CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH UNG THƯ CỔ TỬ CUNG 1. Các nguyên nhân gây ung thư Ung thư là một tập hợp các bệnh liên quan đến sự phân chia tế bào một cách mất kiểm soát, tiếp theo là quá trình các tế bào đó xâm lấn và di căn đến các mô khác qua hệ thống bạch huyết và máu [6].
Giai đoạn di căn là nguyên nhân chính gây tử vong của bệnh nhân ung thư. Hiện nay có trên 100 bệnh ung thư có loại từ bắp thịt và xương, có loại từ da hoặc lớp lót của các cơ quan, có loại xuất phát từ máu. Ở nam giới thường gặp ung thư phổi, gan, đại trực tràng, dạ dày, vòm hầu, thanh quản, thực quản, tuyến tiền liệt, ung thư máu [58, 70]. Ở nữ giới thường gặp ung thư vú, cổ tử cung, đại trực tràng, phổi, tuyến giáp, buồng trứng, gan, dạ dày, thân tử cung, da [70].
Ung thư làm cho cơ thể bệnh nhân tử vong bằng nhiều cách, nhưng đa số là làm cho cơ thể suy kiệt với các bệnh cơ hội. Trong đó, bệnh ung thư cổ tử cung hình thành ở biểu mô cổ tử cung (cổ tử cung là cơ quan nối giữa âm đạo với buồng trứng) [57, 96]. Ung thư cổ tử cung bắt đầu ở niêm mạc cổ tử cung, tại đây các tế bào phát triển bất bình thường và khó kiểm soát dẫn đến hình thành khối u. Phụ nữ trong độ tuổi từ 30 đến 59 thường dễ mắc bệnh hơn cả.
Đây là căn bệnh có thể điều trị và phòng ngừa nếu phát hiện sớm [96, 112]. Triệu chứng biểu hiện bệnh: âm đạo xuất huyết bất thường, có mùi khó chịu, cơ thể bệnh nhân gầy gò, da trắng bệch, cơ thể đau nhức [32]. Điều trị bệnh: tuỳ theo giai đoạn phát triển của bệnh mà được điều trị theo phác đồ khác nhau: giai đoạn 1 ung thư khu trú tại cổ tử cung; giai đoạn 2 ung thư xâm lấn vùng lân cận; giai đoạn 3 ung thư xâm lấn xa hơn; giai đoạn 3 di căn sang các bộ phận khác của cơ thể [96]. Giai đoạn 1 và 2: chỉ cần mổ và chiếu xạ thì khả năng khỏi bệnh sẽ rất cao, tỉ lệ khỏi bệnh là 80 – 90%.
Giai đoạn 3 và 4 chủ yếu là xạ trị, tỉ lệ khỏi bệnh rất thấp từ 3 – 25 %, tuỳ theo mức độ nặng hay nhẹ của bệnh [96]. 4 Các yếu tố bên ngoài gây bệnh ung thư bao gồm: các tia X, chất phóng xạ, tia cực tím, hóa chất gây hư hại cấu trúc gen di truyền. Các sản phẩm công nghiệp như: amiăng gây ung thư phổi; polivinylclorua gây ung thư gan; nitrosamin gây ung thư bao tử; các phẩm màu trong bánh kẹo, hay một số sản phẩm trong thuốc nhuộm tóc, các hoá chất kích thích trong chăn nuôi nhiễm estrogen cũng gây ung thư; thuốc ngừa thai và các chất kích thích nội tiết tố như DES (diethylstilbestrol) có khả năng gây ung thư; thuốc trừ sâu, rầy như DDT cũng có khả năng gây ung thư [23, 99]. Ô nhiễm không khí: các hoá chất gây ô nhiễm không khí như CO 2, hidrocacbon, benzopiren, bụi amiăng, khói thuốc lá gây ung thư phổi [70].
Ngoài ra còn có độc tố của nấm mốc chứa aflatoxin có trong nấm Aspergillus gây ung thư [26]. Các yếu tố do lối sống có thể là nguyên nhân gây bệnh ung thư như các hoá chất trong thuốc lá gây ung thư phổi, rượu gây ung thư thực quản; chế độ ăn gây ung thư: ăn nhiều mỡ động vật, bơ, ăn nhiều calo, ăn thiếu chất xơ, uống rượu, hay sử dụng thực phẩm không an toàn là nguyên nhân gây ung thư [23, 62]. Yếu tố sinh học gây ung thư thể hiện ở một số ít căn bệnh ung thư ở người được cho là do vi rút như ung thư gan, ung thư vòm họng, ung thư cổ tử cung [26]. Yếu tố di truyền gây ung thư chiếm tỉ lệ thấp, một số loại như ung thư mắt, ung thư vú, có khuynh hướng dễ gặp trong cùng một gia đình.
Tuy nhiên, yếu tố di truyền không có tầm quan trọng về mặt thực tiễn [62]. Điều trị Một số liệu pháp chính trong điều trị ung thư: phẫu trị là dùng lưỡi dao mổ để loại bỏ tận gốc khối u; xạ trị là phương pháp sử dụng dùng tia phóng xạ tàn tiêu diệt các tế bào ung thư; hoá trị là dùng hoá chất để tiêu diệt tế bào ung thư; liệu pháp miễn dịch là liệu pháp tăng cường khả năng đề kháng tự nhiên của cơ thể để kháng lại sự phát triển của tế bào ung thư [23, 58]. Phẫu thuật và xạ trị có ưu điểm là tấn công mạnh các loại ung thư thời kì còn khu trú, nhưng phương pháp này không hiệu quả khi ung thư di căn trên cơ thể người bệnh. Đối với phương pháp hoá trị chỉ cho kết quả tạm thời và không hiệu 5 quả.
Liệu pháp miễn dịch chưa được nghiên cứu chuyên sâu nên chỉ là phương pháp bổ trợ trong điều trị bệnh [58, 96]. Phòng ngừa Biện pháp phòng ngừa ung thư bao gồm một số biện pháp như: Giảm thiểu việc tiếp xúc với thuốc lá, rượu, hoá chất công nghiệp; thực hiện các biện pháp bảo vệ cơ thể chặt chẽ khi tiếp xúc với tia phóng xạ; ngừa ung thư qua việc chọn lựa chế độ ăn uống an toàn như không nên ăn một số thức ăn được khuyến cáo có thể gây ung thư, thức ăn có chứa các hóa chất nguy hiểm và các hormon; khám sức khoẻ định kỳ, tầm soát ung thư sớm đều đặn; tiêm vacxin ngừa ung thư; lối sống lành mạnh [47, 99]. LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH Liên hệ giữa cấu trúc – hoạt tính là nguyên tắc cơ bản nhất để xây dựng các mô hình quan hệ cấu trúc – hoạt tính (QSAR) hay mô hình quan hệ cấu trúc – tính chất (QSPR), mô hình quan hệ cấu trúc - cấu trúc để dự đoán tính chất vì cấu trúc – tính chất - hoạt tính có mối quan hệ biện chứng với nhau, là các mối liên hệ nhân – quả có thể được tính toán một cách chính xác và thiết lập theo những mô hình toán học rõ ràng [17, 93]. Theo Testa và Kier, quan hệ định lượng cấu trúc – tác dụng là tổng hòa các mối quan hệ thể hiện trên Hình 1.
Trên cơ sở này nhiều kiểu mô hình được xây dựng với các thông tin về cấu trúc khác nhau. Mô hình tổng quát dạng QSXR: X có thể là A – hoạt tính (Activity); tính chất – P (Property); cấu trúc – S (Structure) [17, 93]. Cấu trúc – tính chất không phải lúc nào cũng được phân định rõ ràng, nên mối liên quan giữa chúng được biểu hiện bằng phần giao trên giản đồ Venn, Hình 1. Tính chất – tác dụng có thể là một trong một số trường hợp nên mối liên quan giữa tính chất và tác dụng cũng được diễn tả bằng giản đồ Venn có phần giao.
Cấu trúc – hoạt tính có sự phân định rõ ràng nên mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng, điều này được mô tả bởi hai vòng tròn không có phần giao nhau mà tiếp xúc tại một điểm. 6 Hoạt tính Dữ liệu Tính chất cấu trúc Sàng lọc dữ liệu QSXR X=aixi + b0 Mô hình phân tử Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính Tính chất Cấu trúc Tác dụng Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93] Theo quan điểm hóa học, một phân tử có tác dụng sinh học mang hai nhóm chức: nhóm tác dụng (thường có cấu tạo đặc biệt) và nhóm ảnh hưởng (thường là các nhóm có khả năng thay đổi tính chất lý hóa của phân tử như hydroxyl, halogen, carboxyl, nitro,. Theo quan điểm sinh hóa, một phân tử có tác dụng sinh học có 2 thành phần chính: Khung phân tử đặc trưng cho tính chất lý hóa, còn nhóm chức quyết định hoạt tính sinh học [17, 93]. Theo quan điểm hiện đại, phân tử hợp chất là một thể thống nhất (gồm các nguyên tử tạo khung phân tử, nhóm chức.
Tác dụng sinh học không những do 7 cấu trúc phân tử trực tiếp quyết định mà còn gián tiếp chịu ảnh hưởng bởi các quá trình như hấp thụ, vận chuyển, phân bố hay chuyển hóa của phân tử trong cơ thể sinh vật [17, 93]. Do đó, khi nghiên cứu mô hình liên quan giữa cấu trúc với tác dụng, cấu trúc với hoạt tính người ta không những phải khảo sát cấu trúc mà còn xem xét những yếu tố ảnh hưởng. Mô tả cấu trúc phân tử: cấu trúc hóa học là sự sắp xếp trong không gian của các nguyên tử trong lượng mô tả hay thông tin cấu trúc [17, 93]. Mức hình học: cấu trúc phân tử có thể được trình bày dưới dạng 2 chiều (thông tin cấu trúc gồm độ liên kết nguyên tử, cấu hình Z/E) hay 3 chiều (thông tin cấu trúc gồm cấu hình tương đối cũng như cấu hình tuyệt đối).
Các thông tin của cấu trúc 2 chiều (2D) và 3 chiều (3D) hữu ích cho nghiên cứu mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [17, 93]. Mức lập thể điện tử: đó là vật thể có thể tích và hình thù nhất định như cấu trúc lập thể có tính chất cơ động hay là cấu trúc lập thể với sự phân bố mật độ điện tử của các nguyên tử [17, 93]. Các thông tin cấu trúc bao gồm thể tích, diện tích bề mặt, sự thay đổi cấu dạng, sự phân bố điện tử, thế tĩnh điện phân tử,. Các thông tin này có thể có từ tính toán trên máy tính, đặc biệt là sử dụng các phương pháp hóa lượng tử.
Mức tương tác với môi trường: cấu trúc phân tử thể hiện hoạt tính, độc tính, điểm chảy, điểm sôi, khả năng solvat hóa, tính chất sắc ký, hệ số phân bố, độ tan, áp suất tới hạn, v.v, trong môi trường sinh học [17, 93]. Cấu trúc phân tử ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đối với hoạt tính sinh học, đó là chìa khóa quan trọng để thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính. Sự phát triển của mối liên hệ này làm nền tảng để xây dựng các mô hình có khả năng dự đoán. Với một chuỗi các hợp chất có cấu trúc tương tự, có thể xây dựng các mô hình quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [17, 93].
TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC 1. Cơ học phân tử Trong các phương pháp lý thuyết liên quan đến việc tối ưu hóa hình học của cấu trúc thì phương pháp cơ học phân tử (Molecular Mechanic - MM) khá thông dụng.
