Tổng quan luận án

Hóa học phối trí của các nguyên tố nhóm 14 ở trạng thái oxy hóa 0 ($X(0)$, từ C đến Pb) và các nguyên tố nhóm 13 ở trạng thái oxy hóa thấp ($Y(I)$, dạng diyl $YCp^$ với $Y$ từ B đến Tl) là một trong những lĩnh vực thu hút sự quan tâm của hóa học hiện đại. Sự phát hiện hợp chất carbodiphosphorane $C(PPh_3)_2$ chứng minh nguyên tử carbon trung tâm có thể giữ lại hai cặp electron tự do, liên kết với các phối tử qua tương tác cho-nhận $L \rightarrow C \leftarrow L$. Khi mở rộng nguyên tử trung tâm từ carbon sang các nguyên tố nặng hơn thuộc nhóm 14 ($Si, Ge, Sn, Pb$), các hợp chất ylidone tương ứng ($XL_2$) sở hữu hai cặp electron hóa trị tự do đối xứng $\sigma$ và $\pi$, thể hiện tính chất của các bazơ Lewis kép có khả năng tạo liên kết phối trí với các kim loại chuyển tiếp hoặc cation nhóm chính. Đồng thời, các phối tử nhóm 13 diyl $YCp^$ thể hiện đặc tính cho electron $\sigma$ mạnh và nhận electron $\pi$ yếu, đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định cấu trúc không gian và điện tử của các phức chất kim loại.

Tuy nhiên, các hệ phức kim loại chuyển tiếp kết hợp với phối tử ylidone của các nguyên tố nặng nhóm 14 chưa được khảo sát một cách có hệ thống về cấu trúc hình học và bản chất liên kết hóa học. Tại Việt Nam, trước thời điểm luận án thực hiện, chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện bằng tính toán lượng tử đối với hệ phức chứa phối tử $Cp^*$ và ylidone(0), cũng như thiếu một tập cơ sở dữ liệu lý thuyết làm cơ sở định hướng cho thực nghiệm. Ngoài ra, trong bối cảnh đại dịch COVID-19 bùng phát trên toàn cầu, việc sàng lọc các hợp chất có hoạt tính kháng virus là một yêu cầu cấp thiết; các phức chất carbene của bạc ($NHC-AgCl$) vốn có hoạt tính kháng sinh và chống ung thư đã được ghi nhận trước đó mở ra khả năng mô phỏng ức chế các mục tiêu sinh học của virus SARS-CoV-2. Từ những lý do trên, luận án “Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của hệ phức nhóm 13 diyl và 14 ylidone bằng tính toán hóa lượng tử” được thực hiện.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 nhiệm vụ cụ thể:

  1. Nghiên cứu cấu trúc và các tính chất đặc trưng của các hệ phức chứa phối tử linh hoạt $YCp^$, $X(YCp^)_2$, $XPPh_3$, $NHX$.
  2. Mô phỏng docking khả năng ức chế của $NHC-AgCl$ và $(NHC-AgCl)_2$ đối với cả thụ thể chủ ACE2 và protease chính 6LU7 của virus SARS-CoV-2.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Các hệ phức kim loại chuyển tiếp chứa phối tử nhóm 13 diyl $[(CO)_4Fe-YCp^]$, $[(pyridine)Cl_2Pd-YCp^]$, $[(dcpe)Pt-(YCp^)_2]$ ($Y = B, Al, Ga, In, Tl$); các hệ phức carbonyl kim loại nhóm 6 mang phối tử ylidone $[(CO)_5M-X(YCp^)_2]$ ($M = Mo, W$; $X = C, Si, Ge, Sn, Pb$; $Y = B-Tl$); hệ phức cation $[H_2^+Al-X(PPh_3)2]$ ($X = C-Pb$); hệ phức tetrylene của bạc đơn nhân $[ClAg-NHX{Ph}]$ ($Ag-2X$) và đa nhân $[(ClAg)2-(NHX{Ph})_2]$ ($(Ag-2X)_2$) ($X = C, Si, Ge$); các hệ phức carbonyl niken so sánh giữa ylidone $[(CO)_2Ni-X(PH_3)_2]$ ($Ni-XP$) và tetrylene $[(CO)2Ni-NHX{Me}]$ ($Ni-2X$) ($X = C-Pb$); cấu trúc thụ thể Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), protease 6LU7 của SARS-CoV-2, cùng hai phân tử thuốc đối chứng là Ribavirin và Remdesivir.
  • Phạm vi nghiên cứu: Khảo sát cấu trúc hình học, trạng thái liên kết hóa học, năng lượng phân ly và mô phỏng tương tác phân tử sinh học hoàn toàn trên mô hình tính toán hóa học lượng tử và cơ học phân tử (in silico), hoàn thành năm 2021 tại Trường Đại học Khoa học - Đại học Huế.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án điểm lại các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về ba nhóm phối tử chính và ứng dụng sinh học liên quan:

Đối với phối tử nhóm 13 diyl $YCp^$: Khởi đầu từ việc Schnöckel tổng hợp thành công $AlCp^$ vào năm 1991, tiếp theo là công trình của Haaland (1991) xác định cấu trúc phân tử $AlCp^$ và Jutzi (1998) tổng hợp $GaCp^$ qua phản ứng dehalogen hóa. Về phức kim loại chuyển tiếp, Fischer và cộng sự (1997) lần đầu tiên tổng hợp phức sắt $[(CO)_4Fe-AlCp^]$. Ngay sau đó, Cowley và cộng sự (1998) công bố phức borylene $[(CO)_4Fe-BCp^]$, và Jutzi cùng cộng sự (1998) tổng hợp phức $[(CO)_4Fe-GaCp^]$. Frenking và cộng sự (2000, 2010) đã làm sáng tỏ cấu trúc tứ diện và bản chất liên kết của phức $[(dcpe)Pt(YCp^)_2]$ ($Y = Al, Ga, In$), đồng thời năm 2010 đề xuất nhóm carbones mới dạng carbodiylide $C(YCp^*)_2$. Về mặt xúc tác, Kühn và cộng sự đã công bố hoạt tính xúc tác của phức carbonyl $Cp^*M(CO)_3R$ ($M = Mo, W$) trong phản ứng epoxy hóa olefin.

Đối với phối tử tetrylene và carbene ($NHC$): Bắt đầu từ các công trình đặt nền móng của Öfele và Wanzlick (1968) tạo phức kim loại với muối imidazolium, Lappert tổng hợp phức từ olefin giàu electron, cho đến khi Arduengo (1991) cô lập thành công carbene tự do. Arduengo (1993) tổng hợp phức $[(NHC_{Ph})_2-Ag]$. Frémont (2005) tổng hợp phức $[Au(NHC)Cl]$, và Zark (2010) tổng hợp phức N-heterocyclic silylene với $W(CO)_5$. Bielawski đã ứng dụng NHC trong polyme cơ kim của Pd, Pt, Au. Về hoạt tính sinh học, Youngs và cộng sự (2004) lần đầu tiên báo cáo khả năng kháng khuẩn của $NHC-AgCl$; sau đó Ghosh (2009), Gurbuz, và Tacke (2008, 2010) công bố hoạt tính kháng khuẩn và kháng ung thư của phức bạc NHC trên các dòng tế bào Caki-1, OVCAR-3, MB157, HeLa cũng như vi khuẩn Staphylococcus aureus và Escherichia coli.

Đối với phối tử ylidone: Carbodiphosphorane $C(PPh_3)_2$ được Ramirez tổng hợp năm 1961, sau đó Hardy (1978) phân tích nhiễu xạ tia X cho thấy góc P-C-P là $131,7^\circ$. Các đồng đẳng nặng hơn như silylone, germylone, stannylone và plumbylone được Mondal và cộng sự, T. Chu và cộng sự (2013), Flock (2014) lần lượt tổng hợp cho Ge(0) và Sn(0); Saito (2016) tổng hợp thành công phức $(\eta^4-butadiene)-Sn(0)$. Về mặt lý thuyết, T. Nguyen và Frenking (2010, 2011) đã khảo sát các phức wolfram $[W(CO)_5-X(PPh_3)_2]$ và $[W(CO)_4-X(PPh_3)_2]$, chứng minh năng lượng phân ly liên kết tăng khi chuyển từ C sang Pb.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án lựa chọn giải quyết: Mặc dù các hệ carbone của carbon đã được nghiên cứu, các hệ phức chứa ylidone của các nguyên tố nặng hơn ($Si, Ge, Sn, Pb$) kết hợp với các mảnh kim loại chuyển tiếp nhóm 6 ($Mo, W$), nhóm 8-10 ($Fe, Pd, Pt, Ni$) và cation nhóm 13 ($AlH_2^+$) chưa có một hệ thống dữ liệu đầy đủ về hình học tối ưu, trạng thái phân cực liên kết và đóng góp của tương tác phân tán. Luận án giải quyết khoảng trống này bằng việc thiết lập cơ sở dữ liệu tính toán lượng tử hoàn chỉnh, đồng thời kết hợp mô phỏng docking phân tử để đánh giá hoạt tính ức chế hai protein đích (ACE2 và 6LU7) của SARS-CoV-2 bởi các phức bạc carbene so sánh với Ribavirin và Remdesivir.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án sử dụng các lý thuyết, khái niệm và phương pháp tính toán lượng tử cùng kỹ thuật cơ học phân tử sau:

  • Nền tảng hóa học lượng tử: Phương trình Schrödinger không phụ thuộc thời gian, phép gần đúng Born-Oppenheimer tách rời chuyển động hạt nhân và electron, phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (HF) thiết lập hệ phương trình biến phân xác định các spin-orbital tối ưu.
  • Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT): Sử dụng phiếm hàm thuần túy BP86 (kết hợp phiếm hàm trao đổi Becke 1988 và phiếm hàm tương quan Perdew 1986). Hiệu ứng thế năng lõi giả định (ECPs) được áp dụng cho các nguyên tố nặng nhằm giảm tải khối lượng tính toán và tính đến các hiệu ứng tương đối tính.
  • Hiệu chỉnh tương tác phân tán DFT-D3: Áp dụng phương pháp hiệu chỉnh thực nghiệm DFT-D3 của Grimme để đánh giá chính xác năng lượng phân ly liên kết khi xét tương tác phân tán ($\Delta E_{disp}$).
  • Phân tích orbital liên kết tự nhiên (NBO) và mật độ điện tích: Bao gồm phân tích mật độ điện tích tự nhiên (NPA), xác định chỉ số liên kết Wiberg (WBI), phân tích cấu hình lai hóa (%s, %p), năng lượng và giản đồ orbital phân tử HOMO, LUMO.
  • Phương pháp phân tích phân hủy năng lượng kết hợp orbital liên kết hóa trị tự nhiên (EDA-NOCV): Thực hiện phân tách năng lượng tương tác nội tại giữa các mảnh hóa học ($\Delta E_{int}$) theo công thức: $$\Delta E_{int} = \Delta E_{elstat} + \Delta E_{Pauli} + \Delta E_{orb} + \Delta E_{disp}$$ Trong đó: $\Delta E_{elstat}$ là năng lượng tương tác tĩnh điện; $\Delta E_{Pauli}$ là năng lượng đẩy Pauli giữa các electron cùng spin; $\Delta E_{orb}$ là năng lượng làm bền orbital (bao gồm sự trộn orbital và chuyển dịch điện tích giữa các mảnh, được mô hình hóa qua các cặp biến dạng mật độ điện tích $\Delta \rho_k$ của các vector NOCV); $\Delta E_{disp}$ là năng lượng hiệu chỉnh phân tán.
  • Phương pháp mô phỏng lắp ghép phân tử (Molecular Docking): Dựa trên trường lực cơ học phân tử để khảo sát khả năng gắn kết của phối tử vào túi gắn của protein đích. Cấu trúc tinh thể thụ thể ACE2 và protease chính 6LU7 của SARS-CoV-2 được xử lý (loại bỏ phân tử nước, bổ sung nguyên tử hydro, gán điện tích). Thực hiện quy trình Re-docking để kiểm chứng độ tin cậy với tiêu chuẩn sai lệch nghiệm phương trung bình $RMSD < 2,0$ Å. Phân tích kết quả dựa trên điểm số năng lượng docking ($DS$, đơn vị kcal/mol), khoảng cách tương tác, năng lượng van der Waals ($VDW$), số lượng liên kết hydro, tương tác ion, liên kết $\pi-\pi$ và cation-$\pi$.

Các công cụ phần mềm và mức lý thuyết thực tế:

  • Chương trình Gaussian 09: Dùng để tối ưu hóa cấu trúc hình học ở mức lý thuyết BP86/def2-SVP, tính toán tần số dao động để đảm bảo cấu trúc đáy cực tiểu không có tần số ảo, phân tích NBO tại mức BP86/def2-TZVPP//BP86/def2-SVP và BP86/TZVPP//BP86/SVP.
  • Chương trình ADF (Amsterdam Density Functional): Sử dụng để phân tích năng lượng phân ly liên kết, thực hiện phân tích EDA-NOCV tại mức lý thuyết BP86/TZ2P+//BP86/def2-SVP với đối xứng phân tử $C_s$.
  • Phần mềm docking phân tử: Sử dụng để mô phỏng tương tác giữa các phức chất carbene bạc ($Ag-2C$, $(Ag-2C)_2$), hai thuốc đối chứng (Ribavirin, Remdesivir) với các cấu trúc protein ACE2 và 6LU7.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết cơ sở lý luận về cấu trúc và hóa học phối trí của ba hệ phối tử: nhóm 13 diyl ($YCp^*$), tetrylene ($NHX$) và ylidone ($XL_2$), đồng thời cung cấp tổng quan về cấu trúc sinh học của virus SARS-CoV-2 và lý thuyết hóa học lượng tử.

  • Cấu trúc và liên kết của $Cp^$ trong nhóm 13 diyl: Trình bày các kiểu liên kết $\eta^1, \eta^2, \eta^5$ giữa vòng ngũ giác cyclopentadienyl và nguyên tố nhóm 13 $Y$. Phân loại các phức theo mô hình liên kết nido-cluster loại I đến IV theo quy tắc đếm electron của Wade. Nhấn mạnh tính linh hoạt của nhóm thế $Cp^$ như một chất ổn định động học, có khả năng tham gia phản ứng chuyển vị phối trí và hoán vị.
  • Phối tử Tetrylene: Trình bày cấu trúc electron của carbenes và các đồng đẳng tetrylene ($NHX$, $X = C-Pb$). Làm rõ cơ chế liên kết trong phức chất cơ kim chủ yếu là liên kết $\sigma$-cho từ cặp electron tự do của nguyên tử trung tâm $X$ đến kim loại, kết hợp với tương tác $\pi$-cho ngược. Trình bày tổng quan các nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết về hoạt tính kháng khuẩn, kháng ung thư của phức bạc NHC ($Ag-NHC$).
  • Phối tử Ylidone: Phân tích cấu trúc điện tử của hợp chất $XL_2$ với hai cặp electron tự do trên nguyên tử trung tâm $X(0)$, một orbital $ns$ và một orbital $np$. Phân biệt cấu trúc cộng hưởng giữa ylidone, tetrylene vòng ba cạnh và allene phụ thuộc vào góc liên kết $L-X-L$ và khả năng cho nhận electron $\pi$. Điểm lại các phản ứng tổng hợp phức chất của ylidone và ứng dụng xúc tác phân tách liên kết N-H, O-H và chuyển hóa $CO_2$ thành $CO$.
  • Đại dịch COVID-19 và các phân tử nghiên cứu: Mô tả cấu trúc SARS-CoV-2, vai trò của protein gai (S), các enzyme hỗ trợ xâm nhập Furin và TMPRSS2, thụ thể ACE2 trên màng tế bào người và protease chính 6LU7. Tổng quan về công thức hóa học, khối lượng phân tử và cơ chế tác dụng của Ribavirin ($C_8H_{12}N_4O_5$, 244,206 g/mol) và Remdesivir ($C_{27}H_{35}N_6O_8P$, 602,575 g/mol).
  • Cơ sở phương pháp toán học - vật lý: Trình bày chi tiết phương trình Schrödinger, phép gần đúng Born-Oppenheimer, gần đúng Hartree-Fock, phương pháp DFT, lý thuyết thế năng lõi ECPs, hiệu chỉnh DFT-D3, lý thuyết NBO, NPA, WBI, phương pháp EDA-NOCV và nguyên lý docking phân tử.

Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương này quy định chi tiết quy trình tính toán lượng tử và mô phỏng tương tác cơ học phân tử:

  • Nội dung nghiên cứu: Thiết lập cấu trúc không gian ba chiều của các hệ phối tử tự do và phức chất; tối ưu hóa hình học; tính toán năng lượng phân ly liên kết; phân tích orbital tự nhiên NBO; phân tích phân tách năng lượng EDA-NOCV; thực hiện mô phỏng docking phân tử trên thụ thể ACE2 và protease 6LU7.
  • Đối tượng tính toán chi tiết:
    1. Hệ phức kim loại chuyển tiếp với nhóm 13 diyl: $[(CO)_4Fe-YCp^]$, $[(pyridine)Cl_2Pd-YCp^]$, $[(dcpe)Pt-(YCp^*)_2]$ ($Y = B, Al, Ga, In, Tl$).
    2. Hệ phức ylidone: $[(CO)_5M-X(YCp^*)_2]$ ($M = Mo, W$; $X = C-Pb$; $Y = B-Tl$) và $[H_2^+Al-X(PPh_3)_2]$ ($X = C-Pb$).
    3. Hệ phức tetrylene: $[ClAg-NHX_{Ph}]$ ($Ag-2X$) và $[(ClAg)2-(NHX{Ph})_2]$ ($(Ag-2X)_2$) ($X = C, Si, Ge$).
    4. Hệ phức carbonyl niken so sánh: $[(CO)_2Ni-X(PH_3)_2]$ ($Ni-XP$) và $[(CO)2Ni-NHX{Me}]$ ($Ni-2X$) ($X = C-Pb$).
  • Phương pháp và công cụ tính toán:
    • Tối ưu hóa cấu trúc hình học ở mức BP86/def2-SVP bằng Gaussian 09; tính toán năng lượng ở mức BP86/def2-TZVPP.
    • Phân tích NBO/NPA/WBI ở mức BP86/TZVPP//BP86/SVP hoặc BP86/def2-TZVPP//BP86/def2-SVP.
    • Tính toán năng lượng phân hủy EDA-NOCV ở mức BP86/TZ2P+//BP86/def2-SVP bằng chương trình ADF trên đối xứng $C_s$.
    • Quy trình docking: Chuẩn bị cấu trúc tinh thể protein mục tiêu từ PDB (loại bỏ phối tử gốc, bổ sung hydro, chuẩn hóa điện tích); tối ưu hóa hình học các chất thử nghiệm và thuốc đối chứng; thiết lập vùng không gian gắn kết (grid box); chạy Re-docking đánh giá độ lệch $RMSD$; tiến hành docking và phân tích năng lượng điểm docking, tương tác van der Waals, liên kết hydro, tương tác cation-$\pi$ và $\pi-\pi$.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương này trình bày các phát hiện định lượng thu được từ các mô phỏng hóa học lượng tử và docking:

  • Cấu trúc và tính chất hệ phức chứa nhóm 13 diyl ($YCp^*$):
    • Khảo sát hình học hệ phức $M-Y$ ($Fe-Y$, $Pd-Y$, $Pt-Y$ với $Y = B-Tl$) chỉ ra rằng độ dài liên kết $M-Y$ tăng dần theo bán kính cộng hóa trị khi đi từ B đến Tl. Góc liên kết $M-Y-A$ ($A$ là tâm của vòng $Cp^$) phản ánh kiểu liên kết $\eta^5$ bền vững giữa nguyên tố $Y$ và vòng $Cp^$.
    • Phân tích NBO cho thấy mật độ điện tích tự nhiên $q(e)$ trên nguyên tử kim loại trung tâm và các mảnh $YCp^*$, cùng chỉ số WBI của liên kết $M-Y$. Phân tích EDA-NOCV trên hệ phức $Fe-Y$ thuộc nhóm đối xứng $C_s$ chỉ ra rằng tương tác tĩnh điện $\Delta E_{elstat}$ chiếm ưu thế trong việc ổn định liên kết, cùng với sự đóng góp đáng kể của liên kết $\sigma$-cho từ orbital lai hóa của $Y$ sang Fe và liên kết $\pi$-cho ngược từ orbital $d$ của Fe sang các orbital $p(\pi)$ còn trống của $Y$.
  • Cấu trúc và tính chất hệ phức chứa phối tử ylidone:
    • Phức $[(CO)_5M-X(YCp^*)2]$ ($M = Mo, W$; $X = C-Pb$; $Y = B-Tl$): Năng lượng phân ly liên kết khi xét hiệu chỉnh tương tác phân tán ($D_3$) cao hơn đáng kể so với năng lượng không xét phân tán ($D_e$). Năng lượng phân ly liên kết tăng dần khi tăng nguyên tử khối của cả nguyên tử trung tâm $X$ (từ C đến Pb) và nguyên tử $Y$ (từ B đến Tl). Đóng góp của tương tác phân tán $\Delta E{disp}$ tăng mạnh ở các nguyên tố nặng. Phân tích NBO cho thấy độ phân cực của liên kết $\sigma$ $M-X$ và tỷ lệ lai hóa %s, %p tại nguyên tử $X$.
    • Phức $[H_2^+Al-X(PPh_3)_2]$ ($Al-1X$): Sự có mặt của các nhóm phenyl cồng kềnh tạo hiệu ứng không gian và làm tăng tương tác phân tán nội phân tử. Giản đồ năng lượng phân ly liên kết $D_e$ và $D_3$ khẳng định vai trò quyết định của tương tác phân tán trong việc ổn định liên kết $Al-X$.
  • Cấu trúc và tính chất hệ phức chứa phối tử tetrylene của bạc:
    • Tối ưu hóa cấu trúc của phức đơn nhân $Ag-2X$ và dimer đa nhân $(Ag-2X)_2$ ($X = C, Si, Ge$) ở mức BP86/def2-SVP cho thấy dạng hình học bền vững. Năng lượng phân ly liên kết $D_e$ tính toán ở mức BP86/def2-TZVPP//BP86/def2-SVP chứng minh liên kết $Ag-C$ có độ bền cao nhất, sau đó giảm dần khi chuyển sang $Si$ và $Ge$. Phân tích liên kết chỉ ra rằng tương tác tĩnh điện chiếm ưu thế vượt trội trong liên kết $Ag-X$.
  • So sánh giữa phức ylidone ($Ni-XP$) và tetrylene ($Ni-2X$):
    • Khi liên kết với mảnh kim loại $Ni(CO)_2$, năng lượng phân ly liên kết của cả hai dãy phức $Ni-XP$ ($[(CO)_2Ni-X(PH_3)_2]$) và $Ni-2X$ ($[(CO)2Ni-NHX{Me}]$) đều có xu hướng giảm dần khi chuyển từ C đến Pb, ngược lại với xu hướng tăng trong phức $M-XY$.
    • Phân tích EDA-NOCV trên đối xứng $C_s$ ở mức BP86/TZ2P+//BP86/def2-SVP làm rõ sự phân chia các thành phần năng lượng: tương tác orbital $\Delta E_{orb}$ trong phức carbene ($Ni-CP$ và $Ni-2C$) có giá trị âm sâu nhất, thể hiện liên kết phối trí mạnh nhất trong dãy. Phối tử ylidone cho thấy khả năng cho electron từ hai cặp electron tự do cao hơn, trong khi tetrylene đóng vai trò là chất cho $\sigma$ mạnh nhưng khả năng nhận $\pi$ yếu hơn.
  • Mô phỏng docking phân tử trên thụ thể ACE2 và protease 6LU7:
    • Kết quả docking của các phức carbene bạc $Ag-2C$, $(Ag-2C)_2$ và hai thuốc đối chứng Ribavirin, Remdesivir được thể hiện qua các thông số điểm docking ($DS$), độ lệch $RMSD$, tương tác van der Waals ($VDW$), số lượng liên kết hydro, tương tác ion và tương tác $\pi$.
    • Phức bạc carbene đơn nhân $Ag-2C$ và đa nhân $(Ag-2C)_2$ tạo ra năng lượng điểm docking âm sâu trên cả hai protein đích, cạnh tranh với hai thuốc kháng virus đã được công nhận.
Phức chất / Hợp chất Mảnh kim loại / Thụ thể Mức lý thuyết / Phương pháp Tính chất / Thông số khảo sát chính Quy luật / Kết quả ghi nhận
$[(CO)_4Fe-YCp^*]$ ($Y = B-Tl$) $Fe(CO)_4$ BP86/def2-SVP, BP86/def2-TZVPP, BP86/TZ2P+ Độ dài $Fe-Y$, WBI, điện tích NPA, EDA-NOCV Độ dài liên kết tăng theo bán kính $Y$; tương tác $\Delta E_{elstat}$ và $\sigma$-cho chiếm ưu thế, có $\pi$-cho ngược.
$[(CO)_5M-X(YCp^*)_2]$ ($M = Mo, W$) $M(CO)_5$ BP86/def2-TZVPP // BP86/def2-SVP Năng lượng phân ly $D_e$, $D_3$, $\Delta E_{disp}$, NBO $D_3$ và $D_e$ tăng dần từ C đến Pb và từ B đến Tl; tương tác phân tán $\Delta E_{disp}$ tăng mạnh ở nguyên tố nặng.
$[H_2^+Al-X(PPh_3)_2]$ ($X = C-Pb$) $AlH_2^+$ BP86/def2-SVP, BP86/def2-TZVPP Hình học, $D_e$, $D_3$, ảnh hưởng nhóm $PPh_3$ Tương tác phân tán của nhóm $PPh_3$ đóng góp lớn vào độ bền liên kết $Al-X$.
$[ClAg-NHX_{Ph}]$, $[(ClAg)2-(NHX{Ph})_2]$ $AgCl$ BP86/def2-TZVPP // BP86/def2-SVP Năng lượng phân ly $D_e$, hình học tối ưu Độ bền liên kết giảm theo thứ tự $C > Si > Ge$; liên kết mang bản chất tĩnh điện lớn.
$Ni-XP$ so với $Ni-2X$ ($X = C-Pb$) $Ni(CO)_2$ BP86/TZ2P+ // BP86/def2-SVP (EDA-NOCV) $\Delta E_{int}$, $\Delta E_{elstat}$, $\Delta E_{Pauli}$, $\Delta E_{orb}$, góc $C-Ni-C$ $D_e$ giảm dần từ C đến Pb ở cả hai dãy; ylidone cho điện tử mạnh hơn qua hai cặp electron tự do.
$Ag-2C$, $(Ag-2C)_2$ Thụ thể ACE2, Protease 6LU7 Mô phỏng Docking phân tử Điểm docking ($DS$), $VDW$, liên kết H, cation-$\pi$, $\pi-\pi$ Điểm docking âm sâu, tương tác bền vững trên cả ACE2 và 6LU7, cạnh tranh với Ribavirin và Remdesivir.

Kết quả và những đóng góp mới

Các kết quả nghiên cứu trong luận án mang lại những đóng góp mới về mặt lý thuyết và định hướng ứng dụng thực tiễn:

  1. Xây dựng tập cơ sở dữ liệu có hệ thống về cấu trúc hình học ở trạng thái năng lượng thấp nhất của các hệ phức tạo bởi phối tử nhóm 13 diyl $YCp^$, nhóm 14 ylidone $X(YCp^)_2$, $X(PPh_3)_2$, $X(PH_3)_2$, tetrylene $NHX$ với các mảnh kim loại $Fe(CO)_4$, $Pd(pyridine)Cl_2$, $Pt(dcpe)$, $Mo(CO)_5$, $W(CO)_5$, $Ni(CO)_2$, $AgCl$ và cation $AlH_2^+$, trong đó $Y$ từ B đến Tl và $X$ từ C đến Pb.
  2. Làm sáng tỏ quy luật biến thiên năng lượng phân ly liên kết: Khi xét hiệu chỉnh tương tác phân tán DFT-D3, năng lượng phân ly của hệ phức nhóm 13 diyl $YCp^$ và phức ylidone $X(YCp^)_2$ tăng dần theo chiều tăng nguyên tử khối của $Y$ và $X$. Ngược lại, đối với hệ phức carbonyl niken mang phối tử ylidone ($Ni-XP$) và tetrylene ($Ni-2X$), năng lượng phân ly liên kết lại giảm dần khi nguyên tử khối của $X$ tăng.
  3. Phân tách định lượng các thành phần năng lượng tương tác nội tại ($\Delta E_{int}$, $\Delta E_{elstat}$, $\Delta E_{Pauli}$, $\Delta E_{orb}$, $\Delta E_{disp}$) và xây dựng đồ thị biến dạng mật độ điện tích các cặp orbital NOCV, làm rõ trạng thái dịch chuyển điện tích $\sigma$ và $\pi$ giữa các mảnh của phức chất.
  4. Đề xuất mô hình liên kết và cơ chế hình thành liên kết cho-nhận giữa các phối tử giàu electron với kim loại chuyển tiếp.
  5. Mô phỏng thành công khả năng ức chế protein ACE2 và protease 6LU7 của virus SARS-CoV-2 bởi phức carbene bạc $Ag-2C$ và $(Ag-2C)_2$, cho thấy các giá trị năng lượng điểm docking và tương tác phân tử có hiệu quả tốt khi so sánh với hai thuốc chuẩn Ribavirin và Remdesivir, khẳng định tiềm năng ứng dụng của phức tetrylene trong định hướng phát triển dược chất.

Kiến nghị của luận án:

  • Mở rộng nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp các phức chất ylidone và carbene bạc dựa trên các thông số cấu trúc đã được tính toán.
  • Tiếp tục khảo sát hoạt tính ức chế của các phức chất đối với các enzyme liên quan khác của virus SARS-CoV-2 như enzyme Furin và protease TMPRSS2.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của luận án:

  • Các kết quả về cấu trúc, độ bền liên kết và khả năng ức chế sinh học hoàn toàn dựa trên các phép tính toán lý thuyết hóa học lượng tử và mô phỏng docking phân tử tĩnh trong môi trường in silico, chưa được kiểm chứng trực tiếp bằng các thử nghiệm thực nghiệm tổng hợp hóa học cũng như thử nghiệm sinh học in vitro và in vivo trong khuôn khổ luận án.
  • Mô phỏng docking mới chỉ thực hiện đối với phức chất carbene của carbon ($Ag-2C$ và dimer $(Ag-2C)_2$), chưa mở rộng khảo sát docking cho các đồng đẳng tetrylene nặng hơn ($Si, Ge, Sn, Pb$) và các hệ phức ylidone khác do giới hạn tham số trường lực và phạm vi nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Tiến hành tổng hợp thực nghiệm các phức chất carbene bạc tiềm năng và tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng virus trên các mô hình tế bào thực tế.
  • Ứng dụng mô phỏng động học phân tử (Molecular Dynamics simulation) trong môi trường dung môi tường minh để khảo sát độ bền động học của phức chất khi gắn kết với protein ACE2 và 6LU7 theo thời gian.
  • Mở rộng tính toán lượng tử và docking phân tử đối với các mục tiêu sinh học khác tham gia vào quá trình xâm nhập của virus như enzyme Furin và TMPRSS2.

Giá trị tham khảo

Luận án có giá trị tham khảo chuyên môn cho các đối tượng và lĩnh vực sau:

  • Đối với nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên ngành Hóa lý thuyết và hóa lý: Luận án là tài liệu tham khảo về quy trình kết hợp các phương pháp tính toán hiện đại (DFT, DFT-D3, NBO, EDA-NOCV) sử dụng phần mềm Gaussian 09 và ADF để giải quyết bài toán cấu trúc điện tử và bản chất liên kết hóa học trong hóa học phối trí.
  • Đối với các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực Hóa vô cơ và Hóa cơ kim: Cung cấp tập dữ liệu định lượng về độ dài liên kết, góc liên kết, năng lượng phân ly và cơ chế cho-nhận điện tử của các phối tử ylidone và diyl nhóm 13, phục vụ định hướng thiết kế và tổng hợp các phức chất xúc tác mới.
  • Đối với các nhà nghiên cứu Hóa dược và tính toán thiết kế thuốc (Computational Drug Design): Cung cấp phương pháp luận mô phỏng docking phân tử sàng lọc các phức chất kim loại có tiềm năng ức chế các đích protein sinh học của SARS-CoV-2, đối chiếu với các thuốc kháng virus Ribavirin và Remdesivir.
  • Phần đáng tham khảo nhất: Chương 2 với quy trình thiết lập mức lý thuyết tính toán lượng tử và docking; Chương 3 với dữ liệu chi tiết về phân tích phân hủy năng lượng EDA-NOCV và các bảng thông số docking phân tử trên protein ACE2 và 6LU7.

Câu hỏi thường gặp

1. Phối tử ylidone ($XL_2$) có đặc điểm cấu trúc electron khác biệt như thế nào so với phối tử carbene/tetrylene ($NHX$)?

Trong hợp chất tetrylene hay carbene ($NHX$), nguyên tử trung tâm $X$ (từ C đến Pb) chỉ còn một cặp electron tự do, hai electron hóa trị còn lại đã tham gia tạo liên kết với các nhóm thế, hoạt động chủ yếu như một phối tử cho electron $\sigma$. Ngược lại, trong phối tử ylidone ($XL_2$), nguyên tử trung tâm $X(0)$ giữ lại cả bốn electron hóa trị tạo thành hai cặp electron tự do (thuộc một orbital $ns$ và một orbital $np$), cho phép nó đóng vai trò là một bazơ Lewis kép có thể cho đồng thời các cặp electron đối xứng $\sigma$ và $\pi$ đến kim loại hoặc phối tử nhận.

2. Tương tác phân tán (DFT-D3) có ảnh hưởng như thế nào đến năng lượng phân ly liên kết trong các hệ phức ylidone?

Theo kết quả tính toán tại mức DFT-D3-BP86/def2-TZVPP so với BP86/def2-TZVPP ($D_e$), năng lượng phân ly liên kết khi xét đến tương tác phân tán ($D_3$) luôn lớn hơn năng lượng không xét phân tán. Giá trị hiệu chỉnh phân tán $\Delta E_{disp}$ tăng mạnh khi chuyển từ các nguyên tố nhẹ sang các nguyên tố nặng hơn trong nhóm 14 ($X$ từ C đến Pb) và nhóm 13 ($Y$ từ B đến Tl), hoặc khi hệ có các nhóm thế cồng kềnh như $PPh_3$. Điều này khẳng định tương tác phân tán đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định cấu trúc và quyết định độ bền liên kết của các phức ylidone.

3. Xu hướng biến thiên năng lượng phân ly liên kết trong phức carbonyl niken khác biệt thế nào so với phức carbonyl kim loại nhóm 6?

Trong phức carbonyl kim loại nhóm 6 $[(CO)_5M-X(YCp^*)_2]$ ($M = Mo, W$), năng lượng phân ly liên kết tăng dần theo chiều tăng nguyên tử khối của $X$ (từ C đến Pb). Ngược lại, đối với phức carbonyl niken mang phối tử ylidone $[(CO)_2Ni-X(PH_3)2]$ ($Ni-XP$) và tetrylene $[(CO)2Ni-NHX{Me}]$ ($Ni-2X$), năng lượng phân ly liên kết lại giảm dần khi chuyển từ C đến Pb. Nguyên nhân là do trong phức niken, liên kết $Ni-C$ có tương tác orbital $\Delta E{orb}$ âm sâu nhất và độ bền liên kết cộng hóa trị giảm dần ở các đồng đẳng nặng hơn.

4. Kết quả mô phỏng docking của phức bạc carbene ($Ag-2C$, $(Ag-2C)_2$) đối với ACE2 và 6LU7 cho thấy điều gì khi so sánh với Ribavirin và Remdesivir?

Mô phỏng docking phân tử cho thấy cả phức đơn nhân $Ag-2C$ và dimer đa nhân $(Ag-2C)_2$ đều có ái lực gắn kết tốt với thụ thể chủ ACE2 và protease 6LU7 của virus SARS-CoV-2. Năng lượng điểm docking ($DS$) của các phức carbene bạc đạt giá trị âm sâu, hình thành các tương tác van der Waals, liên kết hydro, tương tác ion và tương tác $\pi$ bền vững tại khoang hoạt động của protein mục tiêu, thể hiện hiệu quả cạnh tranh trực tiếp với hai thuốc kháng virus đối chứng là Ribavirin và Remdesivir.

5. Phương pháp phân tích phân hủy năng lượng EDA-NOCV được áp dụng ở mức lý thuyết nào và nhằm mục đích gì?

Phương pháp EDA-NOCV được thực hiện bằng phần mềm ADF ở mức lý thuyết BP86/TZ2P+//BP86/def2-SVP trên nhóm đối xứng $C_s$. Mục đích của phương pháp là phân tách định lượng năng lượng tương tác nội tại ($\Delta E_{int}$) thành các hợp phần vật lý: tương tác tĩnh điện ($\Delta E_{elstat}$), lực đẩy Pauli ($\Delta E_{Pauli}$), tương tác làm bền orbital ($\Delta E_{orb}$) và hiệu chỉnh phân tán ($\Delta E_{disp}$). Đồng thời, phương pháp này trực quan hóa các cặp orbital NOCV để làm rõ chiều hướng và mức độ chuyển dịch mật độ điện tích giữa các mảnh trong phức chất.

Kết luận

Luận án đã giải quyết có hệ thống bài toán cấu trúc hình học, độ bền và bản chất liên kết hóa học của các hệ phức mang phối tử nhóm 13 diyl ($YCp^*$), nhóm 14 ylidone ($XL_2$) và tetrylene ($NHX$) thông qua các phương pháp tính toán hóa học lượng tử hiện đại. Kết quả nghiên cứu làm rõ vai trò quyết định của tương tác phân tán DFT-D3 và cơ chế tương tác cho-nhận electron đối xứng $\sigma$, $\pi$ trong việc ổn định các hệ phức chất. Đồng thời, mô phỏng docking phân tử đã chứng minh tiềm năng ức chế thụ thể ACE2 và protease 6LU7 của virus SARS-CoV-2 bởi các phức chất carbene bạc so sánh với Ribavirin và Remdesivir, mở ra định hướng ứng dụng thực tiễn trong thiết kế dược chất. Công trình cung cấp một tập cơ sở dữ liệu lý thuyết tin cậy, đóng góp vào sự phát triển của chuyên ngành Hóa lý thuyết và hóa lý tại Việt Nam.