Nghiên Cứu Về Tác Động Của Các Hợp Chất Sinh Học Đến Sức Khỏe Tại Đại Học Quốc Gia Hà Nội

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu góp phần nghiên cứu một vài phương pháp ứng dụng trong tổng hợp pregnan từ phytostrerol thông qua, đánh giá hiện trạng, phân tích vấn đề, đề xuất biện

• Tác giả: Lưu Thị Kim Phụng
• Người hướng dẫn: PGS. Lưu Đứt Hùng
• Trường học: Đại Học Quốc Gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Y Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Về Tác Động Của Các Hợp Chất Sinh Học Đến Sức Khỏe
• Loại tài liệu: Luận Văn
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Khái niệm cơ bản
• 1.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2. CHƯƠNG 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 2.1. Tổng hợp mẫu bên pregnan áp dụng phương pháp ngànhdtrin
• 2.2. Tạo mẫu bên oxtriolid sử dụng hợp chất đa hóa trị của iod PHI(0A2)
• 2.3. Nghiên cứu chọn lựa lập thể tổng hợp 16β-methyl-17α-hydroxy pregnan
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Hợp Chất Sinh Học Sức Khỏe

Nghiên cứu về hợp chất sinh học và tác động sức khỏe ngày càng trở nên quan trọng. Việt Nam hiện nhập khẩu đến 90% hoạt chất làm thuốc, đặc biệt là các thuốc steroid. Chương trình trọng điểm quốc gia về Hóa - Dược đến năm 2020 nhằm thúc đẩy công nghiệp hóa dược trong nước. Hội Hóa - Dược nhấn mạnh ưu tiên sử dụng nguồn hợp chất thiên nhiên như sterol đậu tương, flavonoid. Diosgenin và solasodin từng là nguyên liệu chính cho tổng hợp steroid, nhưng giá thành cao do thời gian trồng trọt dài. Các sterol thực vật (phytosterol) được chú ý vì trữ lượng lớn và khả năng thu hồi từ phế thải công nghiệp giấy, mía đường, và dầu đậu tương. Phát minh về vi sinh phân cắt chọn lựa mạch bên sterol đến 17-ketosteroid (AD, ADD, 9α-OH AD) đã mở ra hướng đi mới. Các công ty dược phẩm lớn như Apdzon, Serl, Sering, Mitsubisi đã đưa ra thị trường dược phẩm tổng hợp từ sterol thông qua 17-ketosteroid trung gian.

1.1. Phytosterol Nguồn Nguyên Liệu Tiềm Năng Cho Dược Phẩm

Phytosterol, hay sterol thực vật, nổi lên như một nguồn nguyên liệu thay thế đầy hứa hẹn cho diosgenin và solasodin. Ưu điểm vượt trội của phytosterol là trữ lượng dồi dào, có thể thu hồi từ phế thải công nghiệp, giúp giảm chi phí sản xuất dược phẩm. Nghiên cứu tập trung vào việc chuyển hóa phytosterol thành các hợp chất trung gian quan trọng như androstenedione (AD) và androstadienedione (ADD), mở đường cho tổng hợp các loại thuốc steroid khác nhau. Việc khai thác hiệu quả nguồn phytosterol có ý nghĩa lớn về kinh tế và môi trường.

1.2. Vai Trò Của Vi Sinh Vật Trong Chuyển Hóa Sterol

Vi sinh vật đóng vai trò then chốt trong quá trình chuyển hóa sterol thành các hợp chất có giá trị dược lý. Các chủng vi sinh vật đặc biệt có khả năng phân cắt chọn lọc mạch bên của sterol, tạo ra các 17-ketosteroid như AD và ADD. Công nghệ sinh học phân tử và hóa sinh đang được ứng dụng để tối ưu hóa quá trình chuyển hóa này, nâng cao hiệu suất và độ chọn lọc. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác động của enzyme vi sinh vật sẽ mở ra những hướng đi mới trong sản xuất dược phẩm steroid.

II. Thách Thức Nghiên Cứu Tổng Hợp Steroid Tại Việt Nam

Từ những năm 1978-1980, cán bộ khoa học Việt Nam đã nỗ lực tìm kiếm nguồn nguyên liệu diosgenin và solasodin từ cây cỏ trong nước, nhưng hàm lượng hoạt chất quá thấp. Cây Solanum di nhập từ Liên Xô trồng thử ở Lâm Đồng dần bị thoái hóa. Một vài cây Dioscorea lấy giống từ Mexico cho hàm lượng diosgenin khá cao và ổn định. Bộ Y tế đã có đề án quốc gia chiết xuất và chuyển hóa diosgenin đến các loại thuốc steroid, nhưng sau ba kế hoạch 5 năm vẫn chưa đưa vào sản xuất một loại thuốc nào. Đề tài này không được tiếp tục từ năm 1990, có lẽ vì sterol đang bắt đầu lên ngôi. Việt Nam có một số nhà máy giấy cỡ lớn và đậu tương là một nông sản quan trọng, do vậy thu hồi sterol từ phế phụ thải của hai ngành sản xuất này là một vấn đề thời sự có ý nghĩa khoa học, kinh tế, xã hội và môi trường to lớn.

2.1. Tìm Kiếm Nguồn Nguyên Liệu Steroid Thay Thế Trong Nước

Việc phụ thuộc vào nhập khẩu nguyên liệu steroid tạo ra nhiều thách thức cho ngành dược phẩm Việt Nam. Nghiên cứu tập trung vào việc tìm kiếm và khai thác các nguồn nguyên liệu steroid thay thế trong nước, đặc biệt là từ cây cỏ và phế thải nông nghiệp. Các phương pháp chiết xuất và tinh chế hiệu quả cần được phát triển để đảm bảo chất lượng và số lượng nguyên liệu đáp ứng nhu cầu sản xuất. Hợp tác quốc tế và chuyển giao công nghệ có vai trò quan trọng trong việc nâng cao năng lực nghiên cứu và sản xuất steroid trong nước.

2.2. Vấn Đề Thoái Hóa Giống Cây Dược Liệu Tại Việt Nam

Thoái hóa giống cây dược liệu là một vấn đề nghiêm trọng ảnh hưởng đến chất lượng và năng suất nguyên liệu steroid. Các biện pháp bảo tồn và phục tráng giống cây dược liệu cần được triển khai đồng bộ, bao gồm việc xây dựng ngân hàng gen, áp dụng kỹ thuật canh tác tiên tiến, và kiểm soát chất lượng giống. Nghiên cứu về di truyền và tế bào học sẽ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế thoái hóa giống và phát triển các phương pháp chọn tạo giống kháng bệnh, năng suất cao.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Pregnan Từ Phytosterol Hiệu Quả

Từ năm 1990 đến nay, nhóm nghiên cứu của Lưu Đức Hụy và cộng sự (Viện Hóa học-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam) đã nghiên cứu nhằm hoàn thiện một số phương pháp mới chuyển hóa sterol đến corticoid thông qua 17-ketosteroid trung gian. Mục đích cuối cùng là đưa ra một sơ đồ mới hiệu quả tổng hợp corticoid từ sterol thay thế cho các sơ đồ trước đây tổng hợp chúng dựa trên nguyên liệu cũ không còn tương lai diosgenin và solasodin. Năm 2006, lần đầu tiên Lưu Đức Hụy và cộng sự Cuba đã công bố kết quả chuyển hóa vi sinh rất hiệu quả phytosterol, nguyên liệu Việt Nam đến androstenedion (AD) và androstadienedion (ADD). Năm 2007, Bộ Khoa học & Công nghệ đã phê duyệt nhiệm vụ nghị định thư hợp tác với Liên bang Nga “Nghiên cứu công nghệ vi sinh chuyển hóa phytosterol đến androstenedion (AD) và 9α-hydroxy AD sử dụng trong công nghiệp hóa-Dược” do Lưu Đức Hụy làm chủ nhiệm . Vừa mới đây, Lưu Đức Hụy và cộng sự Nga đã có công bố về công nghệ chuyển hóa vi sinh phytosterol của Việt Nam đến AD và 9α-OH AD với hiệu suất trung bình đạt 70% và 75÷80% tương ứng. Công nghệ còn được nghiên cứu cải tiến, nâng cấp nhờ áp dụng phương pháp xúc tác Immobil.

3.1. Chuyển Hóa Sterol Thành Corticoid Hướng Đi Mới

Nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các phương pháp chuyển hóa sterol thành corticoid thông qua các hợp chất trung gian 17-ketosteroid. Mục tiêu là tạo ra một quy trình tổng hợp hiệu quả, kinh tế và thân thiện với môi trường, thay thế cho các phương pháp truyền thống dựa trên diosgenin và solasodin. Các phương pháp hóa học và sinh học được kết hợp để tối ưu hóa quá trình chuyển hóa, nâng cao hiệu suất và độ chọn lọc. Ứng dụng công nghệ enzyme và sinh học phân tử mở ra những triển vọng mới trong sản xuất corticoid.

3.2. Ứng Dụng Xúc Tác Immobil Trong Chuyển Hóa Sterol

Phương pháp xúc tác Immobil, hay cố định enzyme, được ứng dụng để cải tiến công nghệ chuyển hóa vi sinh phytosterol. Ưu điểm của phương pháp này là tăng độ ổn định và khả năng tái sử dụng của enzyme, giảm chi phí sản xuất và giảm thiểu ô nhiễm môi trường. Nghiên cứu tập trung vào việc lựa chọn và cố định các enzyme có hoạt tính cao, đồng thời tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt hiệu suất chuyển hóa cao nhất. Ứng dụng xúc tác Immobil có tiềm năng lớn trong sản xuất các hợp chất steroid có giá trị.

IV. Tổng Hợp Mạch Pregnan Phương Pháp Keyaandrinh Ưu Việt

Về nguyên tắc khi nguyên liệu đầu là diosgenin hay solasodin, sau khi phân cắt chọn loại mạch nhánh ta đã có được mạch bên pregnan; khi chuyển sang sterol ta nhận được 17-ketosteroid, tức là chưa có mạch bên pregnan. Như vậy, một trong số các nhiệm vụ quan trọng nhất là xây dựng mạch bên pregnan. Trong số nhiều phương pháp xây dựng mạch bên pregnan chúng tôi trình bày trong phần tổng quan, phương pháp Keyaandrinh và phương pháp acetylen tỏ ra có triển vọng ứng dụng nhất. Từ phytosterol trong phạm vi của luận văn này, chúng tôi hạn chế nghiên cứu các phương pháp chính sau: 1. Phương pháp tạo mạch bên corticoid sử dụng hợp chất đa hóa trị của iod PhI(OAc)2. Phương pháp chọn lựa lập thể tổng hợp 16β-metyl-17α-hydroxy pregnan. Thuộc về một chương trình rộng lớn hơn của nhóm nghiên cứu do Lưu Đức Hụy phụ trách, nghiên cứu tổng hợp các loại thuốc có gốc steroid đặc biệt là các corticoid.

4.1. Xây Dựng Mạch Pregnan Thách Thức Trong Tổng Hợp Steroid

Việc xây dựng mạch bên pregnan là một bước quan trọng trong quá trình tổng hợp các hợp chất steroid, đặc biệt là corticoid. Các phương pháp hóa học và sinh học khác nhau được sử dụng để tạo ra mạch pregnan từ các hợp chất trung gian như 17-ketosteroid. Nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các phương pháp hiệu quả, chọn lọc và có khả năng ứng dụng rộng rãi trong sản xuất dược phẩm. Các phương pháp Keyaandrinh và acetylen được đánh giá là có tiềm năng lớn trong việc xây dựng mạch pregnan.

4.2. Ứng Dụng Hợp Chất Đa Hóa Trị Iod Trong Tổng Hợp Corticoid

Hợp chất đa hóa trị của iod, PhI(OAc)2, được sử dụng để tạo mạch bên corticoid. Nghiên cứu tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng và lựa chọn các chất xúc tác phù hợp để đạt hiệu suất cao và độ chọn lọc tốt. Cơ chế tác động của hợp chất iod trong quá trình tạo mạch corticoid cần được nghiên cứu sâu hơn để phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn. Ứng dụng hợp chất iod có tiềm năng trong sản xuất các loại corticoid mới.

V. Tổng Quan Phương Pháp Keyaandrinh Tổng Hợp Pregnan

Tổng hợp cortiosteroid, nói riêng 20-ketopregnan từ 17-ketoandrosten có thể thực hiện bằng nhiều phương pháp sau. Phương pháp Keyaandrinh: 17-ketosteroid được ngưng tụ chọn lựa lập thể với HCE; 17β-xiano-17α-hydroxyandrosten tạo thành được ankyl hóa bằng tác nhân Grignard hay metyl liti. Ứng dụng phản ứng Vitte, tức là tương tác 17-ketosteroid với Ilit phospho. Ứng dụng phản ứng Knevenagel: ngưng tụ xúc tác bazo 17-ketosteroid với hợp chất có nguyên tử hydro linh động như metoxy-, este xianoaxetic, isoxianoaxetat, nitrometan và tiếp theo, oxy hóa liên kết đôi C17=C20. Ứng dụng phản ứng Reformatski: tương tác 17-ketosteroid với este của axit α-halogena có mặt Zn và sau đó oxy hóa liên kết đôi C17=C20.

5.1. Phản Ứng Keyaandrinh Cơ Chế Và Ứng Dụng

Phản ứng Keyaandrinh là một phương pháp quan trọng trong tổng hợp mạch bên pregnan. Phản ứng này bao gồm việc ngưng tụ chọn lọc lập thể 17-ketosteroid với HCE, sau đó ankyl hóa bằng tác nhân Grignard hoặc metyl liti. Nghiên cứu tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng, lựa chọn tác nhân ankyl hóa phù hợp, và kiểm soát độ chọn lọc lập thể. Phản ứng Keyaandrinh có tiềm năng lớn trong tổng hợp các hợp chất steroid có cấu trúc phức tạp.

5.2. Các Phản Ứng Hỗ Trợ Trong Tổng Hợp Pregnan

Ngoài phản ứng Keyaandrinh, các phản ứng khác như Vitte, Knevenagel, và Reformatski cũng đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp mạch bên pregnan. Phản ứng Vitte được sử dụng để tương tác 17-ketosteroid với Ilit phospho. Phản ứng Knevenagel được sử dụng để ngưng tụ xúc tác bazo 17-ketosteroid với các hợp chất có nguyên tử hydro linh động. Phản ứng Reformatski được sử dụng để tương tác 17-ketosteroid với este của axit α-halogena. Nghiên cứu tập trung vào việc tối ưu hóa các phản ứng này để đạt hiệu suất cao và độ chọn lọc tốt.

VI. Acetylen Hóa Phương Pháp Mới Tổng Hợp Steroid

Phương pháp acetylen, tức là 17-ketosteroit được ngưng tụ với acetylen; 17α-etynyl-17β-hydroxy-androsten tạo ra sẽ được chuyển hóa đến pregnan bằng những phương pháp khác nhau. Con đường acetylen bắt đầu phát triển chỉ vào những năm gần đây khi có được khả năng rõ ràng 17β-etynyl hóa định hướng lập thể 17-ketosteroid hay là epime hóa hiệu quả trung tâm C17 của 17α-etynyl- 17β- hydroxyandrosten nhận được ban đầu trong phản ứng ngưng tụ acetylen. Điều đó đã kích thích mối quan tâm ứng dụng phương pháp này vào thực tiễn và cần thiết tổng kết lại các tư liệu tham khảo mà cho đến nay trong các tổng quan mới chỉ được đề cập rời rạc ở phạm vi tổng hợp mạch bên pregnan.

6.1. Ưu Điểm Của Phương Pháp Acetylen Hóa Trong Tổng Hợp Steroid

Phương pháp acetylen hóa nổi lên như một hướng đi đầy hứa hẹn trong tổng hợp steroid. Ưu điểm chính của phương pháp này là khả năng tạo ra các hợp chất trung gian 17α-etynyl-17β-hydroxy-androsten, có thể chuyển hóa thành pregnan bằng nhiều phương pháp khác nhau. Nghiên cứu tập trung vào việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng ngưng tụ acetylen, kiểm soát độ chọn lọc lập thể, và phát triển các phương pháp chuyển hóa hiệu quả các hợp chất trung gian thành pregnan.

6.2. Nghiên Cứu Về Epime Hóa Trung Tâm C17 Trong Acetylen Hóa

Epime hóa trung tâm C17 là một bước quan trọng trong phương pháp acetylen hóa. Nghiên cứu tập trung vào việc tìm hiểu cơ chế epime hóa, phát triển các chất xúc tác hiệu quả, và kiểm soát độ chọn lọc lập thể. Việc kiểm soát thành công epime hóa trung tâm C17 sẽ mở ra khả năng tổng hợp các hợp chất steroid có cấu trúc và hoạt tính mong muốn. Các phương pháp hóa học và sinh học được kết hợp để tối ưu hóa quá trình epime hóa.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU hiện nay Việt am phải nhập khâu tới 90% h0ạt chất làm thuốc, 100% các thuốc có gốc sler0id và nền công nghiệp hóa dojợc gần nhọ là chơja có, d0 vậy giá thuốc rất ca0 sO với mức †hu nhập của ngơiời dân. Trojéc tinh hình đó, chính phủ Việt Ilam đã phê duyệt chojơng trình trọng điểm quốc gia về h0á - Dojợc lừ 2007 đến 2015 có lính đến 2020, nhằm thúc đẩy và †ạ0 ra cú huých ch0 công nghiệp h0á - Dojợc nojớc nhà phát triển. Tháng 10/2007, Đại hội h0á - Dojợc diễn ra ở hà Hội, hội h0á - Dojợc đojợc thành lap, va pam sac rat sôi nổi, hojởng ứng “chojong lrình trọng điểm h0á- Dgjợc quốc gia”. Phần lớn các ý kiến đều đồng nhất quan điểm ch0 rằng: hiện nay, chojong trình h0á - Dơjợc Việt Iam muốn thành công vẫn phải øỊu liên đi và0 các nguồn hợp chất thiên nhiên nhọ sler01 đậu loJơng, flav0n0id.

Trojớc đây di0sgenin và s0las0din là nguyên liệu số 1 ch0 tổng hợp các l0ại thuốc sler0id. Tuy nhiên chúng phải gie0 trồng trên đất nông nghiệp nhiều năm mới có thu h0ạch, dO vậy giá thành ca0. Từ lâu ngojời ‡a đã ra sức tìm kiếm các nguồn nguyên liệu rẻ liền hơn. các s†er01 thực vật (phy10sler0l) đơjợc chú ý đến nhiều nhất vì chúng có trữ lojợng rất lớn và có thê †hu hồi đơjợc từ phế phụ thải công nghiệp giấy, công nghiệp mía đojờng và công nghiệp dầu đậu lotơng.

Điều này đã lrở thành hiện thực sau khi phát minh ra một số chủng vi sinh phân cắ† chọn lựa mạch bên các sier0l đến các 17-cel0sler0id: andr0siendi0n (AD), andr0s†adiendi0n (ADD) và 9œ-hydr0xyandr0s†endi0n (9œ-0h AD) [3, 4, 23, 99]. Một số công †y dojợc lớn lrên thế giới “Apdz0n'? [60] va “Serl”[18] của Mỹ, “Sering” [73] của Lb Đức, “Milsusisi” [49] của Hhật đã doja ra thi trojong một vài dojợc phâm đầu liên đơjợc sán lổng hợp lừ sler0I thông qua 17-cel0s†er0id trung gian [2]. Ở Việt Tlam, từ những năm 1978-1980 đã có một số lojợng lớn cán sộ kh0a học Viện h0á học - Viện Kh0a học và công nghệ Việt nam (Viện KhVII - lên cũ) và Viện Dojợc liệu - bộ V lế ra sức ầm kiếm nguồn nguyên liệu di0sgenin và sOlasOdin Hr cây cỏ Việt Ilam. Kết quả là sau nhiều năm điều tra sàng lọc không chỉ ra đơjợc cây nà0 có thê làm nguyên liệu vì ham lojong hOat chat quá thấp.

cây s0lanum di thực từ Liên Xô cũ và0 Việt Ham trồng thử ở Lâm Đồng nhoỊng dần bị lhÖái h0á. Một vài cây di0scOrea lấy giống lừ Mehic0 ch0 hàm lojlợng di0sgenin khá ca0 và ôn định. Vì vậy, bộ V lế đã có đề án quốc gia chiết xuất và chuyên h0á di0sgenin đến các l0ại thuốc sler0id. Tuy nhiên, sau sa kế h0Oạch 5 năm vẫn choa đoỊa và0 sản xuất một l0ại thuốc nà0 mà chỉ sán tổng hợp đojợc một vài dẫn xuất san đầu †he0 quy trình cũ từ những năm 1950; từ 1990 đến nay đề lài này không thấy đojợc liếp lục, có lẽ chính vì nhọ trên đã nói thời thế đã thay đổi, sler01 đang sắt đầu lên ngôi.

Ở ngớc ‡a đang h0ạ† động mội số nhà máy giấy cỡ lớn và đậu tojong 14 mot nông sản quan lrọng thứ 3 với sản lolợng hàng trăm ngàn lắn/ năm. D0 vậy thu hồi sler0I từ phế phụ thải của hai ngành sản xuất trên là một vấn đề thời sự có ý nghĩa kh0a học, kinh lế, xã hội và môi trojờng 10 lớn. Ở Việt Iam lừ 1990 đến nay nhóm nghiên cứu của Loiu Đức huy và cộng sự (Viện h0á học-Viện Kh0a học và công nghệ Việt Ilam) đã nghiên cứu nhằm h0àn thiện mội số phơiơng pháp mới chuyên h0á s†er01 đến c0riic0id thong qua 17- cel0sler0id trung gian. Mục đích cuối còng là đoỊa ra mội sơ đồ mới hiệu quả tong hop cOrticOid tir ster01 thay thế ch0 các sơ đồ trojớc đây lông hợp chúng dựa lrên nguyên liệu cũ không còn lơJơng lai di0sgemin và s0las0dim.

Hăm 2006, lần đầu liên Loiu Đức huy và cộng sự cusa đã công số kết qua chuyển h0á vi sinh rất hiệu quả phyl0sler0l, nguyên liệu Việt Iam đến andr0slendi0n (AD) và andr0s†adiendi0n (ADD) [88]. Hăm 2007, bộ Kh0a học & công nghệ đã phê duyệt nhiệm vụ nghị định thoi hợp lác với Liên sang IIga “IIghiên cứu công nghệ vi sinh chuyên h0á phyl0sler01 đến andr0slendi0n (AD) và 9a-hydr0xy AD sử dụng lr0ng công nghiệp h0á-Dojợc” d0 Loiu Đức huy làm chủ nhiệm. Vừa mới đây, Loiu Đức huy và cộng sự IIga đã có công số về công nghệ chuyên hóa vi sinh phyl0sler01 của Việt IHam đến AD va 90-0h AD với hiệu 5 suat trung sình đạt 70% và 75+§0% ‡ojơng ứng [98]. công nghệ còn đojợc nghiên cứu cải liến, nâng cấp nhờ áp dụng phojơng pháp xúc tác Imm0:il [38].

VỀ nguyên lắc khi nguyên liệu đầu là di0sgenin hay s0las0din, sau khi phân cắt chọn lọc mạch nhánh †a đã có đojợc mạch sên pregnan; khi chuyên sang sier0l ta nhận đơiợc L7-cel0sier0id, lức là chơia có mạch bên pregnam. một tr0ng số các nhiệm vụ quan trọng nhất là xây dựng mạch sên pregnan. Tr0ng số nhiều pho|ơng pháp xây dựng mạch sên pregnan chúng lôi trình sày lr0ng phần tổng quan, phojơng pháp cyanhydrin và phoJơng pháp acelylen lỏ ra có triển vọng ứng dụng nhất. Từ phy10sler0I ir0ng phạm vi của luận văn này, chúng lôi hạn chế nghiên cứu các phoJơng pháp chính sau: 1.

Phơlơng pháp cyanhydrin ta0 mạch bên pregHan. PhoJơng pháp †ạ0 mạch sên c0rlic0id sử dụng hợp chất đa hóa lrị của 10d Phl(0Ac)z 3. Phojong pháp chọn lựa lập thể lổng hợp 16j-melyl-17a-hydr0xy pregnan. Thuộc về một chojơng trình rộng lớn hơn của nhóm ngiên cứu dO Lou Đức huy phụ trách, nghiên cứu tổng hợp các l0ại thuốc có gốc sterOid dic siệt là các c0rhc0id.

chơjơng 1: TÔIG QUAI Tổng hợp c0rlic0sler0id, nói riêng 20-cel0pregnan lừ 17-cel0andr0sien có thể thực hiện sằng nhiều phơjơng pháp sau day [4, 6, 7, 8, 9]. PhoJơng pháp cyanhydrin: 17-cel0sler0id đojợc ngoIng tụ chọn lựa lập thể với hell; 17B-cyan0-170-hydrOxyandrOsten 1ạ0 thành đojợc ankyl h0á sằng tác nhân Grignard hay mety] lih. Ung dung phan tmg Vitic, hire 14 toong tac 17-cetOsterOid voi [lit phOtpho. Ung dung phan tng Knevenagel: ngomg tu xúc lác sazơ 17-cel0sler0id với hợp chat co nguyén fr hydr0 lith dong mho, metOxy-, este cyan0acelic, is0cyan0acelal, nitr0melan v.và liếp the0, 0xy h0á liên kết đôi c¡z=œo.

Ứng dụng phản ứng TefOrmalxki: lojơng tác 17-cel0sler0id với esle của axil cacs0xylic thế œ-hal0gen có mặt Zn và sau đó 0xy h0á liên kết đôi ci=cao. Phơjơng pháp acelylen, tức là 17-cel0sier01i đojợc ngơing lụ với acelylen; 17œ- elynyl-17B-hydr0xy-andr0slen lạ0 ra sẽ đojợc chuyển h0á đến pregnan sằng những phoJơng pháp khác nhau. c0n đơjờng acelylen sắt đầu phá! triển chỉ và0 những năm gần đây khi có đojợc khả năng rõ ràng 170-elynyl h0á định hojong lập thể 17- cel0sler0id hay là epime h0á hiệu quả trung lâm c¡; của 170-elynyl- 17B- hydr0cyandr0slen nhận đojợc san đầu tr0ng phản ứng ngong tụ acelylen. Điều đó đã kích thích mối quan lâm ứng dụng phoJơng pháp này và0 thực liễn và cần thiết lông kết lại các lơi liệu tham khả0 mà ch0 đến nay tr0ng các tổng quan mới chỉ đojợc đề cập rời rạc ở phạm vi lổng hợp mạch bên pregnan [4, 6, 7, 9].

Tr0ng lổng quan này chúng lôi sắp xếp số cục the0 thời gian phát lriển của phơojơng pháp chuyển h0á 17-cel0andr0slen đến 20-cel0pregnan, đặc siệt loiu ý toi các công lrình gần đây nhất.1 Phojong pháp cyanhydrin lỗng hợp mạch rên pregnan Phojơng pháp rất có ý nghĩa thực liễn lông hợp mạch bên pregnan là 8 phojơng pháp cyanhydrin, sa0 gồm tong tac của cdc hop chat 17-cetOsterOid với acel0cyanhydrin (hay hcTI) và ankyl h0á tiếp the0 hợp chất 17a-hydr0xy-17B- miri vừa nhận đojợc. PhoJơng pháp cyanhydrin xây dựng mạch bên c0rHc0id từ AD va 9a-0h AD co hang 10at gu diém: fimh chọn lọc ca0 của phản ứng hydr0cyan h0á và0 nhóm 17-cel0, tác nhân acel0cvanhydrin đồi dà0, rẻ liền. Tr0ng lông hợp các pregnan từ AD chúng lôi đã chỉ ra lính hiệu quả ca0 của phản ứng này [72]. PhoJơng pháp cyanhydrin xây dựng mạch bên pregnamn lrên cơ sở AD cũng đã đojợc đề xuất sởi các tác gid That [44].

Tr0ng patent của hãng Apdz0n [36], phơjơng pháp cyanhydrin đơjợc áp dụng để mô hình h0á các dẫn xuất khác nhau của AD. Tuy nhiên việc sử đụng 9a-0h AD là hợp chất đầu đã đojợc tuyên số nhoỊng chơIa đojợc mô lả lr0ng các ví dụ. Đã đojợc siết để tránh chuyên vị không m0ng muốn với sự tham gia của nhóm 9œ-0h sậc 3 [18], một cách liện lợi sẽ chuyển h0á nó đến dẫn xuất A°Œ , chức này khá bền vững hơn lr0ng điều kiện các phản ứng liếp lhe0. hãng Mitsupishi cia [hat đã đề xuất điều chế 17-cyan-17œ-hydr0xy-AD hay là dẫn xuất A°*ŒĐ.AD sằng cách hydr0cyan .Tuy nhiên phản ứng của A*ŒĐ-AD với acel0ncyanhydin tr0ng các điều kiện đã đojợc mô lá sởi lác giả xảy ra với sự lạ0 thành chỉ dẫn xuất không m0ng muốn 170-cyan-17B-hydr0xy lr0ng khi phản ứng với sự có mặt nhóm 9ơ-hydr0xy ở chính các điều kiện này chỉ ch0 đồng phân epime mŨng muốn 17-cvan-l7o- hydr0xy.

Đồng phân epime 17B-cyan- 17œ-hydr0xy-A?9dĐ có thê đojợc nhận đoiợc bằng cách đồng phân hóa 17a-cyan- 17B-hydr0xy tojong ing dojgc †ạ0 thành san đầu sằng tác dụng, chẳng hạn nalri cyanua h0ặc là trielyl am0ni hydr0cyanua †r0ng dung môi ancOl Bac thấp [49]. Tác gid patent [73] đã điều chế thành công đồng phân epime 17-cyan-17a-hydr0xy xuất phát lừ A°-AD với hiệu suất 93% †r0ng môi lrojờng roJợu /nojớc khi sử dụng phojong phap epime h04 mà sản chất của phơjơng pháp này là kết tủa dần dần đồng phân epime 17-cyan bằng cách thay đổi nồng độ nojớc. 4 HO o „¡cZH "OH —> —> Ơ 11 chuyên h0á xa hơn hợp chất 17J-cyan-17a-hydr0xy- đến 20-cel0pregnan đã đojợc thực hiện sằng loJơng lác các cyanhydrin loJơng ứng với các nhóm 3- cel0- va 17a-hydrOxy da dajgc sả0 vệ với melvl lili hay metyl magie prOmua [37, 44, 74, 86]. Dé ta0 ra hop chất A!5- có thể sử dụng dẫn xuất 17a-cyan-17B-hydr0xy cũng nhơi đồng phân 17-cyan-17ơ-hydr0xy của nó, và cũng nhọ là hỗn hợp của chúng.

ban đầu ngơjời †a esle h0á nhóm 17-hydr0xy của 17-cyanhydrin sằng cách lơơng tac với melalsulfOnvlchlOrid, sau đó 17-cyan0-l7- melalsulf0nyl0xysler0id 1a0 ra dojgc xir li bang lác nhân dehydra† h0á. Ankyl h0á tiếp the0 A'5-dehydr0-17- nitril bang lác nhân Grignard ch0 phép chuyên h0á các dẫn xuất andr0s†an đến 20- cel0pregnan với hiệu suất ca0 [22]. Phojơng pháp đã đojợọc hOàn thiện và áp dụng đối với các lroờng hợp 3-acel0xy-AŠ-17- cel0andrOstan va AD [75]. Đề điều chế 17-acelyl sler0id từ 17-0x0-s†er0id có thể sử dụng các tác nhân acetyl đặc siệt gọi là tác nhân acelyl che chắn làm thay đổi h0ạ† lính của nhóm cacs0nyl.

các nguyên lắc và ứng dụng của khái niệm này đã đơjợc xem xét lại bởi D. Tr0ng sự có mặt của các lác nhân acy] che chắn sazơ mạnh dạng aniOn sền vững mà nó dễ phản ứng với cace0n cacs0nyl và †ạ0 ra hợp chất trung gian dé sị thủy phân thành nhóm acelyl dẫn tới 17-acelyl sler0id khi phản ứng với 17-0x0s†er0id.