mở đầu cho kỷ nguyên thuốc mê hô hấp halogen. Tuy nhiên, đến năm 1974 thì fluroxene đã bị thu hồi do nguy cơ cháy nổ cao [14]. Ngay sau khi được giới thiệu vào năm 1956, halothane đã nhanh chóng thay thế ether và trở thành thuốc mê được lựa chọn hàng đầu. Theo tiến bộ của ngành hóa học, một số thuốc mê hô hấp mới lần lượt được giới thiệu: enflurane năm 1972, isoflurane năm 1981, desflurane năm 1992, và sevoflurane năm 1995 [46].
Hiện nay, vai trò của N2O trong gây mê cân bằng vẫn còn gây tranh cãi [46]. Các thuốc gây mê halogen được sử dụng phổ biến hiện nay là isoflurane, sevoflurane và desflurane. Trong đó, sevoflurane là thuốc được sử dụng nhiều nhất. Ngoài ra, xenon, một loại khí gây mê lý tưởng, đã được nghiên cứu từ những năm 1951.
Nhưng do chi phí sản xuất lớn nên việc sử dụng vào lâm sàng vẫn còn hạn chế. Cấu trúc hóa học và tính chất vật lý Do có cấu trúc hóa học khác nhau nên mỗi loại thuốc mê hô hấp có các tính chất vật lý như trọng lượng phân tử, điểm bốc hơi, tỷ trọng chất lỏng và áp suất hơi khác nhau.1 bên dưới tổng hợp các tính chất hóa học và vật lý của một số halogen thường gặp như halothane, enflurane, isoflurane, desflurane và sevoflurnae.1: Tính chất vật lý của một số thuốc mê hô hấp Thuốc Trọng Điểm Tỷ trọng Áp suất hơi lượng sôi chất 250 C 200C phân tử lỏng Halothane 197,5 49 – 51 1,86 288 243 Enflurane 184,5 56,5 1,52 218 175 Isoflurane 184,5 48,5 1,50 295 238 Desflurane 168.04 22,8 1,50 798 669 Sevoflurane 200,05 58,6 1,52 197 157 Các thuốc mê hô hấp có áp suất hơi thấp, điểm sôi cao dễ hóa lỏng ở nhiệt độ phòng (20oC). Áp suất riêng phần của isoflurane và sevoflurane ở nhiệt độ phòng đủ để đạt được nồng độ thích hợp cho sử dụng lâm sàng với bình bốc hơi bình thường. Áp suất riêng phần của desflurane cao nên nồng độ khí ở nhiệt độ phòng không đủ để gây mê, yêu cầu phải có bình bốc hơi có khả năng làm nóng trước khi sử dụng.
Ngoài nhiệt độ sôi và áp suất hơi, độ hòa tan cũng là yếu tố vật lý quan trọng ảnh hưởng đến dược động học của thuốc mê hô hấp. Desflurane có cấu trúc hóa học khác với isoflurane là trên gốc carbon alpha-ethyl gắn với flo thay cho clo. Tương tự sevoflurane cũng được halogen hóa chỉ với flo. Chính sự thay thế này làm độ hòa tan trong máu của desflurane và sevoflurane thấp hơn.
isoflurane, gần bằng độ hòa tan của N2O [21]. Nhờ độ hòa tan thấp mà desflurane và sevoflurane có khả năng thay đổi độ mê nhanh hơn các thuốc mê hô hấp khác. Như vậy, các đặc tính hóa lý của một thuốc gây mê hô hấp quyết định hiệu quả lâm sàng và cách thức sử dụng của chúng, cụ thể là việc đạt được nồng độ điều trị tại mô trong hệ thần kinh trung ương. Nồng độ tại vị trí ảnh hưởng có liên quan đến áp suất riêng phần của các tác nhân gây mê trong hệ thần kinh trung ương, được biểu thị ở trạng thái cân bằng bởi nồng độ tại phế nang.
Ngoài ra còn liên quan đến khả năng hấp thu thuốc từ phổi với độ hòa tan là đặc tính cơ bản và quan trọng trong động học của các thuốc gây mê đường hô hấp. Đặc điểm dược động học 1. Yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu và đào thải thuốc mê hô hấp Các thuốc gây mê đường hô hấp được đưa vào cơ thể qua trao đổi khí tại phế nang của phổi. Sự hấp thu thuốc từ phế nang vào máu và phân phối tới các cơ quan là yếu tố quan trọng quyết định dược động học của các thuốc này.
Về bản chất, sự hấp thu và đào thải thuốc mê hô hấp phụ thuộc vào nồng độ thuốc trong phế nang và khả năng hấp thu của thuốc từ phế nang vào máu bởi tuần hoàn phổi [51]. Nồng độ thuốc trong phế nang phụ thuộc vào các yếu tố sau: Nồng độ thuốc hít vào: nồng độ thuốc trong phế nang (FA) phụ thuộc vào nồng độ thuốc hít vào (FI). FI càng lớn, FA tăng càng nhanh và bệnh nhân mê càng nhanh. Thông khí phế nang: tăng thông khí phế nang làm tăng áp suất riêng phần của thuốc trong phế nang, dẫn đến tăng FA, tỉ lệ FA/FI tăng nhanh (tiến đến 1) và tốc độ mê của bệnh nhân càng nhanh.
Dung tích cặn chức năng: một phần dung tích cặn chức năng pha loãng, làm giảm nồng độ thuốc hít vào, áp suất riêng phần của thuốc giảm dẫn đến tốc độ mê giảm. Khả năng hấp thu thuốc từ phế nang vào máu phụ thuộc vào các yếu tố: Độ hòa tan (hệ số phân ly máu/khí): hệ số phân ly máu/khí phản ánh độ tan của thuốc mê hô hấp trong máu. Hệ số phân ly máu/khí là tỉ lệ nồng độ thuốc trong máu và khí khi áp suất riêng phần của chúng ở trạng thái cân bằng. Hệ số phân ly máu/khí càng lớn, độ hòa tan của thuốc trong máu càng cao, sự hấp thụ thuốc vào trong máu càng nhiều dẫn đến nồng độ thuốc trong phế nang tăng chậm hơn, làm kéo dài thời gian gây mê và hồi phục sau gây mê.
Hệ số phân ly máu/khí bị ảnh hưởng bởi các thành phần trong máu như albumin, triglyceride và cholesterol. Các thành phần này liên kết với các phân tử thuốc mê, làm tăng độ hòa tan của thuốc trong máu. Lưu lượng máu phổi: Nếu không có shunt, lưu lượng máu phổi bằng với cung lượng tim. Cung lượng tim càng cao càng làm tăng khả năng hấp thu thuốc mê ở phế nang, càng làm tăng thời gian phân phối thuốc mê đến hệ thần kinh trung ương.
Chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong phế nang và tĩnh mạch: sự hấp thu thuốc gây mê ở mô gây ra sự khác biệt của áp suất riêng phần của thuốc trong phế nang và tĩnh mạch. Sự chênh lệch này càng lớn, thời gian khởi mê càng chậm. Hiệu ứng thuốc thứ hai: Khi phối hợp N2O và thuốc gây mê đường hô hấp khác, do khả năng hấp thu từ phế nang vào máu của N2O cao, làm tăng áp suất riêng phần của thuốc sử dụng đồng thời. Tỉ lệ FA/FI tăng làm tốc độ khởi mê tăng.
Phân phối Sự hấp thu thuốc mê ở mô phụ thuộc vào các yếu tố sau: lưu lượng máu ở mô, khả năng hòa tan của thuốc ở mô và chênh lệch áp suất riêng phần của thuốc gây mê trong máu động mạch và mô. Ở mô não, sự chênh lệch áp suất. này cân bằng nhanh do được tưới máu nhiều. Mô mỡ có mức độ tưới máu thấp nên cần thời gian dài hơn để cân bằng áp suất.
Ngoài ra, sự hấp thu cao và giải phóng chậm các phân tử thuốc gây mê từ mô mỡ dẫn đến tốc độ khởi mê chậm ở những bệnh nhân có khoang mỡ lớn. Khả năng hòa tan của thuốc gây mê trong mô khác với trong máu, phụ thuộc vào ái lực với lipid của thuốc. Tất cả các thuốc gây mê đường hô hấp hòa tan tốt trong mô mỡ và ít hòa tan trong các mô khác [46]. Desflurane hòa tan trong máu và mô kém hơn so với halothane, isoflurane, sevoflurane (hệ số phân bố mô/máu thấp).
Chính vì vậy, nồng độ desflurane trong máu tăng nhanh trong quá trình gây mê và giảm nhanh trong phế nang khi đào thải. Ngoài ra, sự cân bằng nồng độ của desflurane ở mô và máu diễn ra nhanh hơn giúp kiểm soát nồng độ thuốc tại phế nang chính xác hơn trong quá trình duy trì gây mê [21]. Chuyển hóa Sau khi hấp thu vào cơ thể, chỉ một ít thuốc mê hô hấp được chuyển hóa, đa số được thải nguyên dạng qua đường hô hấp. Chính vì vậy, sự trao đổi chất của các thuốc này không đóng vai trò quan trọng trong việc ngừng tác dụng của thuốc mà liên quan tới độc tính thuốc gây ra.
Chuyển hóa ở gan nhờ hệ thống CYP2E1 góp phần loại bỏ một số thuốc mê hô hấp, như halothane được thải trừ nhanh hơn so với enflurane trong quá trình hồi phục. Về mức độ chuyển hóa ở gan, thứ tự sắp xếp của các thuốc như sau: halothane > enflurane > sevoflurane > isoflurane > desflurane > N2O [51]. Đào thải Ngược lại với quá trình hấp thu, sau khi ngưng thuốc mê, áp lực riêng phần của thuốc gây mê ở phế nang và mô giảm. Thuốc mê sẽ được thải trừ chủ yếu qua đường hô hấp (thở ra) và cơ thể bước vào giai đoạn hồi phục sau gây mê.
Thời gian hồi phục sau gây mê phụ thuộc vào tốc độ loại bỏ thuốc mê ra. Tốc độ thải trừ của halothane và isoflurane chậm hơn so với N2O, desflurane và sevoflurane do halothane hòa tan gấp đôi trong mô não và tan trong máu gấp năm lần so với N2O và desflurane. Sự tăng tích lũy halothane hoặc isoflurane ở cơ, da và mỡ trong gây mê kéo dài (đặc biệt ở bệnh nhân béo phì) làm quá trình hồi phục sau gây mê chậm hơn [51]. Đặc điểm dược lực học 1.
Cơ chế tác dụng Thuốc mê hô hấp có tác dụng dựa trên sự ngăn chặn dẫn truyền thần kinh trung ương, tuy nhiên cơ chế tác dụng của thuốc mê hô hấp rất phức tạp và hiện nay vẫn chưa được rõ ràng. Giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất hiện nay là dựa trên hoạt động của protein: trong hệ thần kinh trung ương, có nhiều cổng gắn để kích thích hoặc ức chế kênh ion. Các tác nhân gây mê hoạt động bằng cách ức chế các chất kích thích (serotonergic, nicotinic thần kinh và N-methyl- D-aspartate (NMDA)) các kênh và kích hoạt các kênh ức chế (axit aminobutyric A (GABAA) và glycine). Mối quan hệ giữa độ hòa tan trong lipid và hiệu lực có thể được giải thích bằng bản chất lipophilic GABAA là một thụ thể kênh ion ligand-pentameric.
Nó bao gồm hai tiểu đơn vị α, hai β và một cùng nhau trải qua lớp phospholipid kép của màng tế bào và bao quanh ionophore clorua. Khi được kích hoạt, kênh cho phép các ion clorua vào trong tế bào, dẫn đến siêu phân cực và do đó ức chế sự kích thích tế bào thần kinh sau synap. Thuốc mê hô hấp được cho là gây ra kích hoạt bằng cách liên kết với tiểu đơn vị α [21] gây ảnh hưởng đến việc giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, gây giảm dẫn truyền thần kinh qua các khớp thần kinh. Kênh kali trong hệ thần kinh trung ương cũng đóng vai trò nhất định trong cơ chế gây mê của thuốc gây mê đường hô hấp.
Halothane, isoflurane, sevoflurane và desflurane đã được xác định làm tăng cường hoạt động của các kênh này, dẫn đến sự siêu phân cực của màng tế bào, gây ảnh hưởng đến khả .