CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. QUAN NIỆM VỀ OXY HÓA VÀ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH, CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CẢNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Quá trình oxy hóa, xơ vữa động mạch, mối liên quan của xơ vữa động mạch cảnh và bệnh lý tưới máu não 1. Quá trình oxy hóa, vai trò của gốc tự do và hệ thống chống oxy hóa trong cơ chế hình thành xơ vữa động mạch Quá trình oxy hóa Quá trình oxy hóa trong cơ thể được gây ra bởi các chất được gọi là các gốc oxy hoạt động, bao gồm các gốc tự do [18],[19].
Gốc tự do là một sản phẩm chuyển hóa tự nhiên của quá trình trao đổi chất. Khi lượng gốc tự do hình thành vượt quá khả năng kiểm soát của hệ thống chống oxy hóa sẽ dẫn đến tình trạng stress oxy hóa, kéo theo đó là một loạt các tác hại đối với cơ thể trong đó có quá trình peroxi hóa lipid, khởi đầu của quá trình XVĐM [19]. Gốc tự do - Khái niệm Gốc tự do là trạng thái cấu trúc của phân tử có một điện tử lẻ ở quỹ đạo điện tử ngoài cùng vì vậy gốc tự do rất kém ổn định, chúng sẵn sàng phản ứng với phân tử hoặc nguyên tử lân cận, cho đi hoặc nhận thêm một điện tử để hoàn chỉnh quỹ đạo điện tử ngoài cùng của mình [20]. - Phân loại Các gốc tự do trong cơ thể bao gồm các gốc hydroxyl (•OH), alkoxyl luan an (RO•), peroxil (ROO•), superoxid (O2•), nitroxyl radical (NO•).
Trong đó hydroxyl là gốc tự do hoạt động mạnh nhất, có thể gây tổn thương tế bào, thúc đẩy quá trình peroxi hóa lipid hình thành XVĐM [20]. - Gốc tự do và quá trình peroxi hóa lipid Quá trình peroxi hóa lipid ở màng tế bào là một trong những quá trình chính sản sinh ra các gốc tự do trong cơ thể [20]. Quá trình peroxi hóa lipid màng tế bào gồm 2 pha là pha khởi động và pha lan truyền. Pha khởi động đòi hỏi phải có chất oxy hóa mạnh như hydroxyl, phản ứng với một acid béo chưa bão hòa của màng tế bào (LoH): gốc tự do hydroxyl có tính oxy hóa mạnh lấy đi một hydrogen của phân tử acid béo chưa bão hòa (LoH) tạo ra gốc tự do lipid.
Ở pha dẫn truyền, gốc tự do lipid kết hợp với O2 thành gốc tự do lipid peroxid. Gốc tự do lipid peroxid kết hợp với một acid béo chưa bão hòa khác (L1H) thành gốc tự do lipid mới (L1) và lipid hydro peroxid (LoOOH), cứ như thế thành phản ứng dây chuyền của các gốc tự do lipid và các gốc peroxi hóa ở màng tế bào. Các sản phẩm thứ cấp của quá trình peroxi hóa lipid là các loại aldehyde như malondialdehyde (MDA), propanal, hexanal, và 4- hydroxinonenal (4-HNE) [19]. Nồng độ MDA được xem là chỉ thị sinh học đánh giá tổn thương oxy hóa ở tế bào và mô.
Quá trình peroxi hóa lipid càng mạnh thì nồng độ MDA càng cao. Trong bệnh lý XVĐM, nồng độ MDA có ý nghĩa trong tiên lượng tiến triển của bệnh [20]. Hệ thống chống oxy hóa trong cơ thể - Khái niệm Các chất chống oxy hóa là các chất mà ở nồng độ rất thấp so với các chất oxy hóa, cũng làm giảm đáng kể khả năng oxy hóa của chất oxy hóa đó. Chất chống oxy hóa là những phân tử ổn định đủ để nhận hoặc nhường electron cho các gốc tự do và trung hòa chúng, do đó làm giảm hoặc mất khả năng gây hại tới tế bào của các gốc tự do [21].
luan an - Phân loại Trong cơ thể, các chất có tính chống oxy hóa gồm các enzym chống oxy hóa (enzymatic system) và các chất không phải enzym (nonenzymatic system). Các enzym được tổng hợp trong cơ thể. Các chất không phải enzym có hai nguồn gốc, được tổng hợp trong cơ thể (endogenous antioxidants) và các chất có nguồn gốc từ thức ăn (exogenous antioxidants)[ CITATION And15 \l 1066 ]21.1: Phân loại các chất chống oxy hóa [ CITATION And15 \l 1066 ] 21 Có bản chất enzym Không có bản chất enzym Enzym Chất chống oxy hóa nội sinh Superoxid dismutases Lipophilic components (bilirubin) Glutathion peroxidases Hydrophilic component (glutathione, Catalase sulphydryl proteins, uric acid) Paraoxonase Ancillary enzyme Chất chống oxy hóa ngoại sinh NADPH-quinone Synthetic phenolics Conjugation enzyme BHA (butylated hydroxyanisole) Epoxid hydrolase BHT (butylated hydroxytoluene) GSSG reductase Probucol Vitamin Vitamin E (tocopherols) Vitamin C (ascorbic acid) Vitamin A (carotenes) Natural phenolics Flavonois, phenolic acids, stilbenes, coumarins, phenols, xanthones, lignans, diarylheptanoids phenylpropanoids + Các enzym chống oxy hóa Superoxid dismutases (SOD): chuyển đổi gốc O2- phản ứng rất cao thành H2O2 (gốc phản ứng kém), từ đó H2O2 có thể bị phá hủy bởi catalase hoặc luan an glutathion peroxidases [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Catalase: bảo vệ các tế bào khỏi sự sản sinh H 2O2 đóng một vai trò quan trọng trong việc thu nhận dung nạp cho stress oxy hóa như một phản ứng thích ứng của tế bào [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18.
Glutathion peroxidases: xúc tác cho việc giảm một loạt các hydroperoxid. GPX có vai trò quan trọng như là một hàng phòng vệ chống lại peroxinitrite [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Paraoxonases: bảo vệ HDL và LDL khỏi quá trình oxy hóa xúc tác bởi các ion đồng [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. NADPH-quinone: có vai trò trong quá trình oxy hóa NADH theo tỉ lệ 1: 1 để tạo ra hydrogen peroxid [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18.
Các conjugation enzym: như leptin trong cytochrome P-450 cũng có vai trò chống oxy hóa [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Epoxid hydrolases: điều chỉnh mức độ peroxi hóa lipid [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. + Các chất chống oxy hóa không có bản chất enzym Vitamin C (ascorbic acid): hòa tan trong nước có khả năng chống oxy hóa nội bào và ngoài tế bào bằng cách lấy đi các gốc tự do oxy [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Vitamin E (α-Tocopherol): tan trong lipid được tập trung ở bên trong màng tế bào và chống lại tổn thương màng tế bào do oxy hóa.
Vitamin E cung cấp điện tử cho gốc tự do peroxil [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Glutathion: là chất chống oxy hoá hòa tan chủ yếu, nó giải độc hydrogen peroxid và peroxids lipid qua hoạt động của GSH-Px. Glutathione cho electron để H2O2 chuyển thành H2O và O2 [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Bioflavonoid: là một nhóm các chất dẫn xuất benzo-γ-pyran tự nhiên (4-23) và có hoạt tính chống oxy hóa mạnh.
Các bioflavonoid có trong rau quả có tác dụng sinh học bao gồm hoạt tính thu nhặt các gốc tự do. Các bioflavonoid có tác dụng bảo vệ đối với những tổn thương DNA do các gốc tự do hydroxyl gây ra. Các flavonoid tạo phức hợp với đồng hoặc sắt ngăn tạo ra các gốc tự do [ CITATION Bir12 \l 1066 ]18. Khả năng chống oxy hóa của cơ thể được đánh giá bởi xét nghiệm tình trạng chống oxy hóa toàn phần (Total antioxidant status - TAS).
Chỉ số này phản ánh khả năng chống oxy hóa của huyết tương dựa trên khả năng ức chế của các hệ thống chống oxy hóa trong cơ thể đối với các gốc tự do. TAS càng cao, khả năng chống oxy hóa của cơ thể càng lớn [ CITATION PVL15 \l 1066 ]22. Vai trò gốc tự do và hệ thống chống oxy hóa trong xơ vữa động mạch - Gốc tự do thúc đẩy các quá trình hình thành xơ vữa động mạch Các gốc tự do ở nồng độ cao, từ lâu đã được công nhận là tác nhân quan trọng trong quá trình hình thành và tiến triển của các tổn thương XVĐM [19]. Các gốc tự do làm tăng quá trình oxy hóa các LDL dẫn đến lắng đọng các sản phẩm của LDL ở thành mạch máu, gây tổn thương DNA ti thể , RNA, rối loạn chức năng tế bào dẫn đến thúc đẩy các phản ứng viêm, xâm nhập tế bào viêm vào thành mạch máu, tăng sinh tế bào cơ trơn thành mạch và kết dính tiểu cầu hình thành tổn thương XVĐM [18],[19].
- Hệ thống chống oxy hóa có vai trò trung hòa các gốc tự do và thông qua đó làm giảm xơ vữa động mạch Stress oxy hóa ở mức độ nhẹ, các phân tử sinh học bị tổn thương có thể được sửa chữa. Ở mức độ nặng hơn, stress oxy hóa có thể gây tổn thương không luan an hồi phục hoặc hoại tử tế bào [18],[19]. Để hạn chế tổn thương do các gốc tự do gây ra, cơ thể sử dụng các hệ thống chống oxy hóa là enzym chống oxy hóa và các chất chống oxy hóa không có bản chất enzym (như vitamin A, vitamin C và vitamin E, các phenolic) [18]. Hệ thống chống oxy hóa có vai trò chống XVĐM thông qua thu dọn các gốc tự do tham gia khơi mào phản ứng, tạo phức làm mất khả năng xúc tác của các kim loại chuyển tiếp, làm gián đoạn các phản ứng lan truyền, và làm giảm nồng độ các gốc tự do hoạt động [18],[20].
Định nghĩa, yếu tố nguy cơ, phân loại và cơ chế bệnh sinh xơ vữa động mạch. Định nghĩa XVĐM là sự phối hợp các hiện tượng thay đổi cấu trúc nội mạc của các động mạch lớn và trung bình, bao gồm sự tích tụ cục bộ của các chất lipid, quá trình oxy hóa, xâm nhập của tế bào viêm và tăng sinh các yếu tố xơ hóa ở lớp NTM dẫn đến hẹp lòng mạch, hình thành huyết khối và tắc mạch [23],[24]. Các yếu tố nguy cơ, vai trò của rối loạn chuyển hóa lipid trong xơ vữa động mạch - Các yếu tố nguy cơ + Tăng lipid máu: LDL có vai trò quan trọng đối với bệnh sinh XVĐM. Bất kỳ sự gia tăng LDL máu mức độ nào đều có nguy cơ gây XVĐM [6],[25].
+ Hút thuốc: cũng là yếu tố nguy cơ chính, nguy cơ mạch vành tăng gấp đôi ở người hút thuốc, nhất là những người hút 40 điếu/ ngày [ CITATION Ben14 \l 1066 ]7. + Béo phì, ít hoạt động [ CITATION PGi \l 1066 ]27. + Các yếu tố nguy cơ khác: stress, các thuốc ngừa thai [ CITATION PGi \l 1066 ]27. - Rối loạn chuyển hóa lipid máu và vai trò của lipid máu trong xơ vữa động mạch + Lipid trong cơ thể gồm 3 nhóm là triglycerid, phospholipid và cholesterol.
Sự vận chuyển của cholesterol và triglycerid trong máu có vai trò quan trọng của các lipoprotein [ CITATION Fei18 \l 1066 ]28. Các lipoprotein gồm có: Chylomicron: do các tế bào niêm mạc ruột tạo nên từ mỡ trong thức ăn, chứa nhiều triglycerid ngoại lai đổ vào mạch dưỡng chấp [ CITATION Fei18 \l 1066 ]28. Lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL - very low densisty lipoprotein): do gan và một phần nhỏ do ruột tổng hợp, chứa nhiều triglycerid nội sinh [ CITATION Fei18 \l 1066 ]28. Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL - intermediary densisty lipoprotein): là chất còn lại sau chuyển hóa VLDL, chiếm lượng rất nhỏ trong máu [ CITATION Fei18 \l 1066 ]28.