Tổng quan luận án

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo số liệu của Tổ chức Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) công bố trong GLOBOCAN 2020, toàn thế giới có khoảng 2,2 triệu ca mắc mới ung thư phổi (chiếm 11,4% tổng số ca ung thư) và 1,79 triệu ca tử vong (chiếm 18% tổng số ca tử vong do ung thư). Tại Việt Nam, GLOBOCAN 2018 ghi nhận 21.865 ca mắc mới và 19.559 ca tử vong; đến năm 2020, số ca tử vong do ung thư phổi đã tăng lên 26.797 trường hợp.

Về mặt mô bệnh học, ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 10% đến 15% tổng số ca ung thư phổi. Đây là thể bệnh có độ ác tính cao, tốc độ phân chia tế bào nhanh và xu hướng di căn xa sớm qua đường máu. Ở thời điểm chẩn đoán ban đầu, chỉ có khoảng 1/3 số bệnh nhân ở giai đoạn khu trú, phần lớn còn lại đã ở giai đoạn lan tràn. Tiên lượng của UTPTBN rất dè dặt với thời gian sống thêm trung bình khoảng 7 tháng; tỷ lệ sống thêm 5 năm chung cho các giai đoạn chỉ tăng nhẹ từ 4,9% (giai đoạn 1983-1993) lên 6,4% (giai đoạn 2002-2012).

Đối với UTPTBN giai đoạn khu trú, phác đồ hóa xạ trị đồng thời kết hợp Cisplatin - Etoposide và xạ trị lồng ngực được xác định là phương pháp điều trị triệt căn chuẩn tại nhiều quốc gia như Nhật Bản, Canada, Hoa Kỳ và các nước Châu Âu. Phác đồ này cho thấy hiệu quả nâng cao tỷ lệ đáp ứng, hạn chế tái phát tại chỗ và kéo dài thời gian sống thêm. Tại Việt Nam, trước năm 2015, việc điều trị UTPTBN giai đoạn khu trú chủ yếu áp dụng phương thức tuần tự hoặc luân phiên với kết quả hạn chế. Dù kỹ thuật xạ trị gia tốc 3D và điều biến liều (IMRT) đã từng bước được triển khai, các báo cáo lâm sàng trong nước về hóa xạ trị đồng thời cho nhóm bệnh này vẫn dừng lại ở quy mô ca bệnh nhỏ lẻ, thiếu các công trình nghiên cứu hệ thống đánh giá toàn diện về hiệu quả và tính an toàn.

Xuất phát từ khoảng trống thực tiễn đó, luận án tiến sĩ chuyên ngành Ung thư của nghiên cứu sinh Hoàng Trọng Tùng (Trường Đại học Y Hà Nội, thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Bùi Công Toàn, hoàn thành năm 2022) được triển khai với 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú điều trị hóa xạ trị đồng thời phác đồ Cisplatin-Etoposide tại Bệnh viện K.
  2. Đánh giá kết quả hoá xạ trị đồng thời phác đồ Cisplatin-Etoposide trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPTBN giai đoạn khu trú theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ xác định, được điều trị bằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời Cisplatin - Etoposide.
  • Phạm vi không gian: Bệnh viện K (Hà Nội, Việt Nam).
  • Phạm vi thời gian: Nghiên cứu thu thập dữ liệu lâm sàng từ năm 2015 đến năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các tài liệu dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị UTPTBN trên thế giới và tại Việt Nam. Yếu tố nguy cơ hàng đầu của UTPTBN là hút thuốc lá và thuốc lào (hơn 95% bệnh nhân có tiền sử hút thuốc, chất sinh ung hydrocacbon thơm 3,4-benzopyren). Bên cạnh đó là các yếu tố môi trường (khí Radon, amiăng, silic, thạch tín) và biến đổi di truyền (mất đoạn nhiễm sắc thể 3p21, đột biến gen p53 xuất hiện ở trên 80% ca bệnh). Tỷ lệ mắc UTPTBN theo giới tính nam/nữ ở mức xấp xỉ 1:1 do tỷ lệ phụ nữ hút thuốc gia tăng tại một số quốc gia, khác với ung thư phổi không tế bào nhỏ có tỷ lệ nam/nữ từ 2,5:1 đến 4:1.

Về phương pháp điều trị hóa xạ trị đồng thời trên thế giới, tác giả điểm lại các thử nghiệm lâm sàng và phân tích gộp đặt nền móng cho phác đồ chuẩn:

  • Thử nghiệm lâm sàng pha III tại Nhật Bản: So sánh hóa xạ trị đồng thời (xạ trị 45 Gy, phân liều 1,5 Gy x 2 lần/ngày từ ngày đầu tiên của chu kỳ hóa chất 1) với hóa xạ trị luân phiên (xạ trị sau khi kết thúc 4 chu kỳ EP). Kết quả cho thấy sống thêm trung bình của nhóm đồng thời đạt 27 tháng so với 20 tháng ở nhóm luân phiên.
  • Thử nghiệm lâm sàng tại Canada: So sánh hóa xạ trị đồng thời sớm (tuần thứ 3) và muộn (tuần thứ 15), ghi nhận thời gian sống thêm trung bình nhóm điều trị sớm đạt 21 tháng so với 16 tháng ở nhóm điều trị muộn ($p = 0,008$).
  • Phân tích gộp của Fried và cộng sự (2004): Tổng hợp trên 1.500 bệnh nhân, khẳng định xạ trị sớm trong chu kỳ 1 hoặc 2 của hóa trị giúp cải thiện sống thêm so với xạ trị muộn hoặc xạ trị luân phiên.
  • Phân tích hệ thống Cochrane (2005): Đánh giá 7 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, chỉ ra rằng xạ trị ngực tiến hành càng sớm kết hợp với hóa chất càng làm tăng tỷ lệ sống thêm 5 năm đối với UTPTBN giai đoạn khu trú.
  • Thử nghiệm ngẫu nhiên pha III (1989-1992) của Turrisi và cộng sự: Phân tích 417 bệnh nhân điều trị 4 chu kỳ EP kết hợp xạ trị 2 lần/ngày (1,5 Gy/lần, tổng liều 45 Gy trong 3 tuần) so với xạ trị 1 lần/ngày (1,8 Gy/lần, tổng liều 45 Gy trong 5 tuần). Kết quả nhóm xạ trị 2 lần/ngày có tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm cao hơn (26% so với 16%), tỷ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (36% so với 52%), dù tỷ lệ viêm thực quản độ 3 cao hơn (26% so với 11%).
  • Nghiên cứu mở rộng liều năm 2005: Xạ trị tăng liều vào giai đoạn cuối đạt tổng liều 61,2 Gy trong 5 tuần, cho tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm đạt 37% và kiểm soát tại chỗ đạt 80%.
  • Các nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch: Các thử nghiệm CAPSPIAN (Durvalumab kết hợp EP), IMpower131 (Atezolizumab kết hợp EP), thử nghiệm với Nivolumab và Ipilimumab ở giai đoạn lan tràn; thử nghiệm ADRIATIC đánh giá vai trò củng cố của Durvalumab sau hóa xạ trị đồng thời ở giai đoạn khu trú.

Tại Việt Nam, các công trình được điểm lại gồm:

  • Giai đoạn 2000-2010 tại Bệnh viện K: Điều trị hóa xạ trị luân phiên với phác đồ CAV hoặc EP kết hợp xạ trị ngực, tỷ lệ đáp ứng đạt 64,7%.
  • Võ Văn Xuân, Nguyễn Đức và cộng sự (2008): Nghiên cứu trên 57 bệnh nhân điều trị phác đồ CAV và EP phối hợp xạ trị, ghi nhận sống thêm 2 năm ở nhóm dùng EP đạt 43,5% so với 8,82% ở nhóm dùng CAV.
  • Đặng Thanh Hồng và cộng sự (2004): Báo cáo 107 bệnh nhân UTPTBN giai đoạn khu trú điều trị hóa xạ trị kết hợp cho tỷ lệ sống thêm 2 năm là 15%.
Nhóm nghiên cứu / Tác giả Năm công bố Phương thức can thiệp Kết quả sống thêm / Đáp ứng
Thử nghiệm lâm sàng Nhật Bản 2002 Hóa xạ đồng thời (EP + Xạ 45 Gy, 2 lần/ngày) vs Luân phiên Sống thêm trung bình: 27 tháng vs 20 tháng
Thử nghiệm lâm sàng Canada 1993 Hóa xạ đồng thời sớm (tuần 3) vs Muộn (tuần 15) Sống thêm trung bình: 21 tháng vs 16 tháng ($p = 0,008$)
Fried và cộng sự 2004 Phân tích gộp >1.500 bệnh nhân Xạ trị sớm chu kỳ 1-2 cải thiện sống thêm
Phân tích dữ liệu Cochrane 2005 Phân tích gộp 7 thử nghiệm ngẫu nhiên Xạ trị sớm tăng sống thêm toàn bộ 5 năm
Turrisi và cộng sự 1999 Xạ 2 lần/ngày (45 Gy/3 tuần) vs 1 lần/ngày (45 Gy/5 tuần) Sống thêm 5 năm: 26% vs 16%; Tái phát: 36% vs 52%
Bệnh viện K 2000-2010 Hóa xạ luân phiên (phác đồ CAV hoặc EP + Xạ trị) Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR): 64,7%
Võ Văn Xuân, Nguyễn Đức và CS 2008 Hóa xạ phối hợp: EP vs CAV trên 57 bệnh nhân Sống thêm 2 năm: 43,5% (EP) vs 8,82% (CAV)
Đặng Thanh Hồng và CS 2004 Hóa xạ kết hợp trên 107 bệnh nhân Sống thêm 2 năm: 15%

Khoảng trống nghiên cứu giải quyết: Luận án của Hoàng Trọng Tùng bổ sung dữ liệu lâm sàng thực nghiệm đầy đủ về hóa xạ trị đồng thời sử dụng phác đồ Cisplatin - Etoposide kết hợp kỹ thuật xạ trị gia tốc 3D và xạ não dự phòng, xác lập các chỉ số sống thêm và yếu tố tiên lượng độc lập trên bệnh nhân Việt Nam tại Bệnh viện K.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và tiêu chuẩn phân loại

  • Phân loại mô bệnh học: Áp dụng phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015) cho ung thư biểu mô phổi, xác định thể ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma).
  • Phân loại giai đoạn bệnh: Luận án kết hợp phân loại giai đoạn của nhóm nghiên cứu ung thư phổi cựu chiến binh Hoa Kỳ (VALSG) chia thành 2 nhóm: giai đoạn khu trú (tổn thương nằm trong một nửa lồng ngực và hạch vùng trung thất, hạch thượng đòn cùng bên, có thể bao phủ an toàn trong một trường chiếu xạ) và giai đoạn lan tràn; đồng thời đối chiếu hệ thống TNM theo AJCC phiên bản 7 (2010) và phiên bản 8 (2017).
  • Tiêu chuẩn đánh giá thể trạng: Sử dụng thang điểm chỉ số toàn trạng theo nhóm hợp tác ung thư phương Đông (ECOG / Performance Status - PS) từ 0 đến 4.
  • Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng: Tiêu chuẩn RECIST trên khối u đặc, xác định đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh giữ nguyên (SD) và bệnh tiến triển (PD). Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) được tính bằng tổng tỷ lệ CR và PR.
  • Tiêu chuẩn đánh giá độc tính: Tiêu chuẩn thuật ngữ chung về biến cố bất lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (CTCAE).
  • Định lượng chất chỉ điểm khối u:
    • NSE (Neuron-Specific Enolase): Dạng dimer $\gamma$-enolase ($\gamma\gamma$ hoặc $\alpha\gamma$), thời gian bán hủy khoảng 24 giờ. Điểm cắt (cut-off) tham chiếu trong văn bản là 16,6 ng/mL (theo Harsma 2013) hoặc 25 ng/mL.
    • Pro-GRP (Pro-Gastrin-Releasing Peptide): Tiền thân hormone của GRP, độ đặc hiệu đạt 95% và độ nhạy từ 85% đến 86,5% trong phân biệt UTPTBN với các bệnh phổi lành tính và các thể ung thư khác.
  • Thể tích xạ trị và giới hạn liều cơ quan nguy cấp: Tuân thủ Báo cáo số 50 của Ủy ban Đo lường Bức xạ Quốc tế (ICRU 50):
    • Xác định thể tích u thô (GTV), thể tích bia lâm sàng (CTV = GTV + 10 mm cho u, GTV + 5 mm cho hạch), thể tích bia lập kế hoạch (PTV) mở rộng theo các chiều không gian.
    • Giới hạn liều cơ quan nguy cấp: Phổi (liều trung bình $D_{\text{mean}} < 15\text{ Gy}$; $V_{20} < 35%$ đối với hóa xạ trị đồng thời; $V_{30} < 25-30%$; $V_5 < 60%$); Thực quản ($V_{20} < 45%$; $V_{50} < 31%$; $V_{60} < 24%$; $D_{\text{mean}} < 28\text{ Gy}$; $D_{\text{max}} < 73\text{ Gy}$); Tim ($V_{30} < 46%$; $D_{\text{mean}} < 26\text{ Gy}$); Tủy sống ($D_{\text{max}} < 46\text{ Gy}$).

Phương pháp nghiên cứu

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc tiến cứu kết hợp hồi cứu.
  • Địa điểm và thiết bị: Thực hiện tại Bệnh viện K trên hệ thống máy xạ trị gia tốc Elekta Infinity.
  • Phác đồ điều trị can thiệp:
    • Hóa trị: Phác đồ Cisplatin kết hợp Etoposide (EP) chu kỳ mỗi 3-4 tuần.
    • Xạ trị ngực: Tiến hành đồng thời từ chu kỳ 1 hoặc 2 của hóa chất. Kỹ thuật xạ trị 3D theo mô phỏng CT/PET-CT, tổng liều 60-70 Gy (phân liều 2 Gy/lần/ngày) hoặc 45 Gy (phân liều 1,5 Gy x 2 lần/ngày).
    • Xạ não dự phòng (PCI): Chỉ định cho các bệnh nhân đạt đáp ứng sau điều trị ban đầu; liều 25 Gy chia 10 buổi; phối hợp thuốc Memantine (tuần 1: 5 mg sáng; tuần 2: 5 mg sáng, 5 mg tối; tuần 3: 10 mg sáng, 5 mg tối; tuần 4: 10 mg sáng, 10 mg tối) để phòng ngừa suy giảm nhận thức.
  • Xử lý số liệu và đạo đức: Số liệu được quản lý và phân tích bằng các thuật toán thống kê y học: phân tích sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier, so sánh các đường cong sống thêm bằng kiểm định Log-rank; phân tích đơn biến và đa biến bằng mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tiến triển (PFS / STKTT) và sống thêm toàn bộ (OS / STTB). Nghiên cứu tuân thủ các quy chuẩn đạo đức y sinh học được hội đồng chuyên môn thông qua.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Trình bày tổng quan về gánh nặng bệnh tật của ung thư phổi nói chung và tính chất tiến triển nhanh, tiên lượng xấu của ung thư phổi tế bào nhỏ. Nêu bật vai trò chuẩn mực của hóa xạ trị đồng thời trên thế giới và tính cấp thiết phải đánh giá hiệu quả của phác đồ Cisplatin - Etoposide kết hợp xạ trị gia tốc tại Bệnh viện K thông qua 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Hệ thống hóa toàn diện các kiến thức về:

  • Dịch tễ học, căn nguyên thuốc lá và cơ chế sinh học phân tử (p53, 3p21).
  • Các phương pháp phát hiện sớm: chụp CT ngực liều thấp (2 mSv so với liều chuẩn 7 mSv, lát cắt 1-2,5 mm giúp tăng phát hiện thêm 20% ca bệnh ở nhóm nguy cơ cao), triệu chứng xâm lấn tại chỗ (hội chứng tĩnh mạch chủ trên, chèn ép thần kinh quặt ngược, Horner) và các hội chứng cận u (SIADH, Cushing, Lambert-Eaton).
  • Các kỹ thuật cận lâm sàng: X-quang, CLVT ngực (độ nhạy đánh giá hạch trung thất 55%, độ đặc hiệu 81%), MRI sọ não, xạ hình xương, PET-CT (theo Fisher 2007: giúp tăng giai đoạn 19%, giảm giai đoạn 8%, thay đổi 27% kế hoạch điều trị), nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực (TTNA theo Ngô Quý Châu 1996), sinh thiết xuyên phế quản (TBNA), dấu ấn sinh học NSE và Pro-GRP.
  • Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn VALSG, AJCC 7 và AJCC 8; các yếu tố tiên lượng (giới tính theo Alsbain 1990 và Videtic 2005, tuổi, LDH, thể trạng).
  • Các phương pháp điều trị: phẫu thuật hạn chế (giai đoạn I-IIA), xạ não dự phòng kết hợp Memantine, xạ trị lồng ngực 3D/IMRT theo ICRU 50, các nhóm hóa chất (Platinum, Podophyllotoxins, Camptothecins, Alkyl hóa, Anthracyclines, Taxanes, Vinca alkaloid) và liệu pháp miễn dịch (Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab, Ipilimumab).
  • Lược sử các thử nghiệm lâm sàng trong và ngoài nước.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Mô tả chi tiết:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân UTPTBN giai đoạn khu trú tại Bệnh viện K từ năm 2015.
  • Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu thuận tiện.
  • Quy trình triển khai điều trị: phác đồ hóa chất EP, quy trình mô phỏng lập kế hoạch xạ trị 3D trên máy Elekta Infinity, tính toán liều PTV và liều cơ quan nguy cấp theo ICRU 50, quy trình xạ não dự phòng.
  • Định nghĩa các biến số lâm sàng, cận lâm sàng, tỷ lệ đáp ứng theo RECIST, thời gian sống thêm (PFS, OS) và biến cố bất lợi theo CTCAE.
  • Phương pháp khống chế sai số, quản lý dữ liệu, kiểm định thống kê (Kaplan-Meier, Log-rank, hồi quy đa biến Cox) và các cam kết đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống bảng và biểu đồ:

  • Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng (Bảng 3.1 - 3.11; Biểu đồ 3.1 - 3.2): Phân bố tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc lá/thuốc lào (Bảng 3.1), tiền sử bệnh nội khoa (Bảng 3.2), lý do khám bệnh và thời gian phát hiện bệnh (Bảng 3.3, 3.4), các triệu chứng cơ năng và thực thể trước điều trị (Bảng 3.5), chỉ số toàn trạng ECOG (Biểu đồ 3.2), mức độ sụt cân (Bảng 3.6), đặc điểm hình ảnh CLVT lồng ngực (Bảng 3.7), hình ảnh nội soi phế quản (Bảng 3.8), các xét nghiệm sinh hóa - huyết học trước điều trị (Bảng 3.9), nồng độ các chất chỉ điểm khối u NSE và Pro-GRP (Bảng 3.10), phân loại giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM/AJCC (Bảng 3.11).
  • Đặc điểm điều trị và mức độ đáp ứng (Bảng 3.12 - 3.16; Biểu đồ 3.4): Liều lượng hóa chất Cisplatin và Etoposide thực tế sử dụng (Bảng 3.12), tổng liều và phân liều xạ trị lồng ngực (Bảng 3.13), mức độ co nhỏ thể tích khối u (Biểu đồ 3.4), tỷ lệ đáp ứng điều trị toàn bộ ORR và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn CR (Bảng 3.14), mối liên quan giữa mức độ đáp ứng với các yếu tố lâm sàng/cận lâm sàng (Bảng 3.15), vị trí và đặc điểm tái phát di căn sau điều trị (Bảng 3.16).
  • Thời gian sống thêm không tiến triển (STKTT / PFS) (Bảng 3.17 - 3.25; Biểu đồ 3.5 - 3.12): Thời gian sống thêm không tiến triển trung vị và tỷ lệ PFS theo thời gian (Bảng 3.17, Biểu đồ 3.5); phân tích sự khác biệt PFS theo tuổi (Bảng 3.18), theo thể trạng ECOG (Bảng 3.19), theo giai đoạn TNM (Bảng 3.20), theo mức độ di căn hạch N (Bảng 3.21), theo mức độ đáp ứng u (Bảng 3.22), theo liều xạ trị (Bảng 3.23), theo số chu kỳ hóa chất (Bảng 3.24); kết quả phân tích đa biến mô hình Cox xác định các yếu tố độc lập liên quan đến STKTT (Bảng 3.25).
  • Thời gian sống thêm toàn bộ (STTB / OS) (Bảng 3.26 - 3.34; Biểu đồ 3.13 - 3.20): Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị và tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại các mốc thời gian (Bảng 3.26, Biểu đồ 3.13); so sánh sống thêm toàn bộ theo tuổi (Bảng 3.27), theo thể trạng ECOG (Bảng 3.28), theo giai đoạn bệnh (Bảng 3.29), theo mức độ di căn hạch (Bảng 3.30), theo mức độ đáp ứng (Bảng 3.31), theo liều xạ trị (Bảng 3.32), theo số chu kỳ hóa chất (Bảng 3.33); kết quả phân tích đa biến mô hình Cox về các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến STTB (Bảng 3.34).
  • Tác dụng không mong muốn (Bảng 3.35 - 3.39; Biểu đồ 3.21): Độc tính trên hệ tạo máu (hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, thiếu máu, hạ tiểu cầu theo Bảng 3.35), độc tính trên chức năng gan và thận (Bảng 3.36), các tác dụng phụ ngoài huyết học như buồn nôn, nôn, rụng tóc, mệt mỏi (Bảng 3.37), các biến chứng do xạ trị lồng ngực bao gồm viêm thực quản cấp và viêm phổi do xạ (Bảng 3.38), độc tính khi thực hiện xạ não dự phòng (Bảng 3.39) và tổng hợp tần suất xuất hiện các tác dụng phụ theo độ nặng CTCAE (Biểu đồ 3.21).

Chương 4: Bàn luận

  • Bàn luận đặc điểm chung: Phân tích mối liên quan giữa lứa tuổi, giới tính, mức độ phơi nhiễm khói thuốc lá/thuốc lào với nguy cơ mắc bệnh; giá trị định hướng chẩn đoán của các triệu chứng lâm sàng; độ nhạy và vai trò theo dõi đáp ứng điều trị của nồng độ chất chỉ điểm khối u NSE và Pro-GRP; đối chiếu hình ảnh CLVT và nội soi phế quản trong chẩn đoán vị trí tổn thương và giai đoạn TNM.
  • Bàn luận kết quả điều trị: Đối chiếu tỷ lệ đáp ứng khối u của phác đồ hóa xạ trị đồng thời EP tại Bệnh viện K với các thử nghiệm quốc tế và các nghiên cứu trước đây tại Việt Nam (Bảng 4.1); phân tích thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS); bàn luận vai trò của liều xạ trị, phân liều xạ, thời điểm bắt đầu xạ trị và số chu kỳ hóa chất đối với khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ; biện giải ý nghĩa của các yếu tố tiên lượng độc lập (thể trạng ECOG, giai đoạn bệnh, di căn hạch, đáp ứng điều trị) qua phân tích hồi quy đa biến Cox; đánh giá mức độ an toàn, khả năng dung nạp và biện pháp kiểm soát các độc tính cấp tính (viêm thực quản, viêm phổi xạ, độc tính huyết học).

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và khoa học

  • Cung cấp cơ sở dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng có hệ thống về bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú tại Việt Nam được điều trị bằng phác đồ chuẩn hóa xạ trị đồng thời Cisplatin - Etoposide.
  • Xác định giá trị thực tế của các dấu ấn sinh học thần kinh nội tiết (NSE, Pro-GRP) kết hợp với các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh (CLVT, nội soi) trong đánh giá giai đoạn ban đầu và theo dõi đáp ứng điều trị.
  • Làm sáng tỏ các yếu tố tiên lượng lâm sàng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ thông qua phân tích hồi quy đa biến Cox, cung cấp bằng chứng cho việc phân tầng nguy cơ bệnh nhân trong thực hành ung bướu.

Đóng góp về mặt thực tiễn và điều trị

  • Khẳng định tính khả thi, hiệu quả kiểm soát bệnh và mức độ an toàn của phác đồ hóa xạ trị đồng thời Cisplatin - Etoposide kết hợp xạ trị gia tốc 3D và xạ não dự phòng tại Bệnh viện K.
  • Chuẩn hóa quy trình thực hành lâm sàng: xác định liều xạ trị lồng ngực tối ưu, kiểm soát nghiêm ngặt thể tích phân bố liều trên các cơ quan lành nguy cấp (phổi, thực quản, tim, tủy sống) theo khuyến cáo ICRU 50 và phác đồ dùng Memantine giảm thiểu suy giảm nhận thức trong xạ não dự phòng.

Kiến nghị và đề xuất

  • Khuyến cáo áp dụng phác đồ hóa xạ trị đồng thời Cisplatin - Etoposide như một lựa chọn điều trị chuẩn thường quy cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú có thể trạng tốt (ECOG 0-1) tại các cơ sở ung bướu có trang bị máy xạ trị gia tốc.
  • Cần thực hiện thường quy việc chụp CT ngực liều thấp để sàng lọc đối tượng nguy cơ cao (nam giới trên 40 tuổi có tiền sử hút thuốc lá/lào lâu năm) nhằm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn khu trú.
  • Đảm bảo thực hiện đầy đủ xạ não dự phòng kết hợp thuốc hỗ trợ thần kinh (Memantine) cho các trường hợp đạt đáp ứng sau điều trị ban đầu để cải thiện kiểm soát di căn hệ thần kinh trung ương.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế được ghi nhận

  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Bệnh viện K), cỡ mẫu bệnh nhân giai đoạn khu trú bị giới hạn do đa số bệnh nhân UTPTBN trong thực tế đến khám khi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn.
  • Do nghiên cứu triển khai thu thập số liệu từ năm 2015, việc phân loại giai đoạn bệnh chủ yếu căn cứ theo hệ thống AJCC phiên bản 7 (2010) trước khi cập nhật hoàn chỉnh theo phiên bản 8 (2017).
  • Kỹ thuật xạ trị lồng ngực trong nghiên cứu chủ yếu là xạ trị gia tốc 3D (3D-CRT); kỹ thuật xạ trị điều biến liều (IMRT) chưa được áp dụng đồng bộ cho toàn bộ nhóm đối tượng do điều kiện trang thiết bị thời kỳ đầu.
  • Chưa tiến hành đánh giá sâu về các đột biến gen hiếm gặp hoặc hiệu quả kết hợp liệu pháp miễn dịch bước một/củng cố trong giai đoạn khu trú.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Mở rộng các nghiên cứu can thiệp đa trung tâm tại các bệnh viện chuyên khoa ung bướu trên toàn quốc để nâng cao quy mô cỡ mẫu.
  • Thực hiện các nghiên cứu so sánh đối đầu giữa kỹ thuật xạ trị gia tốc 3D và xạ trị điều biến liều (IMRT) hoặc xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (IGRT) trong hóa xạ trị đồng thời UTPTBN giai đoạn khu trú.
  • Triển khai các thử nghiệm lâm sàng kết hợp liệu pháp miễn dịch củng cố (như kháng thể kháng PD-L1 Durvalumab theo định hướng nghiên cứu ADRIATIC) sau khi kết thúc hóa xạ trị đồng thời nhằm tìm kiếm giải pháp kéo dài hơn nữa thời gian sống thêm cho người bệnh.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao cho các đối tượng trong ngành y tế và ung bướu học:

  • Bác sĩ lâm sàng và phẫu thuật viên ung bướu: Tham khảo quy trình chỉ định phác đồ hóa chất Cisplatin - Etoposide, thời điểm phối hợp xạ trị ngực đồng thời từ chu kỳ 1-2, chỉ định xạ não dự phòng và phác đồ phối hợp Memantine.
  • Bác sĩ xạ trị và kỹ sư vật lý xạ trị: Tham khảo chi tiết các thông số kỹ thuật phân liều, xác định thể tích bia (GTV, CTV, PTV) theo ICRU 50 và các chỉ số giới hạn liều an toàn cho các cơ quan nguy cấp ($V_{20}, V_{30}, V_5$ của phổi; $V_{20}, V_{50}, V_{60}, D_{\text{max}}$ của thực quản; $D_{\text{max}}$ tủy sống).
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học chuyên ngành Ung thư: Học hỏi phương pháp thiết kế nghiên cứu can thiệp lâm sàng, cách thu thập và phân tích sống thêm (Kaplan-Meier, hồi quy đa biến Cox), cách sử dụng các thang điểm RECIST, ECOG và CTCAE trong đánh giá kết quả điều trị.
  • Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Sử dụng dữ liệu hiệu quả điều trị và tỷ lệ tác dụng phụ của phác đồ làm căn cứ xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị ung thư phổi cấp quốc gia và hoạch định danh mục bảo hiểm y tế chi trả cho kỹ thuật xạ trị gia tốc và thuốc hỗ trợ.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phác đồ hóa xạ trị đồng thời Cisplatin - Etoposide được coi là điều trị chuẩn cho ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú?

Ung thư phổi tế bào nhỏ có đặc tính sinh học phân chia nhanh và rất nhạy cảm với cả hóa chất lẫn tia xạ. Các thử nghiệm lâm sàng quốc tế (tại Nhật Bản, Canada, nghiên cứu của Turrisi) và phân tích gộp (Fried 2004, Cochrane 2005) đã chứng minh việc kết hợp đồng thời hóa chất phác đồ EP với xạ trị ngực ngay từ chu kỳ 1 hoặc 2 mang lại tỷ lệ đáp ứng cao hơn, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ (từ 52% xuống 36%) và kéo dài có ý nghĩa thời gian sống thêm toàn bộ so với phương thức điều trị luân phiên hoặc tuần tự.

2. Luận án áp dụng tiêu chuẩn nào để xác định các thể tích xạ trị và giới hạn liều cho các cơ quan lành nguy cấp?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn theo Báo cáo số 50 của Ủy ban Đo lường Bức xạ Quốc tế (ICRU 50) để xác định các thể tích: thể tích u thô (GTV), thể tích bia lâm sàng (CTV = GTV + 10 mm cho u, GTV + 5 mm cho hạch) và thể tích bia lập kế hoạch (PTV). Các giới hạn liều cơ quan nguy cấp được kiểm soát nghiêm ngặt:

  • Phổi: Liều trung bình $< 15\text{ Gy}$, $V_{20} < 35%$ khi hóa xạ đồng thời, $V_{30} < 25-30%$, $V_5 < 60%$.
  • Thực quản: $V_{20} < 45%$, $V_{50} < 31%$, $V_{60} < 24%$, liều trung bình $< 28\text{ Gy}$, liều tối đa $< 73\text{ Gy}$.
  • Tim: $V_{30} < 46%$, liều trung bình $< 26\text{ Gy}$.
  • Tủy sống: Liều tối đa $< 46\text{ Gy}$.

3. Hai chất chỉ điểm khối u NSE và Pro-GRP có vai trò gì trong chẩn đoán và theo dõi UTPTBN?

NSE ($\gamma$-enolase) có nồng độ tăng $> 25\text{ ng/mL}$ ở 72% bệnh nhân UTPTBN (trong khi chỉ tăng ở 8% các thể khác); với điểm cắt $> 16,6\text{ ng/mL}$, độ nhạy của NSE ở giai đoạn khu trú là 55,5% và giai đoạn di căn lên đến 100%. Pro-GRP (tiền thân peptide giải phóng gastrin) có độ đặc hiệu 95% và độ nhạy từ 85% đến 86,5% trong chẩn đoán phân biệt UTPTBN với các khối u phổi khác và bệnh phổi lành tính. Cả hai chỉ số này kết hợp đóng vai trò quan trọng trong định hướng chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi tái phát sau điều trị.

4. Quy trình và liều lượng xạ não dự phòng (PCI) được thực hiện như thế nào trong luận án?

Xạ não dự phòng được chỉ định cho các bệnh nhân đạt đáp ứng với điều trị toàn thân ban đầu, thể trạng tốt và không có suy giảm nhận thức. Liều xạ quy chuẩn là 25 Gy chia đều trong 10 buổi chiếu (đối với giai đoạn lan tràn có thể dùng 20 Gy/5 buổi). Để hạn chế tác dụng phụ gây suy giảm nhận thức, bệnh nhân được phối hợp điều trị thuốc Memantine trong 4 tuần: tuần 1 uống 5 mg buổi sáng; tuần 2 uống 5 mg sáng và 5 mg tối; tuần 3 uống 10 mg sáng và 5 mg tối; từ tuần 4 duy trì 10 mg sáng và 10 mg tối.

5. Những yếu tố lâm sàng nào được chứng minh có giá trị tiên lượng đối với UTPTBN giai đoạn khu trú?

Theo tổng quan y văn và phân tích trong luận án, ở giai đoạn khu trú, các yếu tố tiên lượng đơn biến gồm: giới tính (nữ có tiên lượng tốt hơn do tỷ lệ hút thuốc thấp hơn và tuân thủ điều trị tốt hơn theo Alsbain và Videtic), tuổi dưới 70, nồng độ enzym LDH huyết thanh bình thường và giai đoạn bệnh theo AJCC. Tuy nhiên, khi đưa vào mô hình phân tích hồi quy đa biến Cox, chỉ số toàn trạng thể trạng (ECOG / PS), mức độ di căn hạch vùng (N) và mức độ đáp ứng khối u sau điều trị là những yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa thống kê đối với thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của Hoàng Trọng Tùng là công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của phác đồ hóa xạ trị đồng thời Cisplatin - Etoposide trên bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn khu trú tại Bệnh viện K. Công trình đã hệ thống hóa đầy đủ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ các chất chỉ điểm sinh học (NSE, Pro-GRP) và các thông số sống thêm (PFS, OS) trên đối tượng bệnh nhân nghiên cứu. Bằng việc kiểm soát chặt chẽ liều xạ trị theo tiêu chuẩn ICRU 50 và thực hiện xạ não dự phòng kết hợp Memantine, luận án đã chứng minh tính khả thi, hiệu quả kiểm soát bệnh và mức độ độc tính chấp nhận được của phác đồ. Đây là tài liệu tham khảo khoa học có giá trị cao cho công tác đào tạo, nghiên cứu và chuẩn hóa phác đồ điều trị ung bướu tại Việt Nam.