Tổng quan luận án

Ung thư phổi là một trong những bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới ghi nhận khoảng 2,2 triệu ca mắc mới và 1,8 triệu ca tử vong do ung thư phổi, chiếm 11,4% tổng số ca ung thư mới mắc và 18,0% tổng số ca tử vong. Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng thứ hai về tỷ lệ mắc ở cả hai giới (tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi ở nam là 36,8/100.000 dân và ở nữ là 11,8/100.000 dân) và đứng thứ hai về tỷ lệ tử vong (19,4%), chỉ sau ung thư gan. Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80% đến 85% tổng số trường hợp mắc bệnh. Do triệu chứng giai đoạn sớm thường âm thầm, khoảng 40% bệnh nhân khi được phát hiện đã ở giai đoạn tiến xa hoặc di căn (giai đoạn IIIB-IV), không còn chỉ định phẫu thuật triệt căn hoặc hóa xạ đồng thời.

Trong bối cảnh đó, điều trị toàn thân bằng hóa chất đóng vai trò chủ đạo nhằm kiểm soát bệnh, giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm. Các phác đồ hóa chất kết hợp hợp chất platin với các thuốc thế hệ mới trước đây mang lại tỷ lệ đáp ứng 20% - 30% và thời gian sống thêm trung bình 7 - 11 tháng, nhưng độc tính ức chế tủy xương thường cao. Pemetrexed là thuốc chống chuyển hóa kháng folate đa mục tiêu được chứng minh có hiệu quả điều trị và tính an toàn vượt trội trên nhóm mô bệnh học không phải tế bào vảy. Mặc dù phác đồ Pemetrexed - Cisplatin đã được áp dụng rộng rãi trên thế giới, các công trình nghiên cứu công bố tại Việt Nam về phác đồ này ở vị trí điều trị bước một vẫn còn khiêm tốn và nhỏ lẻ. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Việt Hà được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu lâm sàng thực tế này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm:

  1. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 11/2014 đến tháng 11/2019 và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân trên.
  2. Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ ở nhóm bệnh nhân trên.

Đối tượng nghiên cứu gồm 94 bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTPKTBN loại mô bệnh học không phải tế bào vảy, giai đoạn IIIB (không phù hợp hóa xạ trị đồng thời) hoặc giai đoạn IV, có đột biến gen EGFR âm tính, chỉ số thể trạng ECOG PS từ 0 đến 1, chưa qua hóa trị trước đó. Nghiên cứu được triển khai tại các khoa Nội của Bệnh viện K trong thời gian từ tháng 11 năm 2014 đến tháng 10 năm 2019.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng hợp hệ thống các cơ sở dịch tễ học, chẩn đoán và các thử nghiệm lâm sàng trong nước và quốc tế liên quan đến hóa trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn. Về mặt dịch tễ, tỷ lệ mắc ung thư phổi phân bố cao tại các quốc gia như Serbia (47,3/100.000 dân), Hà Lan (36,2), Pháp (34,9), Trung Quốc (34,8), Hoa Kỳ (33,1), trong khi tại Việt Nam là 23,8/100.000 dân. Yếu tố nguy cơ hàng đầu là hút thuốc lá, liên quan trực tiếp đến 85% - 90% trường hợp (người hút trên 1 bao/ngày tăng nguy cơ từ 10 đến 20 lần; hút thuốc thụ động làm tăng nguy cơ đến 53%). Về mặt phân tử, tỷ lệ đột biến EGFR gặp khoảng 25% - 62% ở quần thể Đông Á, nữ giới và không hút thuốc; đột biến ALK chiếm 2% - 7%; đột biến ROS1 chiếm 1% - 2%; đột biến METex14 chiếm 3% - 4% trong ung thư biểu mô tuyến; đột biến NTRK gặp ở 0,2%; và tỷ lệ đột biến gen TP53 từ 40% - 60%.

Luận án điểm lại các công trình then chốt định hình phác đồ điều trị hóa chất dựa trên Platin:

  • Tổng quan Cochrane (1980–2006) trên 13.601 bệnh nhân: Chứng minh phác đồ bộ đôi (hai hóa chất) mang lại tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ sống thêm 1 năm cao hơn rõ rệt so với đơn hóa trị liệu (tỷ lệ sống 1 năm tăng từ 30% lên 35%), trong khi phác đồ bộ ba không làm tăng thời gian sống thêm 1 năm mà làm gia tăng độc tính.
  • Phân tích gộp 9 thử nghiệm lâm sàng (2.968 bệnh nhân) so sánh Cisplatin và Carboplatin: Tỷ lệ đáp ứng của nhóm dùng Cisplatin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với Carboplatin (30% so với 24%), mặc dù nhóm Cisplatin gặp nhiều triệu chứng nôn/buồn nôn (18% so với 8%) và độc tính thận (1,5% so với 0,5%), trong khi nhóm Carboplatin gặp hạ tiểu cầu nhiều hơn (12% so với 6%).
  • Thử nghiệm pha III của Scagliotti GV và cộng sự trên 1.725 bệnh nhân: So sánh Cisplatin - Gemcitabine (PG) và Cisplatin - Pemetrexed (PP). Kết quả cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ (OS) tương đương nhau ở toàn bộ quần thể (10,3 tháng so với 10,3 tháng; HR = 0,94). Tuy nhiên, ở phân nhóm ung thư biểu mô tuyến, phác đồ PP vượt trội hơn PG về thời gian sống thêm (12,6 tháng so với 10,9 tháng), cũng như ở nhóm ung thư biểu mô tế bào lớn (10,4 tháng so với 6,7 tháng). Ngược lại, ở thể biểu mô vảy, phác đồ PG cho kết quả tốt hơn (10,8 tháng so với 9,4 tháng). Độc tính huyết học độ 3-4 (giảm bạch cầu, thiếu máu, hạ tiểu cầu) và rụng tóc ở phác đồ PP thấp hơn rõ rệt.
  • Nghiên cứu của Hu X, S Jiao và cộng sự (Trung Quốc) trên 251 bệnh nhân: Phác đồ PP cho tỷ lệ đáp ứng ở nhóm không vảy là 27,62% so với 16,00% của nhóm PG; trung vị thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) lần lượt là 6,5 tháng và 5,6 tháng.
  • Nghiên cứu pha II của Schuette WH và cộng sự trên 65 bệnh nhân: Phác đồ Pemetrexed - Cisplatin đạt tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 50,5%, trung vị PFS 6,0 tháng, trung vị OS 11,7 tháng và tỷ lệ sống 1 năm đạt 47,5%.
  • Nghiên cứu của Yuko Kawano (Nhật Bản) trên 50 bệnh nhân: Phác đồ Pemetrexed - Cisplatin đạt tỷ lệ đáp ứng chung 44,0%, tỷ lệ kiểm soát bệnh 78,0%, trung vị PFS 4,3 tháng và trung vị OS đạt 22,2 tháng.
  • Các nghiên cứu tại Việt Nam:
    • Trần Bảo Ngọc và cộng sự (2017) nghiên cứu phác đồ Paclitaxel - Cisplatin trên 81 bệnh nhân tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên: Tỷ lệ đáp ứng cơ năng 65,5%, đáp ứng thực thể 35,8%, trung vị OS đạt 13,2 tháng.
    • Hàn Thị Thanh Bình (2018) nghiên cứu trên 168 bệnh nhân tại Bệnh viện K: Phác đồ Paclitaxel - Cisplatin đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 31,0%, trung vị PFS 5,95 tháng, trung vị OS 13,55 tháng; vượt trội so với phác đồ Etoposide - Cisplatin (đáp ứng 19,1%, PFS 4,1 tháng, OS 9,8 tháng).
    • Nguyễn Thị Thái Hòa (2020) tại Bệnh viện K: Nghiên cứu phác đồ Pemetrexed - Carboplatin trên 37 bệnh nhân cao tuổi (đáp ứng khách quan 35,1%, kiểm soát bệnh 59,5%) và nghiên cứu điều trị duy trì Pemetrexed trên 51 bệnh nhân (trung vị OS 16,1 tháng, trung vị PFS 7,8 tháng).
Tác giả / Công trình Cỡ mẫu (n) Phác đồ nghiên cứu Tỷ lệ đáp ứng (ORR) Trung vị PFS Trung vị OS
Scagliotti GV và CS 1.725 Pemetrexed - Cisplatin vs Gemcitabine - Cisplatin Tương đương chung Không nêu chi tiết 12,6 vs 10,9 tháng (Ung thư biểu mô tuyến)
Hu X, S Jiao và CS 251 Pemetrexed - Cisplatin vs Gemcitabine - Cisplatin 27,62% vs 16,00% (Thể không vảy) 6,5 vs 5,6 tháng 16,9 vs 17,0 tháng
Schuette WH và CS 65 Pemetrexed - Cisplatin vs Pemetrexed - Carboplatin 50,5% vs 34,9% 6,0 vs 4,7 tháng 11,7 vs 8,9 tháng
Yuko Kawano 50 Pemetrexed - Cisplatin 44,0% (DCR: 78,0%) 4,3 tháng 22,2 tháng
Trần Bảo Ngọc và CS 81 Paclitaxel - Cisplatin 35,8% Không nêu 13,2 tháng
Hàn Thị Thanh Bình 168 Paclitaxel - Cisplatin vs Etoposide - Cisplatin 31,0% vs 19,1% 5,95 vs 4,1 tháng 13,55 vs 9,8 tháng
Nguyễn Thị Thái Hòa 37 Pemetrexed - Carboplatin 35,1% (DCR: 59,5%) Không nêu Không nêu
Nguyễn Thị Thái Hòa 51 Pemetrexed duy trì Không áp dụng 7,8 tháng 16,1 tháng

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn là đánh giá toàn diện, tập trung vào hiệu lực lâm sàng bước một, thời gian sống thêm (PFS, OS) và phân tích các biến cố bất lợi của phác đồ kết hợp chuẩn Pemetrexed - Cisplatin trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN không phải tế bào vảy không mang đột biến gen EGFR tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên các cơ sở lý thuyết dược lý học ung thư và phân loại bệnh học chuẩn quốc tế:

  • Dược động học và cơ chế tác dụng của Pemetrexed: Thuốc là dẫn chất pyrrolopyrimidine kháng folate đa mục tiêu, ức chế đồng thời ba enzym then chốt tham gia tổng hợp nhân purine và thymidine là Thymidylate Synthase (TS), Dihydrofolate Reductase (DHFR) và Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase (GARFT). Sau khi thâm nhập tế bào qua thụ thể alpha-folate, thuốc được chuyển hóa thành dạng polyglutamate có hoạt tính kéo dài. Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 9 L/m², 81% gắn protein huyết tương, ít chuyển hóa qua gan, thải trừ chủ yếu qua thận với độ thanh thải 91,8 mL/phút và thời gian bán thải 3,5 giờ.
  • Dược lực và cơ chế tác dụng của Cisplatin: Hợp chất cis-diamminedichloroplatinum tạo liên kết cộng hóa trị chéo trên chuỗi xoắn kép DNA, ức chế quá trình nhân đôi và phiên mã của tế bào u. Thuốc gắn 90% vào protein huyết tương, nửa đời thải trừ trong huyết tương kéo dài từ 60 đến 70 giờ.
  • Tiêu chuẩn phân loại: Phân loại mô bệnh học theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2015); phân loại giai đoạn TNM theo Hiệp hội Quốc tế Nghiên cứu Ung thư Phổi (IASLC 2009); đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG (PS 0-4); và đánh giá đáp ứng điều trị khối u đặc theo tiêu chuẩn RECIST.

Phương pháp nghiên cứu được thiết kế theo hình thức can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc. Cỡ mẫu tối thiểu được xác định dựa trên thiết kế hai giai đoạn minimax của A. Simon với công thức:

$$n = Z_{1-\alpha/2}^2 \times \frac{1-p}{\varepsilon^2 \times p}$$

Trong đó mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ (độ tin cậy 95%, tương ứng $Z = 1,96$), sai lệch tương đối $\varepsilon = 0,3$, tỷ lệ sống thêm 1 năm tham chiếu từ y văn $p = 0,409$. Cỡ mẫu lý thuyết tính toán được là $n \approx 62$ bệnh nhân. Thực tế nghiên cứu đã thu thập và phân tích dữ liệu trên 94 bệnh nhân.

Quy trình điều trị hóa chất của luận án bao gồm các bước chuẩn hóa nghiêm ngặt:

  1. Chuẩn bị trước truyền Pemetrexed: Uống Acid Folic liều 500 mcg/ngày bắt đầu từ 7 ngày trước chu kỳ truyền đầu tiên, duy trì liên tục trong suốt các chu kỳ và kéo dài 21 ngày sau liều hóa chất cuối cùng; tiêm bắp Vitamin B12 liều 1.000 mcg trước ngày truyền đầu tiên 7 ngày và nhắc lại mỗi 3 chu kỳ (mỗi 9 tuần).
  2. Dự phòng độc tính thận do Cisplatin: Truyền tĩnh mạch Glucose 5% 1.500 mL kết hợp Natriclorua 0,9% 1.500 mL, bổ sung Kali clorua 20 mEq/L và Magie sulphat 8 mEq/L, truyền trước khi tiêm Cisplatin 2 giờ và tiếp tục duy trì trong và sau truyền với tốc độ 500 mL/giờ.
  3. Dự phòng chống nôn và phản vệ: Tiêm tĩnh mạch Ondansetron 8 mg (2 ống) hoặc Palonosetron 0,25 mg (1 ống) kết hợp Depersolon 30 mg (1 ống) trước truyền hóa chất 30 phút.
  4. Liều dùng và chu kỳ: Pemetrexed 500 mg/m² da truyền tĩnh mạch trong 10 phút vào ngày 1; Cisplatin 75 mg/m² da truyền tĩnh mạch ngày 1; lặp lại chu kỳ mỗi 21 ngày. Bệnh nhân điều trị tối thiểu 2 chu kỳ để đánh giá đáp ứng.

Nguồn dữ liệu bao gồm bệnh án nội trú, kết quả chẩn đoán hình ảnh (X-quang, cắt lớp vi tính đa dãy, MRI, xạ hình xương, SPECT, PET/CT), nội soi phế quản ống mềm, kết quả mô bệnh học (sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CT, sinh thiết hạch, cell block) và xét nghiệm đột biến gen EGFR.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện cơ sở dịch tễ học bệnh ung thư phổi, các yếu tố nguy cơ (thuốc lá, ô nhiễm bụi khoáng amiante, radon, đột biến di truyền p53), triệu chứng lâm sàng tại chỗ (ho chiếm 50% - 80%, đau ngực 55% - 65%, khó thở 60% - 87%, ho ra máu 54% - 72%), các hội chứng tiến triển xâm lấn (chèn ép tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoast - Tobias, hội chứng Horner) và các hội chứng cận u (chiếm 19,5%). Tác giả phân tích sâu các tiến bộ cận lâm sàng từ chẩn đoán hình ảnh (CT độ nhạy hạch 57% - 84,4%, PET/CT độ nhạy khối u 94,7% và phát hiện di căn xa 34% - 45%) đến chẩn đoán mô bệnh học theo WHO 2015 và các chỉ dấu sinh học phân tử (EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, MET, RET, PD-L1). Chương 1 cũng trình bày chiến lược điều trị đa mô thức theo từng giai đoạn và tổng hợp y văn về phác đồ Pemetrexed - Cisplatin.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết tiêu chuẩn chọn bệnh (UTPKTBN không phải tế bào vảy giai đoạn IIIB-IV, PS 0-1, EGFR âm tính, tổn thương đo lường được theo RECIST, chức năng gan thận tủy xương bảo đảm) và tiêu chuẩn loại trừ (di căn não, ung thư biểu mô tuyến vảy, mắc ung thư thứ hai, dị ứng thuốc, phụ nữ có thai/cho con bú). Tác giả chi tiết hóa thiết kế can thiệp lâm sàng không đối chứng trên 94 bệnh nhân tại Bệnh viện K (2014-2019), công thức tính cỡ mẫu Simon minimax, quy trình chuẩn bị tiền hóa trị với Acid Folic, Vitamin B12, bù dịch điện giải chống độc thận và kỹ thuật truyền thuốc Pemetrexed (500 mg/m²) - Cisplatin (75 mg/m²) chu kỳ 21 ngày. Các quy chuẩn về đạo đức nghiên cứu y sinh học được bảo đảm đầy đủ.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả định lượng thu được từ 94 bệnh nhân nghiên cứu qua hệ thống 38 bảng số liệu và 26 biểu đồ:

  • Đặc điểm lâm sàng và bệnh học: Phân bố nhóm tuổi, tỷ lệ giới tính, tiền sử hút thuốc lá, vị trí khối u nguyên phát trên phim cắt lớp vi tính, phân loại TNM (giai đoạn IIIB và IV), các triệu chứng cơ năng trước điều trị và phân loại mô bệnh học (chủ yếu ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn).
  • Kết quả đáp ứng điều trị: Tỷ lệ đáp ứng cơ năng (giảm các triệu chứng ho, đau ngực, khó thở) và đáp ứng thực thể theo RECIST (tỷ lệ đáp ứng một phần PR, bệnh giữ nguyên SD, bệnh tiến triển PD; không ghi nhận ca đáp ứng hoàn toàn CR). Số chu kỳ điều trị trung bình thực hiện trên bệnh nhân.
  • Thời gian sống thêm: Phân tích trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (STBKTT - PFS) và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ (STTB - OS). Đánh giá sự khác biệt sống thêm theo các phân nhóm: thể trạng (PS 0 so với PS 1), đáp ứng cơ năng, đáp ứng thực thể (nhóm PR có PFS và OS dài hơn nhóm SD/PD), tuổi, giới, tình trạng hút thuốc, kích thước u (T), di căn hạch (N), vị trí di căn xa (M) và giai đoạn bệnh. Luận án thực hiện phân tích hồi quy đa biến xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến STBKTT và STTB.
  • Tác dụng không mong muốn: Thống kê chi tiết độc tính trên hệ tạo huyết (hạ bạch cầu, hạ bạch cầu đa nhân trung tính, thiếu máu, hạ tiểu cầu theo các độ 1, 2, 3, 4) và các độc tính ngoài hệ tạo huyết (buồn nôn, nôn, tăng men gan, tăng creatinin huyết thanh, rụng tóc, mệt mỏi). Phân tích mối liên quan giữa mức độ độc tính (đặc biệt là biến cố giảm huyết sắc tố) với tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm.

Chương 4: Bàn luận

Tác giả tiến hành so sánh, đối chiếu các kết quả thu được với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế. Bàn luận sâu về tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin so với các phác đồ phối hợp platin khác (như Paclitaxel - Cisplatin, Gemcitabine - Cisplatin, Etoposide - Cisplatin). Phân tích vai trò của chọn lọc mô học không phải tế bào vảy đối với cơ chế tác động của Pemetrexed. Đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp của phác đồ khi áp dụng liệu trình bổ sung Acid Folic và Vitamin B12, chứng minh tỷ lệ độc tính nặng độ 3-4 được kiểm soát tốt trong điều kiện thực tế tại Bệnh viện K.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đóng góp các bằng chứng thực tiễn về điều trị hóa chất ung thư phổi tại Việt Nam:

  • Xác lập bộ dữ liệu lâm sàng hoàn chỉnh về hiệu quả điều trị bước một của phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trên 94 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV có mô bệnh học không phải tế bào vảy và không có đột biến gen EGFR tại Bệnh viện K.
  • Cung cấp các thông số định lượng cụ thể về tỷ lệ đáp ứng thực thể, thời gian sống thêm không tiến triển (PFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và xác định các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến kết quả điều trị thông qua phân tích đơn biến và đa biến.
  • Đánh giá hệ thống phổ độc tính của phác đồ trên quần thể bệnh nhân Việt Nam, khẳng định quy trình dự phòng độc tính bằng Acid Folic, tiêm bắp Vitamin B12 và truyền dịch bảo vệ thận giúp duy trì tính an toàn, hạn chế tối đa các biến cố bất lợi nặng độ 3 và 4.
  • Kiến nghị thực tiễn: Phác đồ Pemetrexed - Cisplatin là lựa chọn hóa trị bước một phù hợp và khả thi cho bệnh nhân UTPKTBN không phải tế bào vảy, giai đoạn tiến xa di căn không mang đột biến EGFR hoặc không đủ điều kiện tiếp cận các liệu pháp miễn dịch/kháng thể đơn dòng đắt tiền.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu: Luận án được thực hiện theo thiết kế can thiệp lâm sàng một nhánh không đối chứng tại một trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện K). Nghiên cứu loại trừ nhóm bệnh nhân có di căn não và nhóm ung thư biểu mô tuyến vảy, do đó dữ liệu chưa phản ánh toàn bộ các phân nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV phức tạp.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo: Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm có nhóm chứng; nghiên cứu kết hợp phác đồ Pemetrexed - Cisplatin với các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (như Pembrolizumab cho nhóm bệnh nhân có bộc lộ PD-L1) hoặc đánh giá hiệu quả của phác đồ điều trị duy trì Pemetrexed đơn chất sau khi kết thúc các chu kỳ hóa trị kết hợp ban đầu.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao đối với:

  • Bác sĩ chuyên khoa Ung bướu và Hô hấp: Cung cấp căn cứ lâm sàng và quy trình thao tác chuẩn trong việc chỉ định, tính liều, chuẩn bị tiền hóa trị (Acid Folic, Vitamin B12) và quản lý độc tính của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin.
  • Nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Ung thư: Là tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu lâm sàng dọc trong ung thư học, kỹ thuật tính cỡ mẫu Simon minimax, ứng dụng tiêu chuẩn RECIST và phân tích sống thêm.
  • Các nhà quản lý y tế và hội đồng chuyên môn: Dữ liệu làm cơ sở cập nhật phác đồ hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư phổi cấp quốc gia, cũng như xây dựng danh mục thuốc bảo hiểm y tế cho nhóm bệnh nhân không mang đột biến gen dẫn đường.

Câu hỏi thường gặp

1. Đối tượng bệnh nhân nào được lựa chọn vào nghiên cứu của luận án?
Nghiên cứu lựa chọn các bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên, được chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIB (không phù hợp hóa xạ đồng thời) hoặc giai đoạn IV theo IASLC 2009, mô bệnh học không phải tế bào vảy, xét nghiệm đột biến gen EGFR âm tính, toàn trạng ECOG PS 0-1, có tổn thương đo lường được theo RECIST, chức năng tủy xương, gan, thận bảo đảm và chưa qua hóa trị trước đó.

2. Liều lượng và chu kỳ điều trị của phác đồ Pemetrexed - Cisplatin trong luận án được quy định như thế nào?
Phác đồ được áp dụng với liều Pemetrexed 500 mg/m² diện tích da truyền tĩnh mạch trong 10 phút vào ngày 1, phối hợp Cisplatin 75 mg/m² diện tích da truyền tĩnh mạch vào ngày 1. Chu kỳ điều trị được lặp lại sau mỗi 21 ngày và bệnh nhân được theo dõi, điều trị tối thiểu 2 chu kỳ.

3. Quy trình chuẩn bị bắt buộc trước khi truyền Pemetrexed để dự phòng độc tính gồm những gì?
Bệnh nhân bắt buộc phải uống Acid Folic liều 500 mcg/ngày trong 7 ngày trước chu kỳ truyền đầu tiên, tiếp tục uống liên tục trong suốt quá trình điều trị và kéo dài 21 ngày sau liều Pemetrexed cuối cùng; đồng thời tiêm bắp Vitamin B12 liều 1.000 mcg trước ngày truyền đầu tiên 7 ngày và nhắc lại mỗi 3 chu kỳ.

4. Thiết kế nghiên cứu và cách xác định cỡ mẫu của luận án được thực hiện ra sao?
Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp can thiệp lâm sàng không đối chứng, theo dõi dọc. Cỡ mẫu được tính toán theo thiết kế hai giai đoạn minimax của A. Simon với mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$, độ sai lệch tương đối $\varepsilon = 0,3$, tỷ lệ sống 1 năm tham chiếu $p = 0,409$, cho ra cỡ mẫu lý thuyết tối thiểu $n \approx 62$ bệnh nhân. Số lượng thu thập thực tế đạt 94 bệnh nhân.

5. Luận án loại trừ những trường hợp bệnh nhân nào?
Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV có di căn não, loại mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vảy, mắc đồng thời các bệnh ung thư khác, tiền sử dị ứng với thành phần thuốc, phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú, và bệnh nhân không có đầy đủ thông tin theo dõi sau điều trị.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Nguyễn Việt Hà đã hoàn thành đầy đủ hai mục tiêu nghiên cứu đề ra, phản ánh toàn diện kết quả điều trị và các biến cố bất lợi của phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin trên 94 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển tại Bệnh viện K. Các dữ liệu lâm sàng, thời gian sống thêm và yếu tố tiên lượng được phân tích theo phương pháp thống kê chặt chẽ, dựa trên mẫu bệnh nhân được sàng lọc mô bệnh học và sinh học phân tử rõ ràng. Kết quả nghiên cứu khẳng định tính khả thi, hiệu lực điều trị và mức độ an toàn của phác đồ khi tuân thủ đầy đủ quy trình dự phòng độc tính, cung cấp bằng chứng thực tiễn quan trọng cho thực hành lâm sàng ung bướu tại Việt Nam.