ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng acid uric máu đã được biết từ rất lâu là yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh Gout [67], sự lắng đọng của các tinh thể urat ở khớp gây ra viêm khớp Gout, ở thận nguy cơ dẫn đến sỏi thận [49], [73] và các bệnh lý thận. Ngoài ra, tăng acid uric trong máu còn liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau. Một số nghiên cứu đã cho thấy tăng acid uric máu có mối liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu; tiền sản giật ở thai phụ [62]; suy thận mạn tính[9]; bệnh tim mạch [38], [40] nhất là bệnh mạch vành [42], tăng huyết áp nguyên phát ở trẻ em và người lớn[44]; rối loạn lipid máu [15], vữa xơ động mạch cảnh [62]; kháng insulin, đái tháo đường týp 2 [22], [66]. Hiện tại tỉ lệ tăng acid uric máu trên thế giới nói chung và ở Việt Nam nói riêng ngày càng gia tăng.
và cộng sự (2011): trên thế giới tỷ lệ tăng acid uric máu là 24,4% [76]. Theo nghiên cứu của Quyền Đăng Tuyên (2001): tại Việt Nam tỷ lệ tăng acid uric máu là 22,4% [28]. Khoảng 5-20% bệnh nhân có acid uric máu cao sẽ mắc bệnh gout. Nồng độ acid uric máu được quyết định bởi sự cân bằng hai quá trình sản xuất và đào thải.
Nguyên nhân gây tăng sản xuất acid uric gồm: Bất thường về gen, tăng dị hóa các nhân nội sinh, sự thoái biến nhanh của ATP thành aid uric, sử dụng quá mức các thức ăn có nhiều purine. Nước ta có khí hậu quanh năm nóng ẩm với hệ thực vật vô cùng phong phú và đa đạng. Đây chính là nguồn nguyên liệu thiên nhiên quý giá cung cấp nguyên liệu cho ngành dược liệu, mỹ phẩm và hương liệu. Ngày nay, những hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học được phân lập từ cây cỏ đã được ứng dụng để sản xuất thuốc phòng bệnh, chữa bệnh, thuốc bảo vệ thực vật, làm nguyên liệu cho ngành công nghiệp thực phẩm.
Những cây thuốc dân gian cùng với vốn sử dụng phong phú của đồng bào các dân tộc vẫn là kho tàng 2 quý giá để khám phá, tìm kiếm nhiều loại thuốc mới có hiệu lực trong công tác phòng bệnh và chữa bệnh [6]. Dựa vào các thành tựu của y học hiện đại các nhà khoa học Việt Nam từng bước nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ cơ chế tác dụng, dược động học, khả năng dung nạp thuốc để đạt tính an toàn, hiệu quả các vị thuốc và bài thuốc trong kho tàng quý báu của y học cổ truyền như vai trò chống viêm, giảm đau của các vị thuốc y học cổ truyền. Trong đó sản phẩm “Hóa Ứ Hoàn” đã dùng các vị thuốc nam quý hiếm ứng dụng để điều trị bệnh thống phong và đạt hiệu quả cao khi điều trị cho người bệnh. Bởi vậy với phương châm kết hợp y học hiện đại (YHHĐ) với y học cổ truyền (YHCT) khai thác thế mạnh của YHCT, và khẳng định tác dụng của bài thuốc và có cơ sở khoa học cho việc triển khai nghiên cứu trên lâm sàng chúng tôi tiến hành đề tài: “Đán giá tác dụng ƣợc lý hạ acid uric máu và chống viêm, giảm đ u ủa viên “Hoá Ứ Hoàn” trên động vật thực nghiệm” được tiến hành nhằm 2 mục tiêu: 1.
Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu của viên “Hoá Ứ Hoàn” trên động vật thực nghiệm. Đánh giá tác dụng giảm đau và chống viêm của viên “Hoá Ứ Hoàn” trên động vật thực nghiệm. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ ACID URIC MÁU, BỆNH GOUT THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.
N uồn ố ur và tăn acid uric máu * Acid uric nguồn gốc và sự tạo thành acid uric: Các acid nucleic (acid deoxyribo nucleic, acid ribonucleic) khi thủy phân hoàn toàn sẽ thu được các base gồm purin và pyrimidin, đường 5 carbon (ribose và deoxyribose) và phosphat. Base purin gồm có adenin và guanin. Các nguyên tử của nhân purin được đánh số từ 1 - 9, trong đó đáng chú ý nhất là N9 - nơi liên kết với đường 5 carbon (pentose) [25]. * Tổng hợp purin (nucleotid): - Nguồn gốc các nguyên tử (carbon và nitơ) của nhân purin đã được xác định ở chim bằng phương pháp đánh dấu đồng vị.
- Chi tiết của quá trình tổng hợp purin đã được nghiên cứu đầu tiên trong những năm 50. - Sự tổng hợp các purin bắt đầu từ 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphat và được chia thành 2 giai đoạn: + Giai đoạn 1: tạo thành inosin monophosphat. Giai đoạn này gồm 10 phản ứng. + Giai đoạn 2: biến đổi inosin monophosphat thành guanosin monophosphat và adenosin monophosphat [25].
Bình thường, quá trình tổng hợp và bài tiết acid uric ở trạng thái cân bằng. Tổng lượng acid uric trong cơ thể có khoảng 1000 mg, khoảng 650 mg được tổng hợp mới và cũng với số lượng tương tự đào thải chủ yếu qua thận [11], [12]. 4 * Thoái biến purin (nucleotid): - Sự thoái biến của purin có thể xảy ra ở mức độ base tự do, nucleosid và nucleotid. Ở người, acid uric chính là sản phẩm cuối cùng của quá trình thoái biến purin [11], [12].
- Dưới tác dụng của 5’- nucleotidase Các purin nucleotid đầu tiên bị tách nhóm phosphat. Từ adenylat (adenosin monophosphat) sẽ tạo thành adenosin, chất này tiếp tục khử amin và thủy phân thành inosin bởi adenosin deaminase. Inosin tiếp tục bị thủy phân tạo thành base hypoxanthin và D-ribose. Rồi hypoxanthin tiếp tục bị oxy hóa thành xanthin rồi thành acid uric, bởi xanthin oxidase.
- Thoái biến của guanosin monophosphat tạo nên sản phẩm cuối là acid uric. Guanosin monophosphat đầu tiên bị thủy phân tạo thành nucleosid là guanosin. Guanosin bị phân cắt thành guanin, tiếp theo guanin khử amin thủy phân thành xanthin và biến đổi thành acid uric nhờ xanthin oxidase. - Ở người acid uric được đào thải ra nước tiểu.
Nó còn là sản phẩm bài tiết ở loài nguyên sinh, chim, loài nhai lại, côn trùng và một số động vật khác. - Tuy nhiên ở các động vật có xương sống khác, acid uric bị thoái biến thành sản phẩm bài tiết allantoin dưới tác dụng của urat oxidase. Ở các cơ thể khác, allantoin còn tiếp tục thoái biến để đào thải dưới dạng allantoat (cá), urê (lưỡng thê, cá), amoniac (động vật không xương sống dưới biển). - Số lượng acid uric ở người được đào thải ra nước tiểu khoảng 0,6 g/ 24 giờ (3,6 mmol/ 24 giờ), còn nồng độ acid uric trong máu khoảng 180 – 420μmol/l.
Tăng nồng độ acid uric máu và nước tiểu là đặc trưng của bệnh Gout. Khi acid uric trong máu tăng, do nhiệt độ, nồng độ mà ít tan, dẫn đến ứ đọng các tinh thể muối urat (natri) ở các khớp nhỏ gây viêm khớp, ứ đọng ở dưới da gây các nốt phồng viêm nhiễm và ứ đọng ở thận gây sỏi thận và đường tiết niệu. 5 - Khi chức năng lọc của thận bị suy giảm, nồng độ acid uric máu tăng và giảm đào thải acid uric ra ngoài nước tiểu [25]. và cộng sự (2008): hầu hết các loài động vật có vú có enzym làm suy giảm urat, enzym urat oxidase, và có nồng độ urat máu thấp.
Bộ gen người có chứa gen của enzym urat oxidase nhưng gen đã bị mất chức năng bởi sự đột biến có hại. Con người có nguy cơ về mức urat máu vượt quá mức urat hòa tan bởi vì sự thiếu hụt enzym urat oxidase. Urat được tổng hợp chủ yếu ở gan và bài tiết chủ yếu vào nước tiểu. Một phần của urat bài tiết vào ruột.
Tuy nhiên, sự suy giảm đào thải urat đường ruột được mô tả như là một cơ chế tăng acid uric máu. Sản xuất urat quá mức và suy giảm hoạt động bài tiết urat ở thận đơn lẻ hoặc kết hợp là cơ chế cơ bản gây tăng acid uric máu ở loài người [74]. Điều này cho thấy quá trình tiến hóa và sinh lý học đã không điều chỉnh acid uric như một sản phẩm thải nguy hại mà như sản phẩm mang lại lợi ích và những lợi ích này được lưu giữ. Các nhà nghiên cứu đã nhận thấy những lợi thế tiến hóa có thể có của việc mất uricase và sự gia tăng tiếp theo của mức acid uric.
Một số tác giả cho rằng do hoạt động chống oxy hóa mạnh mẽ của acid uric và lợi ích tiến hóa này có thể là tăng tuổi thọ của con người. Đối với các tác giả khác, sự mất mát của uricase và sự gia tăng acid uric có thể là một cơ chế để duy trì huyết áp trong thời gian ăn muối rất thấp. Giả thiết lâu đời nhất liên quan đến sự gia tăng acid uric là sự thông minh hơn của loài người. Cuối cùng, acid uric có tác dụng bảo vệ chống lại một số bệnh thoái hóa thần kinh do nó có những hoạt động thú vị trong chức năng và phát triển tế bào thần kinh [38].
Tăng acid uric máu -nguyên nhân và phân loại Tăng acid uric máu là khi nồng độ acid uric vượt quá giới hạn tối đa của độ hòa tan của urat trong dung dịch có cùng nồng độ natri nhờ huyết tương, cụ thể là: > 420 µmol/l ở nam và > 360 µmol/l ở nữ [79]. * Dựa trên cơ chế sinh bệnh, tăng acid uric máu có thể do: - Tăng tổng hợp acid uric máu: do ăn nhiều thức ăn có chứa purin, tăng tổng hợp purin nội sinh, tăng thoái biến nucleotid hoặc phối hợp. - Giảm bài tiết acid uric qua thận: có thể do giảm lọc ở cầu thận, giảm tiết urat ở ống thận hoặc phối hợp. - Nhiệt độ môi trường ảnh hưởng tới độ hoà tan của acid uric trong máu - Ít vận động - Phối hợp 4 nguyên nhân kể trên.
* Tăng tổng hợp acid uric: - Tăng acid uric máu tiên phát: không rõ nguyên nhân, thiếu enzym hypoxanthin - guanin - phosphoribosyl - transferase (một phần hay toàn bộ), tăng hoạt tính enzym 5 - phosphoribosyl - 1 - pyrophosphat synthase. - Tăng acid uric máu thứ phát: ăn quá nhiều thức ăn có purin, tăng tái tạo nucleotid, tăng thoái hóa adenosin triphosphat, bệnh dự trữ glycogen, bệnh cơ nặng. * Giảm bài tiết acid uric: - Giảm bài tiết acid uric máu tiên phát: không rõ nguyên nhân. - Giảm bài tiết acid uric máu thứ phát: do suy thận, ức chế bài tiết urat ở ống thận, tăng tái hấp thu urat tại ống thận.
- Cơ chế chưa xác định rõ như: tăng huyết áp, cường chức năng tuyến cận giáp, một số thuốc làm tăng acid uric máu (cyclosporin, pyrazinamid, ethambutol, liều thấp aspirin), bệnh thận do nhiễm độc chì. 7 Theo tác giả Merriman T. và cộng sự (2010): nguyên nhân quan trọng nhất của tăng acid uric máu là giảm bài tiết acid uric trong nước tiểu.
