Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những thách thức sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn cầu do tỷ lệ mắc bệnh cao và mối liên hệ nhân quả mật thiết với các bệnh lý tim mạch. Theo thống kê năm 2018 của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ người trưởng thành mắc RLLPM trên thế giới đạt 39%; trong đó tỷ lệ này tại châu Âu là 54%, châu Mỹ là 48%, Đông Nam Á là 29% và châu Phi là 22,6%. Tại Việt Nam, số liệu thống kê năm 2015 của Bộ Y tế ghi nhận khoảng 30,2% dân số có nồng độ cholesterol toàn phần trong máu ≥ 5,0 mmol/L hoặc đang phải sử dụng thuốc điều trị tăng cholesterol. RLLPM là nguyên nhân trực tiếp dẫn tới sự hình thành, phát triển của mảng xơ vữa động mạch và là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây ra nhồi máu cơ tim, đột quỵ não, bệnh động mạch ngoại biên. Số liệu của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ cho thấy người mắc RLLPM có nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch cao gấp hai lần so với người có mức lipid máu bình thường.
Enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR) là enzym xúc tác cho phản ứng chuyển hóa HMG-CoA thành mevalonate—bước phản ứng chậm nhất và quyết định tốc độ của toàn bộ con đường sinh tổng hợp cholesterol nội sinh tại gan (nơi sản xuất khoảng 80% lượng cholesterol của cơ thể). Do đó, ức chế HMGCR là đích tác dụng then chốt trong điều trị tăng lipid máu. Các thuốc thuộc nhóm statin (như lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin...) hiện là lựa chọn đầu tay trên lâm sàng nhưng đi kèm nhiều tác dụng không mong muốn khi điều trị kéo dài: đau cơ (chiếm khoảng 10% bệnh nhân), viêm cơ (0,1%), tiêu cơ vân cấp tính gây suy thận (0,01%), tăng men gan transaminase (1–3%), tăng nguy cơ mắc đái tháo đường mới khởi phát từ 10–20%, cùng nguy cơ gây dị tật thai nhi trong thai kỳ. Vì vậy, việc tìm kiếm các hoạt chất mới có nguồn gốc tự nhiên với hiệu lực ức chế enzym tốt, độ an toàn cao và ít độc tính là một hướng tiếp cận cần thiết.
Nhóm hợp chất polyphenol trong thực vật đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng về khả năng hạ lipid máu và ức chế enzym HMGCR. Tuy nhiên, phần lớn các công trình trước đây chỉ dừng lại ở thử nghiệm in vitro, còn thiếu các phân tích chi tiết về tương tác ở cấp độ phân tử. Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành Dược học của tác giả Vũ Thị Thu Thủy (Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, năm 2022) được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này thông qua phương pháp mô phỏng tính toán in silico.
Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể gồm:
- Sàng lọc các hợp chất polyphenol có tác dụng ức chế enzym HMG-CoA reductase bằng phương pháp docking phân tử.
- Đánh giá các đặc điểm giống thuốc và phân tích các thông số dược động học cùng độc tính (ADMET) của các hợp chất tốt nhất thu được sau quá trình sàng lọc.
- Đối tượng nghiên cứu:
- Cấu trúc phân tử protein đích: Miền xúc tác của enzym HMG-CoA reductase người ở dạng phức hợp với cơ chất đồng kết tinh fluvastatin (mã PDB: 1HWI, độ phân giải 2,22 Å).
- Cấu trúc phối tử (ligand): Thư viện gồm 150 hợp chất polyphenol tự nhiên và 07 thuốc statin đối chứng dương gồm lovastatin, pravastatin, simvastatin (statin loại 1) và atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin (statin loại 2) được thu thập từ cơ sở dữ liệu PubChem.
- Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu sàng lọc ảo tính toán hoàn toàn in silico, thực hiện trên hệ thống phần mềm chuyên dụng và cơ sở dữ liệu hóa học quốc tế.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khóa luận xây dựng trên các nền tảng lý thuyết hóa dược, dược lý học phân tử và phương pháp khám phá thuốc nhờ sự hỗ trợ của máy tính (Computer-Aided Drug Design - CADD):
- Cơ sở sinh học và cấu trúc enzym: Quá trình sinh tổng hợp cholesterol gồm 4 giai đoạn, trong đó phản ứng khử:
$$\text{(S)-HMG-CoA} + 2\text{NADPH} + 2\text{H}^+ \rightarrow \text{(R)-mevalonate} + 2\text{NADP}^+ + \text{CoA-SH}$$
được xúc tác bởi HMGCR tetramer. Miền xúc tác chứa các acid amin trọng yếu tại vị trí gắn cơ chất HMG và cofactor như Glu559, Arg590, Ser684, Asp690, Lys691, Lys692, Lys735, Asn755, Asp767, Leu853, Ala856, Leu857. Các statin loại 2 gắn kết mạnh nhờ nhóm fluorophenyl tạo tương tác phân cực bổ sung với Arg590 và chuỗi kỵ nước.
- Quy tắc 5 tiêu chí Lipinski (Rule of Five): Đánh giá độ giống thuốc (drug-likeness) cho các chất hấp thu qua đường uống, yêu cầu hợp chất thỏa mãn tối thiểu 2 trong 5 tiêu chí: khối lượng phân tử ($MW$) < 500 Da; hệ số phân bố octanol/nước ($\log P$) < 5; số nhóm cho liên kết hydro ($HBD$) $\le$ 5; số nhóm nhận liên kết hydro ($HBA$) $\le$ 10; độ khúc xạ mol ($MR$) trong khoảng 40–130.
- Mô hình dự đoán ADMET: Sử dụng nền tảng đồ thị phân tử pkCSM để tính toán định lượng và phân loại 30 chỉ số dược động học, độc tính: hấp thu qua màng Caco-2, hấp thu tại ruột người (HIA), thể tích phân bố ($VD_{ss}$), tính thấm qua hàng rào máu não (BBB) và hệ thần kinh trung ương (CNS), ức chế cytochrom P450 (CYP2D6, CYP3A4), độ thanh thải toàn phần qua thận ($Clr_{tot}$), chất nền OCT2, độc tính gen AMES, ức chế kênh kali hERG gây độc tim, độc tính gan, kích ứng da và liều gây chết trung bình ($LD_{50}$).
Quy trình thực nghiệm in silico được triển khai với các công cụ và thông số kỹ thuật:
- Thiết bị: Máy vi tính ThinkPad X250, hệ điều hành Windows 10.
- Phần mềm: MGL Tools 1.5.6, AutoDock Vina, UCSF Chimera 1.14, Discovery Studio 2021 Client, Avogadro, máy chủ phân tích Lipinski trực tuyến (SCFBio) và máy chủ pkCSM.
- Quy trình docking phân tử:
- Chuẩn bị protein: Cấu trúc 1HWI được tách bỏ nước và phối tử fluvastatin ban đầu bằng Discovery Studio; bổ sung nguyên tử hydro, gán trường lực Kollman, chuyển định dạng sang
pdbqt bằng MGL Tools. Thiết lập hộp lưới (grid box) tại tọa độ trung tâm $x = 16,0$, $y = -11,0$, $z = 14,0$, kích thước $20 \times 20 \times 20\text{ Å}$, khoảng cách giữa các điểm lưới 0,375 Å.
- Chuẩn bị ligand: Cấu trúc 3D tải từ PubChem dạng
.sdf, chuyển sang .pdb bằng Chimera, tối ưu hóa năng lượng cấu hình bằng Avogadro theo thuật toán Gradient liên hợp (Conjugate Gradients), sau đó chuyển sang định dạng pdbqt.
- Thẩm định quy trình (Re-docking): Tách ligand đồng kết tinh fluvastatin ra khỏi phức hợp tinh thể 1HWI và dock ngược lại vào vùng hoạt động của enzym với các tham số đã thiết lập. Tính toán độ lệch bình phương trung bình gốc (RMSD) bằng UCSF Chimera. Tiêu chuẩn quy trình đạt độ tin cậy là giá trị $\text{RMSD} < 1,5\text{ Å}$.
- Sàng lọc: Tiến hành docking 150 polyphenol và 7 statin đối chứng. Tiêu chí chọn lọc: hợp chất có năng lượng tự do liên kết ($\Delta G$) âm hơn hoặc bằng chứng dương tốt nhất (atorvastatin, $-8,3\text{ kcal/mol}$) và hình thành tương tác với các acid amin thiết yếu trong túi xúc tác.
Nội dung chính theo từng chương
Chương 1: Tổng quan
Chương 1 hệ thống hóa cơ sở dịch tễ và bệnh sinh của RLLPM theo phân loại Fredrickson và De Gennes, nhấn mạnh vai trò của LDL-c bị oxy hóa trong sự hình thành mảng xơ vữa qua tế bào bọt. Chương này trình bày chi tiết sinh tổng hợp cholesterol ở gan, cấu trúc 3 miền của HMGCR người (miền xuyên màng 1–339, miền liên kết 340–459, miền xúc tác 460–888), cùng cơ chế ức chế cạnh tranh của hai thế hệ statin và các biến cố bất lợi trên cơ, gan, chuyển hóa đường. Tiếp đó, tác giả tổng hợp phân loại polyphenol thành 4 nhóm chính (flavonoid, phenolic acid, stilbene, lignan), các bằng chứng in vitro và in vivo về tác dụng điều hòa lipid máu của chúng, đồng thời giới thiệu tổng quan về sàng lọc ảo SBVS/LBVS, nguyên lý docking phân tử, quy tắc Lipinski và dự đoán ADMET bằng pkCSM.
Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, phương pháp nghiên cứu
Chương 2 mô tả chi tiết nguồn gốc dữ liệu tinh thể HMGCR (PDB ID: 1HWI) và 150 cấu trúc phối tử polyphenol cùng 7 chất đối chứng từ PubChem. Tác giả trình bày cấu hình thiết bị máy tính, các bước chuẩn hóa tệp protein, tối ưu hóa hình học phân tử phối tử, thông số hộp lưới docking và quy trình thẩm định mô hình bằng phương pháp re-docking với chỉ số RMSD. Chương này cũng nêu rõ quy trình 3 bước nghiên cứu: (1) Sàng lọc docking phân tử, (2) Đánh giá đặc tính giống thuốc theo quy tắc Lipinski, (3) Dự đoán các thông số dược động học và an toàn ADMET.
Chương 3: Kết quả
Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng thu được từ quy trình tính toán:
- Thẩm định docking: Giá trị RMSD sau khi re-dock fluvastatin đạt $1,05\text{ Å}$ ($< 1,5\text{ Å}$), chứng minh thuật toán và thông số thiết lập đạt độ chính xác và tin cậy cao.
- Kết quả docking: Trong 7 chất chứng, atorvastatin có năng lượng liên kết thấp nhất ($-8,3\text{ kcal/mol}$), tiếp theo là rosuvastatin ($-8,1\text{ kcal/mol}$), pitavastatin ($-8,1\text{ kcal/mol}$), fluvastatin ($-8,0\text{ kcal/mol}$), lovastatin ($-7,4\text{ kcal/mol}$), pravastatin ($-7,1\text{ kcal/mol}$) và simvastatin ($-7,1\text{ kcal/mol}$). Trong 150 hợp chất polyphenol thử nghiệm, có 81 hợp chất đạt năng lượng liên kết $\Delta G \le -8,3\text{ kcal/mol}$.
- Lọc theo quy tắc Lipinski: Có 50/81 hợp chất thỏa mãn từ 2 tiêu chí trở lên; trong đó 4 hợp chất (Furowanin A, Euchrenone A10, Cyclomorusin, 11-Hydroxytephrosin) thỏa mãn cả 5/5 tiêu chí. Một số chất có năng lượng docking rất âm (như Ochnaflavone, $-10,8\text{ kcal/mol}$) bị loại do không đạt quy tắc giống thuốc.
- Dự đoán ADMET: Khảo sát độc tính trên 50 chất giống thuốc cho thấy 34 chất có nguy cơ độc tính (ức chế hERG gây độc tim, độc tính gen AMES hoặc $LD_{50} < 2\text{ mol/kg}$). 16 hợp chất còn lại không biểu hiện độc tính trên tim, gan, da, không gây đột biến gen và có $LD_{50} > 2\text{ mol/kg}$.
- Lựa chọn hợp chất tối ưu: Kết hợp năng lượng docking, tương tác acid amin và hồ sơ ADMET đã xác định được 5 hợp chất tiềm năng nhất: Silidianin, 11-Hydroxytephrosin, Sanggenol L, Sanggenon N và Kuwanon E.
Chương 4: Bàn luận
Chương 4 phân tích sâu về mối tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính của 5 hợp chất tiềm năng với các nghiên cứu thực nghiệm đã công bố:
- Silidianin: Là một trong 4 thành phần flavonolignan của phức hợp silymarin từ cây Cúc gai (Silybum marianum). Dù silibinin và silichristine có điểm docking âm hơn nhưng bị loại do độc tính và hấp thu kém, trong khi silidianin có năng lượng docking $-8,8\text{ kcal/mol}$, hấp thu qua ruột $91,339%$, an toàn trên gan, da, tim.
- 11-Hydroxytephrosin: Hợp chất rotenoid (phân lập từ Derris cuneifolia, Tephrosia candida...), đạt năng lượng docking $-8,7\text{ kcal/mol}$, độ thấm Caco-2 đạt $0,916\text{ }\log\text{P}_{app}$, hấp thu ruột $90,683%$, có khả năng ức chế enzym CYP3A4.
- Sanggenol L, Sanggenon N và Kuwanon E: Đều là các polyphenol có trong vỏ rễ cây dâu tằm (Morus alba). Sanggenol L ($-8,7\text{ kcal/mol}$) và Sanggenon N ($-8,6\text{ kcal/mol}$) cho năng lượng liên kết mạnh, khả năng hấp thu tại ruột đạt tương ứng $88,812%$ và $89,477%$, không độc gan hay tim. Kuwanon E đạt $-8,5\text{ kcal/mol}$ và hấp thu ruột $88,598%$.
- Bàn luận về phương pháp: Đánh giá ưu điểm của AutoDock Vina về chức năng chấm điểm, tính tất yếu của việc thẩm định RMSD, đồng thời chỉ ra các hạn chế cố hữu của mô hình hóa tĩnh và kích thước thư viện khảo sát.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã thiết lập quy trình sàng lọc ảo liên hoàn gồm 3 tầng lọc (Docking $\rightarrow$ Lipinski $\rightarrow$ ADMET) và xác định được 5 hợp chất polyphenol tự nhiên có ái lực gắn kết với HMGCR vượt trội so với các statin đối chứng, đồng thời sở hữu đặc tính dược động học và độ an toàn dự đoán thuận lợi.
| Tên hợp chất / Thuốc đối chứng |
Năng lượng liên kết $\Delta G$ (kcal/mol) |
Các acid amin tương tác chính tại vị trí hoạt động |
Hấp thu ruột HIA (%) |
Tính thấm Caco-2 ($\log\text{P}_{app}$) |
Độc tính gan / Tim (hERG) |
$LD_{50}$ trên chuột (mol/kg) |
| Silidianin |
-8,8 |
Asn658, Asp767, Glu559, Arg590, Leu853, Leu857, Met657 |
91,339 |
0,518 |
Không / Không |
2,429 |
| 11-Hydroxytephrosin |
-8,7 |
Arg590, His752, Glu559, Leu853, Met657, Met655, Cys561 |
90,683 |
0,916 |
Không / Không |
2,245 |
| Sanggenol L |
-8,7 |
Ser684, Asp690, Lys735, Asn658, Arg590, Glu559, Leu853, Met655 |
88,224 |
0,505 |
Không / Không |
2,664 |
| Sanggenon N |
-8,6 |
Asp690, Asn658, Lys692, Glu559, Arg590, Met655, Leu853, Met657 |
89,142 |
0,951 |
Không / Không |
2,185 |
| Kuwanon E |
-8,5 |
Glu559, Lys735, Asn755, Asp690, Arg590, Leu857, Val683, His752, Leu853, Ala856 |
88,598 |
0,779 |
Không / Không |
2,060 |
| Atorvastatin (Chứng) |
-8,3 |
Ser684, Lys692, Arg590, Lys735, Ser661, Ser565, Asn686, Ala751, Leu853, Asp690, Ala856 |
— |
— |
— |
— |
| Rosuvastatin (Chứng) |
-8,1 |
Ser684, Arg590, Asp690, Ser661, Ser565, Asn686, Asn755, Glu559, Ala751, Leu853 |
— |
— |
— |
— |
| Pitavastatin (Chứng) |
-8,1 |
Ser684, Arg590, Lys692, Ser661, Leu853, Cys561, His752, Leu562 |
— |
— |
— |
— |
| Fluvastatin (Chứng) |
-8,0 |
Ser684, Lys692, Arg590, Asn755, Lys735, Ser661, Ala856, Leu853 |
— |
— |
— |
— |
| Lovastatin (Chứng) |
-7,4 |
His752, Asn755, Leu857, Val683, Ala856 |
— |
— |
— |
— |
| Pravastatin (Chứng) |
-7,1 |
Ser684, Lys692, Arg590, Asp690, Lys735, Leu857, Leu853, Val683 |
— |
— |
— |
— |
| Simvastatin (Chứng) |
-7,1 |
Lys692, Arg590, Leu853, His752 |
— |
— |
— |
— |
Kiến nghị và giải pháp đề xuất từ tác giả:
- Cần tiếp tục tiến hành các thử nghiệm thực nghiệm sinh học (in vitro trên enzym HMGCR phân lập và in vivo trên mô hình động vật tăng lipid máu) để khẳng định hoạt tính ức chế thực tế của 5 hợp chất đã tìm ra.
- Thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về độc tính thần kinh đối với các chất có khả năng thấm một phần qua hàng rào máu não/hệ thần kinh trung ương (như Sanggenol L, Sanggenon N).
- Nghiên cứu công nghệ bào chế và cải thiện độ tan, độ thấm màng Caco-2 của Sanggenol L và Silidianin nhằm nâng cao sinh khả dụng đường uống.
Đóng góp khoa học của đề tài:
- Cung cấp dữ liệu chi tiết về tương tác không gian và các kiểu liên kết (liên kết hydro, tương tác $\pi$-cation, $\pi$-anion, $\pi$-alkyl, van der Waals) giữa nhóm polyphenol tự nhiên với các gốc acid amin tại trung tâm hoạt động của HMGCR ở mức độ nguyên tử.
- Bổ sung cơ sở dữ liệu định lượng phục vụ việc tái định vị và phát triển các sản phẩm hạ lipid máu có nguồn gốc dược liệu (đặc biệt là cây Cúc gai và cây Dâu tằm).
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Khóa luận đã chỉ ra các hạn chế nội tại của đề tài:
- Hạn chế:
- Quy mô thư viện sàng lọc còn ở mức khiêm tốn (150 hợp chất polyphenol), có khả năng bỏ sót nhiều dẫn chất tự nhiên có hoạt tính ức chế mạnh khác.
- Kết quả hoàn toàn dựa trên mô phỏng tính toán tĩnh in silico, chưa phản ánh đầy đủ tính mềm dẻo (flexibility) của toàn bộ khung protein HMGCR trong môi trường sinh lý thực tế.
- Một số hợp chất tiềm năng (Sanggenol L, Sanggenon N, Kuwanon E, Silidianin) có dự đoán thấm một phần qua hàng rào máu não (BBB) hoặc hệ thần kinh trung ương (CNS), đặt ra quan ngại về tác dụng phụ trên hệ thần kinh cần kiểm chứng.
- Hợp chất 11-Hydroxytephrosin có khả năng ức chế CYP3A4, tiềm ẩn nguy cơ tương tác thuốc khi sử dụng phối hợp.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Mở rộng tập dữ liệu sàng lọc cấu trúc với các thư viện polyphenol và hợp chất thiên nhiên phong phú hơn.
- Thực hiện mô phỏng động lực học phân tử (Molecular Dynamics Simulation) để đánh giá độ bền nhiệt động học của phức hợp protein-ligand theo thời gian.
- Tiến hành thử nghiệm hoạt tính ức chế enzym in vitro và đánh giá độc tính tế bào thực nghiệm trên các dòng tế bào gan người (như HepG2).
Giá trị tham khảo
Khóa luận là nguồn tài liệu tham khảo có giá trị học thuật và thực tiễn cho:
- Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Dược học, Hóa dược, Dược lý học và Tin sinh học đang tiếp cận các kỹ thuật thiết kế thuốc nhờ máy tính (CADD).
- Các nhà nghiên cứu phát triển thuốc từ hợp chất tự nhiên, cung cấp quy trình chuẩn từ khâu chuẩn bị tệp cấu trúc, thẩm định tái gắn kết (re-docking RMSD), sàng lọc lọc qua quy tắc Lipinski đến phân tích hồ sơ ADMET.
- Các nhóm nghiên cứu về dược liệu Cúc gai (Silybum marianum) và Dâu tằm (Morus alba) trong việc định hướng chiết xuất và bán tổng hợp các hoạt chất hạ lipid máu.
Câu hỏi thường gặp
1. Khóa luận sử dụng cấu trúc tinh thể nào của HMGCR và tiêu chí thẩm định quy trình docking là gì?
Tác giả sử dụng cấu trúc phần xúc tác của enzym HMGCR người phức hợp với fluvastatin tải từ Protein Data Bank với mã PDB là 1HWI (độ phân giải 2,22 Å). Quy trình docking được thẩm định bằng cách re-dock fluvastatin vào lại vùng hoạt động của enzym; kết quả đạt giá trị sai lệch RMSD là $1,05\text{ Å}$ ($< 1,5\text{ Å}$), chứng minh phương pháp tính toán đạt độ tin cậy chuẩn xác.
2. Tiêu chuẩn nào được áp dụng để chọn ra 81 hợp chất polyphenol từ 150 chất ban đầu?
Tiêu chuẩn chọn lọc dựa trên năng lượng tự do liên kết ($\Delta G$) của hợp chất polyphenol phải thấp hơn hoặc bằng năng lượng của statin đối chứng tốt nhất là atorvastatin ($-8,3\text{ kcal/mol}$) và phải tạo được liên kết đặc hiệu với các acid amin trong túi xúc tác HMGCR.
3. Tỷ lệ hợp chất vượt qua các màng lọc Lipinski và ADMET là bao nhiêu?
Trong 81 chất đạt điểm docking: có 50 chất thỏa mãn $\ge 2/5$ tiêu chí Lipinski; khi tiếp tục đánh giá ADMET bằng pkCSM, có 34 chất bị loại do dự đoán có độc tính (độc tim hERG, đột biến AMES hoặc $LD_{50} < 2\text{ mol/kg}$), giữ lại được 16 chất an toàn. Từ 16 chất này, 5 chất tối ưu nhất về dược động học và năng lượng docking đã được lựa chọn.
4. Năm hợp chất polyphenol tiềm năng nhất được xác định trong khóa luận là gì và có điểm số năng lượng liên kết ra sao?
Năm hợp chất gồm: Silidianin ($-8,8\text{ kcal/mol}$), 11-Hydroxytephrosin ($-8,7\text{ kcal/mol}$), Sanggenol L ($-8,7\text{ kcal/mol}$), Sanggenon N ($-8,6\text{ kcal/mol}$) và Kuwanon E ($-8,5\text{ kcal/mol}$). Tất cả đều có ái lực gắn kết trên mô hình docking mạnh hơn 7 thuốc statin đối chứng (từ $-7,1$ đến $-8,3\text{ kcal/mol}$).
5. Các hợp chất tiềm năng này có nguồn gốc tự nhiên từ những dược liệu nào?
Silidianin là flavonolignan thành phần của phức hợp silymarin chiết xuất từ cây Cúc gai (Silybum marianum). 11-Hydroxytephrosin là hợp chất rotenoid có trong các loài thực vật như Derris cuneifolia, Tephrosia candida. Ba hợp chất Sanggenol L, Sanggenon N và Kuwanon E đều được phân lập từ vỏ rễ cây Dâu tằm (Morus alba).
Kết luận
Khóa luận của tác giả Vũ Thị Thu Thủy đã xây dựng thành công quy trình sàng lọc ảo in silico tích hợp docking phân tử trên AutoDock Vina, đánh giá độ giống thuốc Lipinski và phân tích an toàn dược động học qua pkCSM nhằm ức chế enzym HMG-CoA reductase. Nghiên cứu đã sàng lọc 150 polyphenol và xác định được 5 hợp chất tiềm năng gồm Silidianin, 11-Hydroxytephrosin, Sanggenol L, Sanggenon N và Kuwanon E có năng lượng liên kết mạnh hơn các thuốc statin chuẩn và hồ sơ ADMET dự đoán an toàn. Các phát hiện này tạo tiền đề khoa học quan trọng cho các nghiên cứu thực nghiệm in vitro, in vivo tiếp theo nhằm phát triển các thuốc điều trị rối loạn lipid máu từ nguồn tài nguyên thực vật.
