc gặp hội chứng cai khi ngừng thuốc không?

Không. Khác với các thuốc ngủ tân dược nhóm Benzodiazepin tác động cưỡng chế thụ thể thần kinh dễ gây nghiện, bài thuốc bồi bổ khí huyết, dưỡng tâm an thần tự nhiên. Khi ngưng sử dụng sau liệu trình 21 ngày, bệnh nhân duy trì giấc ngủ sinh lý ổn định và không gặp phản ứng dội ngược hay hội chứng cai thuốc.

3. Thời gian đi vào giấc ngủ và thời lượng ngủ mỗi đêm cải thiện cụ thể ra sao?

Sau 21 ngày dùng thuốc, thời lượng ngủ trung bình của bệnh nhân tăng từ 4,01 giờ lên 6,68 giờ mỗi đêm (tăng thêm 2,67 giờ). Đồng thời, tỷ lệ bệnh nhân khó ngủ phải mất trên 60 phút giảm từ 56,8% về 0%, đa số người bệnh (86,7%) đi vào giấc ngủ êm dịu chỉ trong khoảng 16 đến 30 phút.

4. Thuốc có làm người bệnh mệt mỏi, ngủ gà vào buổi sáng như các thuốc an thần khác không?

Không. Kết quả nghiên cứu ghi nhận 100% bệnh nhân chấm dứt triệu chứng mệt mỏi nặng buổi sáng sau 21 ngày điều trị. Ngược lại, có tới 42,2% bệnh nhân đạt trạng thái buổi sáng sảng khoái, tỉnh táo tuyệt đối (so với nhóm dùng Rotundin chỉ đạt 13,3%), giúp nâng cao năng suất làm việc ban ngày.

5. Những đối tượng mất ngủ nào phù hợp nhất để sử dụng chế phẩm này?

Thuốc đặc biệt thích hợp cho người bị mất ngủ không thực tổn thuộc thể Tâm Tỳ hư với các biểu hiện: khó vào giấc, hay tỉnh giấc giữa đêm, tinh thần mệt mỏi, hay quên, ăn kém, hoa mắt chóng mặt, sắc mặt nhợt nhạt, đặc biệt là người trung niên, cao tuổi và người lao động trí óc căng thẳng.

Kết luận

  • Viên nén Ích khí an thần - HVY có độ an toàn rất cao trên thực nghiệm (chưa tìm thấy liều LD50 ở mức 37,5 viên/kg) và an toàn tuyệt đối trên lâm sàng, không gây tác dụng phụ hay biến đổi chức năng gan, thận, huyết học.
  • Bài thuốc nâng cao rõ rệt thời lượng ngủ trung bình từ 4,01 giờ lên 6,68 giờ/đêm và giúp 77,8% bệnh nhân đạt hiệu quả giấc ngủ tối ưu trên 85% sau 21 ngày can thiệp.
  • Điểm đánh giá chất lượng giấc ngủ toàn diện theo thang PSQI giảm mạnh từ 14,4 xuống 4,56 điểm, vượt trội hơn so với hoạt chất đối chứng Rotundin (5,13 điểm).
  • Công trình đóng góp cơ sở khoa học vững chắc trong việc chuẩn hóa và hiện đại hóa các bài thuốc YHCT điều trị rối loạn giấc ngủ thể Tâm Tỳ hư.
  • Đề nghị tiếp tục triển khai các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm quy mô lớn trong giai đoạn 2021-2025 nhằm sớm đưa sản phẩm vào danh mục thuốc thiết yếu phục vụ sức khỏe nhân dân.