CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. CÔNG NGHỆ TẦNG SÔI 1. Kỹ thuật tạo hạt tầng sôi Trong sản xuất các dạng bào chế dược phẩm, một trong những hoạt động quan trọng trong sản xuất viên nén và viên nang là tạo hạt. Trong quá trình tạo hạt, các hạt rất mịn hoặc thô được chuyển thành các khối kết tụ lớn được gọi là hạt.
Chúng chủ yếu được sản xuất như một chất trung gian để được đóng gói dưới một dạng bào chế hoặc được trộn với các thành phần khác trước khi dập viên hoặc đóng nang. Tạo hạt là một quá trình vật lý trong đó các hạt nhỏ được liên kết với nhau để tạo thành các hạt lớn hơn nhờ chất kết dính. Những chất kết dính này phải đủ mạnh để chịu được các va chạm trong quá trình tạo hạt. Lý do tạo hạt trong ngành dược phẩm có thể được tóm tắt như sau: - Tăng mật độ khối để có thể chiếm ít thể tích hơn trong một đơn vị trọng lượng.
- Hình dạng gần cầu của hạt được hình thành để cải thiện khả năng chảy của hạt. - Cải thiện tính đồng đều về hàm lượng: khi liều lượng mong muốn thấp, đòi hỏi việc phân tán hoạt chất đồng đều cao, phải sử dụng dụng API kích thước rất mịn và hỗn hợp được trộn đồng lượng làm giảm khả năng xảy ra sự phân tách; sau đó quá trình tạo hạt sẽ tạo ra hỗn hợp đồng nhất không dễ tách rời. - Cải thiện tính chịu nén nhờ sự kết hợp đồng nhất giữa các thành phần có tính chịu nén tốt và các thành phần có tính chịu nén kém trong công thức. - Cải thiện khả năng thấm ướt và phân tán in vivo: đối với vật liệu có tính kị nước và hòa tan kém trong nước có thể được tạo hạt với tá dược có tính thân nước để cải thiện đáng kể khả năng thấm ướt và phân tán in vivo.
- Kiểm soát các đặc tính vật lý: độ hòa tan, độ cứng, độ xốp,. Trong khi bột mịn và rất mịn sẽ không giữ nguyên hoặc không nén, khi đó chúng phải được tạo thành hạt. Tạo hạt là một hoạt động vật lý được thiết kế để tạo ra các hạt kết tụ lớn từ các hạt bột mịn. Trong quá trình tạo hạt chủ yếu sử dụng chất lỏng tạo hạt tức là dung dịch chất kết dính hoặc chất kết dính khô kết hợp trong dung dịch tạo hạt.
Các chất lỏng tạo hạt này được kết hợp trong hỗn hợp bột khô. Kết tụ được hình thành bằng cách trộn dung dịch tạo hạt và hỗn hợp bột khô. Sự phân bố đồng đều đạt được bằng cách trộn liên tục và cho phép hình thành các cầu nối hoặc va chạm giữa các hạt. Các hạt ổn định được tạo thành nhờ các lực liên kết giữa các hạt.
2 « Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu » Một trong các phương pháp hiện đại giúp tạo hạt/cốm tốt và có nhiều ưu điểm trong ngành công nghiệp chế tạo dược phẩm đó là tạo cốm bằng thiết bị tầng sôi (fluidized bed granulator). Ưu nhược điểm của phương pháp tạo cốm/hạt bằng thiết bị tầng sôi Ưu điểm Nhược điểm Thời gian tạo hạt ngắn, độ đồng đều cao Chi phí thiết bị cao Thời gian sấy ngắn, thích hợp cho dược chất kém bền Vệ sinh khó khăn với nhiệt Khó khăn khi mở rộng từ quy mô Dễ dàng lấy mẫu để kiểm tra và theo dõi chất lượng nhỏ sang quy mô công nghiệp sản phẩm Hoạt động liên tục Có thể điều chỉnh chính xác lưu lượng dung dịch bơm đến súng phun Tiết kiệm thời gian và chi phí nhân công Giảm thiểu sự hình thành bụi và an toàn môi trường Cả quá trình tạo hạt khô và ướt đều có thể đạt được trong tạo hạt tầng sôi (Hình 1. Các loại tạo hạt tầng sôi 3 « Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu » Nhiều nghiên cứu khác nhau đã được thực hiện để so sánh các hạt tầng sôi với các hạt được chế biến bằng các công nghệ tạo hạt khác. Sự khác biệt về phân bố kích thước hạt của các hạt được tạo ra bằng phương pháp tạo hạt có độ cắt thấp, độ cắt cao và tầng sôi đã được quan sát thấy (Hausman, 2004).1 Với đủ hàm lượng tá dược dính, hạt tạo thành từ kỹ thuật tầng sôi cho thấy phân bố kích thước hạt hẹp hơn và đặc tính chảy tốt khi so sánh với hạt được điều chế bằng cách tạo hạt cắt thấp (Ragnarsson và Sjögren, 1982).2 Các hạt tầng sôi cũng được tìm thấy là xốp hơn và dễ nén hơn các hạt được chế biến bằng cách tạo hạt cắt cao (Gao và cộng sự, 2002).3 Mặt khác, hạt từ quá trình tạo hạt tầng sôi được phát hiện có khối lượng lớn hơn nhưng độ cứng thấp hơn khi so sánh với hạt bằng cách tạo hạt đùn (Arnaud và cộng sự, 1998).4 Tương tự, Kristensen và Hassen năm 2006, cũng chỉ ra rằng các hạt từ tạo hạt tầng sôi có mật độ khối thấp hơn, độ xốp cao hơn, khả năng nén tốt hơn nhưng tính chất chảy kém hơn các hạt được điều chế bằng máy xử lý quay.5 Vì các hạt được điều chế bằng kỹ thuật tầng sôi được phát hiện có các đặc tính đáng mong đợi, nên việc nghiên cứu ảnh hưởng của thành phần công thức và thông số quy trình đối với công nghệ này là điều đặc biệt quan tâm.
Nguyên lý hoạt động Tầng sôi là quá trình mà chất rắn ở trạng thái tĩnh được chuyển thành trạng thái giả lỏng thông qua sự tương tác với dòng khí. Tại một vận tốc nhất định, các tiểu phân sẽ chuyển động tự do, một cách hỗn loạn, trạng thái gần giống như sôi ở chất lỏng, đây là kết của sự cân bằng động thuỷ lực, trọng lực, lực tương tác liên phân tử. Trạng thái tầng sôi sẽ hỗ trợ quá trình tạo hạt nhờ vào sự di chuyển tự do của hạt mà không bị cuốn theo dòng khí. Nguyên lý hoạt động của hệ thống tầng sôi dựa trên nguyên lý khi một luồng khí chạy qua lớp chất rắn dạng hạt với vận tốc lớn hơn vận tốc lắng của hạt và nhỏ hơn vận tốc đầu cuối để vận chuyển bằng khí nén và bằng mức tối thiểu của chất lỏng (Umf), chất rắn bị lơ lửng một phần trong dòng khí chuyển động hướng lên tạo ra lực cản đủ cao để thắng được lực hướng xuống của trọng lực.
Lực cản là một lực ma sát do các chất khí tác dụng lên hạt, hạt sẽ tạo một lực tác dụng lên chất khí bằng nhau và ngược chiều.6,7 Trong quá trình tạo hạt tầng sôi, các kiểu tầng sôi khác nhau được hình thành phụ thuộc vào vận tốc dòng khí, khối lượng riêng, hình dạng tiểu phân, khối lượng của hỗn hợp bột. Thực tế trong nghiên cứu, thường gặp những kiểu tầng sôi sau đây, thể hiện ở Hình 1. 4 « Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu » Hình 1. Các kiểu tầng sôi thường gặp Tầng sôi lớp là trạng thái tầng sôi mà các bong bóng khí chiếm chỗ của các tiểu phân rắn tạo thành từng lớp không khí bên trong khối bột.
Tầng sôi bọt là trường hợp xuất hiện các bong bóng khí có kích thước gần bằng với kích thước của tiểu phân rắn trộn lẫn vào trong khối bột. Tầng sôi tách kênh xảy ra khi dòng khí chia tách khối bột ra thành nhiều phần, tạo thành những khoảng trống mà qua đó dòng khí có thể thoát ra dễ dàng. Tầng sôi phun xảy ra khi dòng khí tạo ra một dòng chuyển động duy nhất của các tiểu phân rắn di chuyển theo dòng khí và rơi xuống ngoài quỹ đạo. Quá trình tạo hạt tầng sôi Trộn Hoạt chất và tá dược được trộn khô trong thiết bị tầng sôi để đạt được độ đồng đều hàm lượng ban đầu và làm ấm hỗn hợp.
Hiệu quả của giai đoạn này phụ thuộc rất lớn vào kích thước hạt và khối lượng riêng của các thành phần. Tốc độ gió thổi vào chỉ nên giữ ở mức thấp để tránh hoạt chất (ở tỉ lệ thấp) tách ra khỏi hỗn hợp và bám vào thành thiết bị hoặc túi lọc. Tạo hạt Trái ngược với tạo hạt khô, chất lỏng được sử dụng trong quá trình tạo hạt ướt. Chất lỏng có thể là nước hoặc dung môi hữu cơ nhưng những lo ngại về ô nhiễm môi trường, nguy cơ cháy nổ, độc tính của dung môi và chi phí cao đã làm giảm đáng kể việc sử dụng dung môi hữu cơ.
Khi cần thiết, chất kết dính có thể được kết hợp bằng cách hòa tan nó trong chất lỏng tạo hạt. Mặc dù các nghiên cứu báo cáo rằng sự thay đổi tỉ lệ chất kết dính trong công thức có thể dẫn đến các hạt có các đặc tính khác 5 « Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu » nhau, nhưng điều này sẽ không được nhà sản xuất dược phẩm quan tâm nhiều, miễn là tổng thể chất lượng sản phẩm không bị ảnh hưởng xấu. Trong tạo hạt ướt, bốn cơ chế hoặc giai đoạn chính được xác định: thấm ướt và tạo nhân, kết tụ, hợp nhất và mài mòn hoặc vỡ hạt. Sự phát triển hạt khi chất lỏng được thêm vào Trong giai đoạn đầu tiên, chất lỏng được phun dưới dạng các giọt nguyên tử hóa vào hỗn hợp bột để tạo thành hạt.
Các hạt nhân này bao gồm các hạt sơ cấp được giữ bởi các cầu lỏng. Kích thước của các hạt nhân phụ thuộc vào kích thước tương đối của các giọt chất lỏng kết dính và các hạt sơ cấp. Trong giai đoạn đầu, mức độ bão hòa chất lỏng trong các hạt nhân mới hình thành tương đối thấp, cấu trúc mặt dây truyền (pendular state), tại đây cả ba pha (không khí, chất lỏng kết dính và hạt sơ cấp) cùng tồn tại trong các hạt nhân. Với nhiều chất lỏng được phun vào tầng sôi, mức độ bão hòa chất lỏng bên trong hạt nhân bắt đầu lên lên và không khí từ từ dịch chuyển để tạo thành trạng thái hình cầu (funicular).
Trong giai đoạn thứ hai, sự va chạm của các hạt liên kết lại xảy ra để tạo thành các thực thể lớn hơn (kết tụ). Các va chạm giữa các hạt - hạt trong quá trình sôi của bột cũng góp phần vào việc gắn kết các hạt chặt chẽ hơn và hỗ trợ sự dịch chuyển không khí ra khỏi các hạt nhân ướt. Trong một số trường hợp, sự kết tụ có thể xảy ra bằng cách phân lớp, trong đó các hạt sơ cấp mịn được gắn vào một tập hợp lớn hơn. Lực tương tác giữa các hạt là nguyên nhân chính để hình thành các hạt ổn định.
Các lực có thể kể đến như là8: - Lực Van der Waals: đây là tập hợp các lực hút dựa trên các phân tử rắn.