Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Acid uric máu: Nguồn gốc, cấu trúc, phân loại, chuyển hóa, thải trừ 1. Nguồn gốc, cấu trúc hóa học Acid uric là sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa acid nucleic có nhân purin (adenin, guanidin), công thức hóa học của acid uric là 2,6,8- trihydroxypurin (Hình 1. Acid nucleic khi bị thủy phân sinh ra AMP (adenosine monophosphate), GMP (guanosine monophosphate).
Các chất này tiếp tục thoái hóa thành acid uric. Acid uric là một chất ít tan trong nước, lưu thông trong huyết tương dưới dạng muối urat. Acid uric hòa tan được là nhờ sự hiện diện của protein [15].1 Công thức cấu tạo acid uric Nguồn: Annu. Phân loại Trong cơ thể người, AUM có nguồn gốc nội sinh và ngoại sinh.
Nguồn ngoại sinh, do thoái giáng các acid nucleic có nhân purin từ thực phẩm ăn vào, chiếm khoảng 30% lượng acid uric trong cơ thể. Nguồn nội sinh, do thoái biến acid nucleic từ nhân các tế bào bị tiêu hủy và do tổng hợp nội sinh 5 chuyển hoá purin trong cơ thể nhờ các men đặc hiệu, chiếm khoảng 70% lượng acid uric trong cơ thể. Các quá trình này khá phức tạp và hầu như không thể can thiệp. Bình thường, nồng độ AUM ở người Nam trưởng thành là 300±60µmol/L (50±10,08mg/l); ở Nữ là: 240±60µmol/L (40±10,08 mg/l) [15].
AUM có vai trò là chất dẫn truyền thần kinh và là chất chống oxy hóa của cơ thể. Chuyển hóa và thải trừ Trong cơ thể bình thường, với chế độ ăn giàu purin (cua, thịt, thận, gan…), con đường thoái hóa các base purin dưới dạng purin nucleotid (GMP, AMP, IMP) là chủ yếu và enzym adenosin deaminase tham gia vào quá trình này có nhiều ở mô động vật. Quá trình tạo ra acid uric được xúc tác bởi enzym xanthin oxyase (XO, còn được gọi là xanthin oxyoreductase - XOR), được mã hóa bởi gen xanthin dehydrogenase XDH. Phần lớn acid uric bài tiết qua thận dưới dạng muối urate, khoảng 90-95% urate lọc qua, được tái hấp thu lại ở ống lượn gần, do đó, bình thường chỉ có khoảng 3-10% urate được bài tiết qua nước tiểu [95].
Tăng acid uric máu 1. Định nghĩa Tăng acid uric máu (AUM) được xác định khi nồng độ AUM >360µmol/L ở nữ giới và 420µmol/L ở nam giới [15]. Nguyên nhân tăng acid uric máu Có 2 yếu tố chính tạo nên tình trạng tăng AUM, một là do giảm bài tiết muối urate ở thận và hai là do tăng quá trình chuyển hóa đạm nhân purin, nguồn gốc tạo nên acid uric. Trong đó, giảm bài tiết urate ở thận là yếu tố thường gặp nhất trong tăng AUM nguyên phát, còn tình trạng tăng chuyển hóa đạm nhân purin, tạo nên acid uric, lại là yếu tố thường gặp nhất trong tăng AUM thứ phát.
Tăng acid uric nguyên phát Tăng AUM nguyên phát được đặc trưng bởi loại tăng AUM do giảm bài tiết acid uric dưới dạng muối urate qua thận. Thường gặp ở người ăn quá nhiều đạm chứa nhân purin, hoặc nghiện rượu. Loại này có tính chất gia đình đa số gặp là bẩm sinh, khởi phát thường do uống quá nhiều rượu. Đây là loại thường gặp nhất, chiếm 99% các trường hợp tăng AUM trong cộng đồng.
Bệnh gút di truyền là biểu hiện đặc trưng của loại này, gặp nhiều ở nam hơn nữ giới, do gen quyết định. Khoảng 1% tăng AUM do sản xuất AUM quá mức được xếp vào nhóm tăng AUM nguyên phát. Đây là loại hiếm gặp, do có các bất thường trong tổng hợp enzym chuyển hóa nhân purin, như: thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần enzym hypoxanthin guanin phosphoribosyl transferase (HGPRT), hoặc do tăng hoạt tính của enzym phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP). Tăng acid uric máu thứ phát Đa số những nguyên nhân gây tăng chuyển hóa đạm nhân purin, tạo nên AUM được xếp vào loại này.
Tăng sản xuất acid uric do ăn nhiều thức ăn đạm có nhân purin (đặc biệt là các loại thịt có màu đỏ như chó, bò, dê, cá biển.); uống nhiều rượu; do tăng hủy tế bào máu, gặp trong bệnh đa u tủy xương, thiếu máu tan máu, bệnh bạch cầu (leucemia); do dùng hoá chất gây độc tế bào, gặp trong điều trị ung thư bằng hóa chất; điều trị bệnh vẩy nến bằng thuốc ức chế phân bào. Tăng AUM thứ phát cũng do giảm bài tiết urate ở thận. Loại này gặp ở người nghiện rượu, suy thận mạn tính, tăng huyết áp, tình trạng nhiễm toan ceton (gặp trong đái tháo đường hay nhịn đói lâu ngày), hay tình trạng nhiễm toan lactic (gặp ở người nghiện rượu). Một nguyên nhân khác gây tăng AUM thứ phát là do giảm bài tiết urate ở thận do sử dụng thuốc như: aspirin, phenylbutazone, các thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế miễn dịch cyclosporin, cyclophosphamid… 7 1.
Các phương pháp chẩn đoán tăng acid uric máu 1. Chẩn đoán tăng acid uric không triệu chứng Tăng AUM không triệu chứng là một thuật ngữ được áp dụng cho các trường hợp tăng nồng độ acid uric huyết thanh, nhưng không có biểu hiện lâm sàng (không có dấu hiệu của lắng đọng tinh thể monosodium urate ở dưới da, khớp, cũng như dấu hiệu bệnh gút, hoặc bệnh thận do acid uric, sỏi urate ở thận). Trong những trường hợp này, để chẩn đoán tăng AUM phải dựa vào định lượng nồng độ acid uric trong máu. Sự phát triển các phương pháp xác định nồng độ acid uric trong huyết tương, huyết thanh và máu toàn phần, theo thời gian đã có nhiều tiến bộ và tăng độ chính xác.
Có thể kể đến các phương pháp như sau: * Các phương pháp sử dụng men Các phương pháp đo lường acid uric dựa trên phản ứng đầu tiên của men xúc tác uricase tác dụng lên acid uric tạo thành allantoin, CO2, H2O2: Acid Uric + 2H2O + O2 Allantoin + CO2 + H2O2 Các phản ứng định lượng acid uric có thể đo theo động học, dựa trên sự giảm độ hấp thu khi urat biến đổi thành Allantoin trên máy quang phổ ở bước sóng từ 282 đến 292nm hay đo điểm cuối. * Phương pháp Trinder modification (đo điểm cuối) Với sự hiện diện của men peroxidase, H2O2 sẽ tác dụng với Chromogen (amino - antitrypsine và dichloro - hydroxybenzene sulfonate) tạo thành quinoneimine, là phức hợp màu đỏ và được đo ở mức quang phổ 520 nm (490-530nm). * Phương pháp aldehyde dehydrogenase Với sự hiện diện của men H2O2, ethanol sẽ chuyển thành acetaldehyde, chuỗi phản ứng sau đó sẽ hình thành NADP và NADPH2 sẽ được đo quang phổ ở bước sóng 340 nm. 8 H2O2 + C2H5OH CH3CHO + H2O CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH + H+ Mẫu xét nghiệm: Sử dụng mẫu huyết tương hoặc huyết thanh (chỉ cần 1ml máu).
Nguyên lý: xác định nồng độ acid uric bằng phản ứng enzym uricase, H2O2 được hình thành dưới sự ly giải của peroxidase và 3,5 dichioro-2- hydroxy benzen sulfonic acid (DCHBS) và 4-aminophenazon (PAP), cho ra phức chất quinoneimin có màu đỏ tím. Đơn vị tính là mol/l. Acid uric + O2 + 2H2O2 Allantoin + CO2 + H2O2 2H2O2 + DCHBS + PAP Quinoneimin + HCL + 4H2O 1. Chẩn đoán tăng acid uric có triệu chứng Các hình thái lâm sàng biểu hiện của tăng AUM thường gặp nhất là bệnh gút cấp hay mạn tính, xuất hiện hạt tophi (là hạt tinh thể urat lắng đọng dưới da) ở vành tai, mõm khuỷu, khớp và bệnh sỏi urat ở thận hoặc bệnh thận do tăng acid uric.
Chẩn đoán trong các trường hợp này thường dựa vào định lượng AUM, kết hợp với các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lý liên quan theo khuyến cáo. Tình hình tăng acid uric máu trên thế giới và Việt Nam 1. Trên thế giới Tăng acid uric máu (AUM) gặp ở tất cả người dân các khu vực trên thế giới. Trong vài thập niên gần đây, vì tính chất và hậu quả của tăng AUM ở người dân, trên thế giới ngày càng có nhiều nghiên cứu về tăng AUM trong cộng đồng.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy, tỉ lệ tăng AUM ngày càng tăng cao và tỉ lệ này có sự khác biệt đáng kể ở người dân giữa các khu vực, vùng địa lý khác nhau. 9 Theo đó, tình trạng tăng AUM phổ biến ở vùng Đông Nam Á so với các nơi khác trên thế giới. Báo cáo của Smith Emma năm 2015, cho thấy tỉ lệ tăng AUM ở người dân Trung Quốc là 6-25%; Đài Loan là 10-52%; Nhật bản là 20-26%. Tại Đông Nam Á, tỉ lệ tăng AUM ở Philippines là 25%, Indonesia là 18% và Thái Lan 9-11%.
Các nước Châu Âu có tỉ lệ tăng AUM thấp hơn, tỉ lệ tăng AUM ở Thụy Điển là 10-16%, Italy là 9-13%, Tây Ban Nha là 5-11%. Tại Châu Mỹ, tỉ lệ tăng AUM khá cao ở Hoa Kỳ (22%), Brazil là 13% và Mexico là 11%. Ở Châu Phi, báo cáo cũng ghi nhận tỉ lệ tăng AUM ở Nigeria là 17%. Giữa các nước khu vực Châu Á, ghi nhận tỉ lệ tăng AUM thấp nhất là ở Papua New Guinea (1%) và cao nhất là ở Quần đảo Marshall (85%), đều thuộc Châu Đại Dương [128].
Trong hơn hai thập kỉ qua, người ta cũng ghi nhận rằng, tỉ lệ tăng AUM ở Nhật Bản đã tăng lên gấp 5 lần, từ mức 4% (ở thập niên 80) tăng lên 20- 26% (ở năm 2000). Một nghiên cứu ở Thái Lan vào đầu thập niên 1990, cho thấy tỉ lệ tăng AUM là 10,6% [100]. Nghiên cứu cắt ngang của Somchai Uaratanawong năm 2011 được thực hiện trên 2.298 người từ 35 tuổi trở lên, tập trung ở nhóm người thành thị, kết quả cho thấy tỉ lệ hiện mắc tăng acid uric là 24,4% [129]. Nhưng, tại Mỹ, theo Điều tra của Viện sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia (2007-2016), với hơn 10 triệu người được khảo sát, tỉ lệ tăng AUM trong dân số chung của Hoa Kỳ ước tính là 20%.
Tuy nhiên, một nghiên cứu khác lại cho thấy tỉ lệ tăng acid uric và bệnh gút hiện mắc được điều chỉnh theo tuổi không thay đổi trong thập kỷ gần đây nhất từ năm 2007 đến 2016 [68]. Trên thế giới, nghiên cứu của Rui Liu còn cho thấy giới tính có liên quan chặt chẽ với tỉ lệ tăng AUM, cụ thể: tỉ lệ tăng AUM ở nam giới là 19,4% [17,6%, 21,1%] và ở nữ giới là 7,9% [6,6%-9,3%]. Nghiên cứu của Som và cộng sự, tại Thái Lan, cũng cho thấy, ở nam giới có tỉ lệ tăng AUM cao hơn đáng kể (59%) so với phụ nữ (11%), với p<0,001 [129]. 10 Tăng AUM ở người dân còn chịu ảnh hưởng bởi đặc điểm vùng địa lý và chủng tộc.
Một phân tích gộp năm 2015 của Rui Liu, tổng hợp kết quả từ 44 nghiên cứu (38 nghiên cứu về tăng nồng độ uric máu và 6 nghiên cứu về bệnh gút) cho thấy: Tỉ lệ tăng AUM là 13,3% [11,9%-14,6%]. Phân tích về tỉ lệ tăng AUM theo các nhóm sau: nông thôn và đô thị, bờ biển và nội địa, vị trí địa lý (bắc, nam, tây bắc, đông bắc) và tây nam Trung Quốc, mức kinh tế và giới tính.