Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Rối loạn lipid máu 1. Thành phần lipid 1. Lipid và lipoprotein Lipid gồm nhiều loại khác nhau có một số tính chất chung.
Thành phần bao gồm 3 nhóm chính: triglycerid (TG), phospholipid, cholesterol toàn phần (CT). Những thành phần trên không tan trong nước, do đó lipid được vận chuyển trong huyết tương bằng cách liên kết với protein tạo thành phức hợp lipoprotein. Thành phần protein của phức hợp này gọi là apoprotein [5], [16]. Cấu trúc của lipoprotein được thể hiện ở hình 1.1: Cấu trúc phân tử lipoprotein [45] 1.
Chuyển hóa lipoprotein Lipoprotein được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự tham gia của các enzym lipoprotein lipase, hepatic lipase và lecithin cholesterol acyl transferase [5]. Gồm các loại sau: - Chylomicron (CM): được tạo thành từ lipid thức ăn hấp thu qua niêm mạc ruột. Chức năng chính của CM là vận chuyển triglycerid và cholesterol ngoại sinh (từ thức ăn tới gan). 4 - Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL–C): giàu TG, được tạo thành chủ yếu ở gan có vai trò vận chuyển TG nội sinh cho mô mỡ, sau khi chuyển TG chúng tăng tỷ trọng hình thành IDL-C và LDL-C.
- Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL-C): là loại lipoprotein có tỷ trọng ở giữa VLDL-C và LDL, còn gọi là VLDL-C tàn dư. - Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C): là sản phẩm thoái hóa của VLDL-C trong máu. LDL-C chứa nhiều CT, giúp vận chuyển phần lớn CT từ gan tới các mô thông qua thụ thể LDL-C trên bề mặt tế bào. - Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C): được tổng hợp phần lớn ở gan.
HDL-C chứa nhiều protein, chức năng chính là vận chuyển ngược các phân tử cholesterol từ các mô ngoại vi về gan. Định nghĩa rối loạn lipid máu Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằng nhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định nồng độ lipid trong máu. Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra. Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn như tăng CT, tăng TG, tăng LDL-C, hoặc giảm HDL-C làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch (XVĐM) [8].
Nguyên nhân gây bệnh Những nguyên nhân gây rối loạn lipid máu, có thể là do di truyền (nguyên phát) hoặc do thói quen, nếp sinh hoạt, hệ quả của những bệnh khác do thuốc (thứ phát). Trong đó, các nguyên nhân thứ phát có thể góp phần làm nặng nề hơn và dễ biểu hiện rối loạn lipid máu nguyên phát [36]. * Nguyên nhân nguyên phát: Nguyên nhân này gây ra do một hoặc nhiều gen đột biết làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít triglycerid hay cholesterol. Những rối loạn tiên 5 phát là nguyên nhân hàng đầu gây RLLPM ở trẻ em nhưng đối với người trưởng thành thì không phải [8], [36].
* Nguyên nhân thứ phát: Do lối sống sinh hoạt, ít vận động, sử dụng nhiều thức uống có cồn, ăn nhiều chất béo bão hòa. Các nguyên nhân thứ phát khác của rối loạn lipid máu như đái tháo đường, bệnh thận mạn tính, suy giáp, xơ gan, dùng thuốc thiazid, corticoid, estrogen, chẹn beta giao cảm…[8], [36]. Phân loại rối loạn lipid máu * Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson/WHO Năm 1965, Fredrickson đã phân loại RLLPM thành 5 kiểu, phần lớn là dựa vào thành phần lipoprotein [33]. Đến năm 1970, một nhóm tác giả tách kiểu II thành IIa và IIb, từ đó nó trở thành bảng phân loại quốc tế (bảng 1.1: Phân loại RLLPM theo Fredrickson/WHO [25], [33] Kiểu rối Tăng Tăng Tần số Mức độ nguy hiểm loạn lipoprotein lipid máu xuất hiện với XVĐM I CM ↑ TG ↑ Rất hiếm ± Iia LDL-C ↑↑ CT ↑ Thường gặp ++++ LDL-C↑↑ TG ↑ Iib Thường gặp ++++ VLDL-C↑ CT ↑↑↑ VLDL-C ↑ TG ↑↑ III Ít gặp +++ CM dư ↑ CT ↑ IV VLDL-C ↑ TG ↑↑ Thường gặp +++ CM ↑ TG ↑↑↑ V Hiếm gặp ++ VLDL-C ↑ CT ↑ ↑: Tăng nhẹ ↑↑: Tăng vừa ↑↑↑: Tăng nhiều Đến nay, 99% hội chứng tăng lipoprotein máu thuộc týp IIa, IIb và IV.
Chưa có thuốc nào tất dụng tốt trên tất cả týp rối loạn lipoprotein máu [18]. 6 * Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes De Gennes phân loại thành 3 nhóm RLLPM chỉ dựa vào cholesterol toàn phần và triglycerid. Đây là cách phân loại phù hợp với thực tiễn và dễ ứng dụng trên lâm sàng được trình bày trong bảng 1.2: Phân loại rối loạn lipid máu theo De Gennes [25], [33] Thành phần Thành phần Kiểu Nhóm lipoprotein tăng lipid tăng Iia Tăng cholesterol đơn thuần LDL-C CT/TG >2,5 I Chylomicron và IV Tăng triglycerid đơn thuần TG/CT >2,5 VLDL-C V Iib LDL-C, VLDL-C, CT/TG <2,5 Tăng lipid máu hỗn hợp III IDL-C TG/CT <2,5 1. Đặc điểm các thuốc điều trị rối loạn lipid máu 1.
Thuốc ức chế men HMG – CoA Reductase (statin) * Cơ chế tác dụng: ức chế chọn lọc trên HMG-CoA reductase do gan sản xuất, ngăn sự tạo thành acid mevalonic là một tiền chất trong quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh và giúp giảm nồng độ cholesterol nội bào, tăng biểu hiện thụ thể LDL-C trên bề mặt tế bào gan, tăng đồng hóa và giảm nồng độ LDL-C trong máu, giúp giảm sản xuất VLDL-C [4]. * Tác dụng trên lipid máu: giảm LDL-C: 21-63%; giảm triglycerid: 6-53%; tăng HDL-C: 1-16% phụ thuộc vào liều và statin sử dụng [44]. * Chỉ định: loạn lipid huyết, dự phòng tiên phát và thứ phát tai biến tim mạch, dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường, làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành [2]. 7 * Dược động học: statin được dùng bằng đường uống và hấp thu tương đối tốt.
Phần lớn chuyển hóa lần đầu qua gan. Nồng độ thuốc trong máu đạt cao nhất sau uống 2-4 giờ, thức ăn không ảnh hưởng tới sinh khả dụng của thuốc, ngoại trừ lovastatin làm tăng sinh khả dụng. Thuốc gắn trên 90% với protein huyết tương, sau đó được thải trừ qua gan và thận. T1/2 của các statin khoảng 13 giờ, ngoại trừ atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin [39].
Đặc điểm một số thuốc nhóm statin được thể hiện ở bảng 1.3: Đặc điểm của một số thuốc nhóm statin [12], [39] Atorvastatin Rosuvastatin Lovastatin Pravastatin Simvastatin Liều (mg) 10–80 5–40 20–80 10–40 5–80 Giảm LDL-C 39–60% 45–55% 20–40% 20–40% 28–45% Giảm TG 26–45% 20–29% 10–19% 9–15% 4–19% Tăng HDL-C 5–15% 8–10% 7–10% 12–16% 5–12% CYP 2C9, Không qua Chuyển hóa CYP 3A4 CYP 3A4 CYP 3A4 CYP 2C19 (ít) CYP Hoạt tính của chất Có Không Có Có Có chuyểnhóa Gắn với >98% >98% >95% >50% >95% protein T1/2 14 giờ 19 giờ 2–4 giờ 2–3 giờ 12 giờ Đào thải Gan Gan Gan Gan Gan/thận * Tác dụng phụ: táo bón, đau bụng, khó ngủ, tăng transaminase gan và đau cơ (đa phần là mức độ nhẹ). Atorvastatin chủ yếu liên quan đến tổn thương gan ứ mật, còn tổn thương tế bào gan hay gặp với simvastatin [4]. 8 * Theo dõi ADR trên gan và cách xử lý: do tác dụng phụ làm tăng enzym gan nên theo khuyến cáo HTMHVN 2015 tất cả bệnh nhân phải được chỉ định xét nghiệm chức năng gan (AST, ALT) trước khi dùng thuốc [11]. Ngừng thuốc nếu men gan tăng >3ULN hoặc có triệu chứng tổn thương gan như vàng da, nước tiểu sậm màu, sụt cân, nổi ban [4].
* Tương tác thuốc: đa số các thuốc statin chuyển hóa qua hệ cytocrom P450, cần chú ý khi dùng chung với các thuốc ức chế chuyển hóa qua CYP3A4 của statin gây tăng nguy cơ bệnh cơ, tiêu giải cơ vân (bảng 1.4: Thuốc có thể gây tương tác với các statin chuyển hóa qua CYP3A4 Kháng khuẩn-kháng nấm Chẹn kênh calci Khác Itraconazol Verapamil Cyclosporin Ketoconazol Diltiazem Amiodaron Posaconazol Amlodipin Nước ép bưởi chùm Erythromycin Gemfibrozil Clarithromycin Ức chế protease kháng HIV 1. Các dẫn chất acid fibric (fibrat) * Cơ chế tác dụng: gắn với thụ thể PPARα (peroxisome proliferator activated receptor-α) trên bề mặt tế bào gan làm tăng điều tiết lipoprotein lipase, apo A-I và apo A-II và giảm điều tiết apo C-III, một chất ức chế quá trình phân giải lipid [4], [39]. Tác dụng chính của fibrat là tăng oxy hóa acid béo ở gan và cơ trơn, làm tăng phân giải TG thông qua lipoprotein lipase và giảm phân giải lipid nội bào trong các mô mỡ [39]. * Tác dụng trên lipid máu: TG <400mg/dL: fibrat có thể giảm đến 50%, tăng HDL-C 15%, giảm LDL-C khoảng 15-20% [28].
* Chỉ định: - Gemfibrozil: điều trị tăng lipid máu và tăng TG kèm theo nguy cơ 9 viêm tụy. Với tăng lipid máu hỗn hợp (tăng VLDL-C + LDL-C) thường điều trị tăng LDL-C bằng một thuốc nhóm statin trước, sau đó dùng gemfibrozil làm giảm VLDL-C [13]. - Fenofibrat: hiệu quả hơn gemfibrozil trong phối hợp điều trị tăng LDL-C, tăng lipid máu kèm bệnh gout do làm giảm acid uric máu [13]. * Dược động học: gemfibrozil và fenofibrat hoàn toàn được hấp thụ sau khi uống và phân bố khắp cơ thể, liên kết với albumin.
Fenofibrat là tiền chất, được chuyển đổi thành hoạt chất gốc acid fenofibric, được đào thải qua nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronic [38]. * Tác dụng phụ: đau bụng, buồn nôn, viêm cơ, đau cơ, không thích hợp ở người bị sỏi mật do làm tăng chỉ số bão hòa cholesterol của mật [4]. * Tương tác thuốc: fibrat làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông đường uống và tăng viêm cơ, tiêu giải cơ vân khi dùng chung với statin [4]. Thuốc ức chế sự hấp thu cholesterol (ezetimib) * Cơ chế: ezetimib gắn trực tiếp vào protein vận chuyển NPC1L1 và ức chế quá trình hấp thu cholesterol tại ruột non, lượng cholesterol tới gan giảm dẫn đến điều hòa tăng thụ thể LDL-C [4], [39].
* Tác dụng trên lipid máu: giảm LDL-C khoảng 15-20%, tăng nhẹ HDL-C 3%, giảm TG 8%. Khi phối hợp với statin, ezetimib làm giảm LDL-C thêm khoảng 20% so với dùng statin đơn trị [4]. * Chỉ định: tăng cholesterol máu nguyên phát hoặc tăng cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp tử. Phòng ngừa bệnh tim mạch xơ vữa (phối hợp với statin) [38], [39].
* Dược động học: thuốc hấp thu nhanh và liên hợp trong ruột thành một dạng glucuronic hoạt động, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau 12-14 giờ. Thuốc có chu kì gan-ruột, khoảng 80% thuốc được đào thải qua phân [39]. * Tác dụng phụ: tương đối an toàn, ít xuất hiện tác dụng phụ [38]. Thuốc ức chế PCSK9 * Cơ chế: alirocumab và evolocumab là những kháng thể đơn dòng nhân bản, có tác dụng ức chế proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9) từ đó làm tăng số lượng LDL-C receptor ở bề mặt tế bào gan, kết quả là làm giảm nồng độ LDL-C trong máu [38].
* Tác dụng trên lipid máu: giảm LDL-C khoảng 40-60% [4].