ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ MÔN NỘI CHUYÊN ĐỀ DIỄN TIẾN BỆNH THẬN MẠN VÀ CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG Bia phụ i DANH MỤC VIẾT TẮT AKI Acute Kidney Disease Ang II Angiotensin II ANP Atrial Natriuretic Peptide BMP Bone Morphogenetic Protein CKD Chronic Kidney Disease DRI Direct Renin Inhibitor EMT Epithelial-Mesenchymal Transition ESKD End-Stage Kidney Disease ET Endothelin FFA Free Fatty Acid FGF23 Fibroblast Growth Factor 23 FSGS Focal Segmental Glomerulosclerosis GFR Glomerular Filtration Rate HDL High-Density Lipoprotein HGF Hepatocyte Growth Factor IGF-1 Insulin-Like Growth Factors -1 ii KDIGO Kidney Disease: Improving Global Outcomes LDL Low-Density Lipoprotein MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1 miRNAs Micro RNAs iii iv DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH v DANH MỤC SƠ ĐỒ vi MỤC LỤC I. ĐỊNH NGHĨA BỆNH THẬN MẠN. CƠ CHẾ GÂY BỆNH THẬN MẠN. YẾU TỐ NGUY CƠ.
CÁC GIAI ĐOẠN BỆNH THẬN MẠN. CƠ CHẾ TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN. TỔNG QUAN Bệnh thận mạn (CKD) là thuật ngữ chỉ rối loạn cấu trúc và chức năng thận.
Sự đa dạng trong biểu hiện bệnh liên quan tới sinh bệnh học, mức độ nặng và tốc độ tiến triển của bệnh. Xuất độ mắc bệnh thận mạn ở người lớn khoảng 8,7% - 18,4% và số người mắc bệnh thận giai đoạn cuối ngày một tăng, bệnh thận mạn đã và đang trở thành gánh nặng bệnh tật, tử vong nghiêm trọng, làm giảm chất lượng cuộc sống, ảnh hưởng tới kinh tế và sự phát triển của xã hội. 1 Mặt khác bệnh thận mạn diễn tiến âm thầm, không có triệu chứng, đa số khi phát hiện bệnh đã tới giai đoạn tiến triển muộn. Vì vậy, việc tìm hiểu, nghiên cứu được yếu tố nguy cơ, diễn tiến và các yếu tố ảnh hưởng tới tiến trình phát triển của bệnh thận mạn giúp phòng ngừa, phát hiện sớm, làm chậm tốc độ tiến triển tới giai đoạn cuối của bệnh.
ĐỊNH NGHĨA BỆNH THẬN MẠN Theo KDOQI, Kidney Disease Outcome Quality Initiative của Hội Thận học Hoa Kỳ, 2002, bệnh thận mạn được định nghĩa là bất thường về cấu trúc hoặc chức năng thận và tồn tại trên 3 tháng, ảnh hưởng tới sức khỏe người bệnh. Theo đó bệnh thận mạn được chẩn đoán dựa vào 1 trong 2 tiêu chuẩn dưới đây và kéo dài từ 3 tháng trở lên: - Dấu chứng tổn thương thận, 1 trong các dấu chứng sau: Albumin niệu ≥ 30mg/24h, hoặc tỉ lệ albumin/creatinin niệu ≥ 30 mg/g Cặn lắng nước tiểu bất thường (hồng cầu, bạch cầu, trụ hồng cầu, trụ bạch cầu, trụ hạt Rối loạn điện giải hoặc bất thường khác do tổn thương ống thận (toan hóa ống thận, bệnh thận thải kali, hội chứng Fanconi) 2 Bất thường mô bệnh học Bất thường phát hiện bởi hình ảnh học (bệnh thận đa nang, loạn sản thận, thận ứ nước do tắc nghẽn, sẹo trên vỏ thận do nhồi máu, viêm đài bể thận, trào ngược bàng quang niệu quản, bướu thận, thận to do thâm nhiễm, hẹp động mạch thận Tiền sử ghép thận - Giảm độ lọc cầu thận (GFR) <60 ml/phút/1. CƠ CHẾ GÂY BỆNH THẬN MẠN Cơ chế bệnh thận mạn liên quan tới 2 cơ chế chính: (1) tổn thương đầu tiên, đặc hiệu của bệnh lý nền (bất thường phát triển và toàn vẹn của thận, lắng đọng phức hợp miễn dịch, bệnh lý cầu thận, mô kẽ thận, ống thận, thuốc…(2) cơ chế đáp ứng với tổn thương mất nephron bao gồm tăng lọc và phì đại của các nephron còn lại, về lâu dài dẫn tới giảm chức nặng thận bất kể nguyên nhân gì (giả thiết tăng lọc của Brenner). Đáp ứng với quá trình giảm nephron là hormon vận mạch, cytokin, yếu tố tăng trưởng.
Trong giai đoan đầu thận còn bù trừ, lâu dần dẫn tới rối loạn cấu trúc cầu thận, bất thường tế bào chân giả, phá hủy màng lọc, tổn thương tế bào nội mô, bong tróc ngoại bì, xơ hóa trung mô, xơ hóa khu trú cầu thận từng vùng. Quá trình hoạt hóa hệ renin-angiotensin gây ra tăng lọc, phì đại và xơ hóa, tăng sản xuất NH3 tại các nepgron còn lại dẫn tới hoạt hóa bổ thể và tăng tổn thương ống thận góp phần thêm xơ hóa ống thận và mô kẽ. Hậu quả khởi phát vòng xoắn bệnh lý mất thêm nephron và làm bệnh tiến triển nặng nề hơn tới giai đoạn cuối. Cơ chế tăng lọc tại các nephron còn lại không phụ thuộc nguyên nhân gây ra bệnh thận.
Điều này lý giải cho việc giảm khối lượng thận sẽ làm suy giảm chức năng thận trong nhiều năm ngay cả khi bệnh thận căn nguyên đã suy giảm. Cơ chế phì đại được cho là do angiotensin II đóng vai trò chủ đạo kế đến là TGF-β (tranforming growth factor β ) kích thích hiện tượng xơ hóa.2,3 4 Sơ đồ 1: Cơ chế bệnh thận mạn theo giả thiết tăng lọc cầu thận Barry M Brenner,1982 5 Sơ đồ 2: Sự tương tác của các yếu tố nguy cơ làm tiến triển bệnh thận mạn và cơ chế sinh lý bệnh “Nguồn: Taal MW, Brenner BM. Predicting initiation and progression of chronic kidney disease: developing renal risk scores. 2006;70:1694–1705 FSGS: Xơ hóa cầu thận từng vùng; PGC: áp lực mao mạch cầu thận; SNGFR: Mức lọc nephron; TIF: xơ hóa mô kẽ 6 IV.CÁC GIAI ĐOẠN BỆNH THẬN MẠN Tiến triển bệnh thận mạn có thể khái quát theo sơ đồ bên dưới, theo đó trước khi xuất hiện bệnh thận mạn người bệnh đã trải qua giai đoạn nguy cơ có thể đảo ngược hoặc không đảo ngược được, việc nhận diện các yếu tố nguy cơ có thể đảo ngược giúp phòng tránh hiệu quả, giảm tỉ lệ mắc, tỉ lệ tử vong của bệnh.
Khi bệnh đã xảy ra, cần hiểu rõ tiến trình của bệnh từ đó điều trị tập trung vào cơ chế tiến triển bệnh nhằm cải thiện tiên lượng. Độ nặng của bệnh được đánh giá bởi GRF và albumin. Nguyên nhân được phân loại dựa trên việc có hay không có bệnh hệ thống, bất thường giải phẫu, bệnh học trong thận. Sơ đồ 3: Tiến triển bệnh thận mạn “Nguồn: From Eckardt KU, Coresh J, Devuyst O, et al.
Evolving importance of kidney disease: from subspecialty to 7 global health burden. GFR: Glomerular filtration rate, độ lọc cầu thận. Theo KDIGO 2012 định nghĩa tiến triển bệnh thận dựa vào một trong các mục sau đây: Suy giảm GFR Tiến triển nhanh được định nghĩa là giảm > 5 ml/phút/1.73m2/năm Đánh giá tiến triển dựa vào creatinin và thời gian theo dõi. Bảng 2: Phân loại giai đoạn theo độ lọc cầu thận ở bệnh thận mạn Giai đoạn GFR (ml/phút/1.73m2) Thuật ngữ G1 ≥90 Bình thường hoặc tăng G2 60-89 Giảm nhẹ G3a 45-59 Giảm từ nhẹ tới trung bình G3b 30-44 Giảm từ trung bình tới nặng G4 15-29 Giảm nặng G5 <15 Suy thận Bảng 3: Phân loại albumin niệu trong bệnh thận mạn Phân loại AER ACR Định nghĩa mg/g mg/mmol 8 (mg/24h) A1 <30 <30 <3 Bình thường tới tăng nhẹ A2 30-300 30-300 3-30 Tăng trung bình A3 >300 >300 >30 Tăng nặng Việc đánh giá GFR và albumin niệu hằng năm hoặc thường xuyên hơn ở đối tượng nguy cơ cao, đồng thời đánh giá nguyên nhân bệnh thận mạn nhằm phát hiện tiến triển bệnh sớm hơn và có những quyết định thay đổi kịp thời trong điều trị.
Vẫn còn những tranh cãi về tiến trình bình thường của bệnh thận mạn, trong đó những biến đổi sinh học và độ dao động không đáng kể của creatinin làm xác định sai về tiến triển bệnh thận. Việc nhận diện bệnh thận tiến triển phụ thuộc vào 2 yếu tố: số lần đo creatinin và thời gian theo dõi. CƠ CHẾ TIẾN TRIỂN BỆNH THẬN MẠN 1. Thay đổi trong cầu thận Quá trình đáp ứng của nephron đã được minh chứng qua nhiều thập kỷ.
Ở chuột cắt thận một bên sẽ tăng nhanh chóng chức năng thận còn lại tới mức cực đại khoảng 1,8 lần so với trước đó Đồng thời ghi nhận tăng lọc ở các nephron còn lại, với càng nhiều nephron bị cắt càng ghi nhận sự bù trừ mạnh hơn. Động mạch đến và động mạch đi ở động vật cắt thận đều giãn nhưng mức độ giãn ở động mạch đến nhiều hơn. Tóm lại ở động vật bị cắt thận ghi nhận tăng lọc và tăng áp lực cầu thận ở thận còn lại. Ở người sự thay đổi của nephron ở thận được nghiên cứu trên đối tượng hiến thận, cho thấy GFR ở thận còn lại đã tăng 65-70% so với trước đó khoảng 1 tuần.
Các cơ chế động học đã được nghiên cứu khá nhiều, chất vận mạch gồm 9 angiotensin II, aldosteron, endothelin, eicosanoids, và bradykinin đã được nói tới, thêm vào đó tình trạng tăng kéo dài độ lọc cầu thận của 1 nephron (SNGFR) đòi hỏi cơ chế tự điều hòa để bình thường GFR và dòng huyết tương thận (RPF). 4 10 Hình 1: Những thay đổi thứ phát ở cầu thận liên quan đến việc giảm số lượng nephron, bao gồm mở rộng lòng mao mạch và kết dính khu trú do quá trình tăng lọc bù và phì đại ở nephron còn lại. Hệ renin-angiotensin-aldosteron Angiotensin II đóng vai trò quan chính trong việc thúc đẩy áp lực mao mạch cầu thận (PGC )sau cắt thận, truyền angiotensin II làm tăng áp lực, tăng kháng lực động mạch đi hơn là động mạch đến, làm giảm QA và Kf, dùng thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hay ức chế thụ thể (ARB) dù ngắn hay dài hạn đều làm giảm áp lực lọc do giảm huyết áp hệ thống và giãn tiểu mạch đi. Mặt khác điều trị bằng thuốc ức chế canxi để giảm huyết áp không làm giảm đạm niệu và ghi nhận sự tăng nồng độ angiotensin II.
Do đó angiotensin II đóng vai trò trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp và tổn thương thận. Aldosteron có thể có khả năng tạo xơ hóa thận, tuy nhiên tác dụng này không bị ức chế bởi spironolacton. Có thể do spironolacton liên quan nhiều tới thụ thể màng hơn là thụ thể nội bào của aldosteron. Ở thỏ aldosteron còn chống lại sự co của động mạch đến ở thận.
Endothelins Endothelins (ET) là các peptit co mạch mạnh hoạt động thông qua ít nhất hai loại phụ thụ thể, ETA và ETB. Các thụ thể ET đã được được xác định khắp cơ thể và có nhiều nhất trong phổi và thận. ETB có nhiều ở thận, góp phần vào thanh thải thận, vận mạch qua trung gian NO. Sự sản xuất ET cũng tăng lên sau cắt bỏ 1 thận, chúng đóng góp vào huyết động cầu thận, ở chuột truyền ET làm giảm dòng huyết tương thận và giảm GFR.
Mặc dù có khác biệt ở nhiều nghiên cứu nhưng số đông nhận thấy truyền ET làm co mạch đi hơn động mạch đến ở thận, điều này làm tăng 12 áp lực lọc, hệ số lọc Kf giảm, SNGFR không thay đổi hoặc giảm nhẹ. Một nghiên cứu động vật cho thấy ET còn làm co mạch mạnh hơn cả angiotensin II, aginine vasopressin, norepinephrine, sphingosine-1- phosphate, và adenosine triphosphate (ATP).