Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về bệnh rối loạn lipid máu 1. Định nghĩa Rối loạn lipid máu (RLLPM) bao gồm tất cả các trường hợp tăng cholesterol (TC) triglycerid (TG) máu, tăng cả hai hoặc giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C), tăng nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) làm gia tăng nguy cơ xơ vữa động mạch [1], [8], [9]. Rối loạn lipid máu thường phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch - nội tiết chuyển hóa.
Đồng thời rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này. Điều trị rối loạn lipid máu góp phần điều trị bệnh nguyên của nhiều bệnh lý tim mạch, nội tiết. Phân loại • Phân loại theo lipoprotein máu (Fredrickson) Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipoprotein máu theo Fredrickson [24] Kiểu rối loạn Tăng lipoprotein Tăng lipid I Chylomicron TG IIa LDL Cholesterol IIb LDL và VLDL TG và cholesterol III VLDL và chylomicron dư TG và cholesterol IV VLDL TG V Chylomicron và VLDL TG và cholesterol • Phân loại theo lipid máu (De Gennes) Theo De Gennes, Hội tim mạch học châu Âu, RLLPM được chia thành tăng cholesterol, tăng triglycerid và tăng hỗn hợp, cách phân loại này đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn.2 Phân loại theo Hội tim mạch học châu Âu [33] Tăng Tăng Tăng hỗn Loại Cholesterol Triglycerd hợp Thành phần lipoprotein tăng LDL VLDL LDL + VLDL Thành phần lipid tăng TC TG TC + TG 1. Nguyên nhân Nguyên nhân gây RLLPM bao gồm nguyên nhân nguyên phát (do di truyền, các bệnh về gen) và nguyên nhân thứ phát (do thói quen ăn uống, sinh hoạt, bệnh tật hoặc do tác động của một số thuốc).
Các nguyên nhân thứ phát có thể góp phần làm cho rối loạn lipid máu do nguyên nhân tiên phát biểu hiện ra hoặc nặng nề hơn. *Nguyên nhân nguyên phát: Do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít TG hay cholesterol. Đây là nguyên nhân hàng đầu gây rối loạn lipid máu ở trẻ em nhưng không phải là nguyên nhân thường gặp ở người trưởng thành [19]. *Nguyên nhân thứ phát: Đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện rối loạn lipid máu ở người trưởng thành, thường gặp nhất ở các nước phát triển là ít vận động, ăn nhiều thức ăn giàu chất béo bão hòa, cholesterol.
Ngoài ra, còn có đái tháo đường, uống nhiều rượu bia, bệnh thận mạn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật tiên phát, dùng thuốc. Rối loạn lipid máu và xơ vữa động mạch 1. Định nghĩa xơ vữa động mạch Xơ vữa động mạch là những thay đổi nội mạc do các mảng bám bên trong động mạch, với sự tích tụ lipid, cholesterol, calci … dẫn tới biến đổi trung mạc. Hình thành những "màng xơ vữa" bao gồm một vùng hoại tử giàu lipid, bao bọc bởi một vỏ xơ.
Theo thời gian, mảng xơ vữa trở nên cứng và 5 thu hẹp lòng mạch gây các bệnh lý nghiêm trọng: Đau thắt ngực (ĐTN), nhồi máu cơ tim (NMCT), đột quỵ … và có thể dẫn đến tử vong [10]. Vai trò của LDL trong sinh bệnh học xơ vữa động mạch Khi tăng LDL và cholesterol, LDL dễ bị oxy hoá do không được chuyển hoá hết theo con đường các thụ thể, LDL nhỏ và đặc dễ được hình thành và chui vào lớp dưới nội mạc, tại đó gây hoá hướng động đại thực bào. Các tế bào này cùng tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn, tiểu cầu và lympho T đều tham gia oxy hoá LDL, sau đó đại thực bào thu nhận LDL oxy hoá để trở thành tế bào bọt, khi quá tải thì tế bào bọt bị vỡ, đổ cholesterol ra ngoài tế bào tạo nên các vạch lipid, tổn thương đầu tiên của xơ vữa động mạch. LDL oxy hoá còn gây độc cho tế bào nội mạc thành mạch, ngoài ra còn làm tiểu cầu dễ bị kết tập và tiết ra thromboxan A2 gây co mạch, làm rối loạn chức năng điều hoà trương lực thành mạch.
Tăng LDL còn làm cho các mảng vữa xơ trở nên không chắc, dễ bị nứt loét, tạo tiền đề huyết khối hình thành, gây tắc lòng mạch [34]. Tổng quan về điều trị rối loạn lipid máu 1. Mục tiêu điều trị và chỉ định điều trị rối loạn lipid máu 1. Mục tiêu điều trị Rối loạn lipid máu có thể biểu hiện nhiều dạng.
Tăng LDL-C được quan tâm nhiều nhất do có nhiều bằng chứng lâm sàng và đều thống nhất rằng giảm LDL-C có thể dự phòng nguyên phát và thứ phát biến cố tim mạch [28], [29]. Vì vậy, theo khuyến cáo của Hội tim mạch học Việt Nam (HTMHVN) 2015 và Hội tim mạch châu Âu/ Hội xơ vữa động mạch châu Âu 2016 (ESC/EAS) đều đồng thuận LDL-C là mục tiêu điều trị chính.3 Khuyến cáo mục tiêu điều trị của LDL-C của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [12] Khuyến cáo Nhóm Mức chứng cứ Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch rất cao, mục I A tiêu LDL-C là <1,8 mmol/L (70 mg/dL) và/hoặc giảm LDL-C ≥ 50% khi không thể đạt được mục tiêu điều trị. Ở bệnh nhân có nguy cơ rất cao như bệnh nhân sau Hội I B chứng vành cấp mục tiêu cần đạt là <1,8 mmol/L (70 mg/dL) và tốt hơn nữa là đạt đến mức 1,3 mmol/L (53 mg/dL). Ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao nên xem xét IIa A mục tiêu LDL-C < 2,6 mmol/L (100 mg/dL).
Ở những đối tượng có nguy cơ trung bình nên xem xét IIa C mục tiêu LDL-C < 3,0 mmol/L (115 mg/dL). Chỉ định điều trị rối loạn lipid máu • Điều trị RLLPM máu hỗn hợp Cho đến nay, trong điều trị rối loạn lipid máu, các hướng dẫn đều thống nhất statin là thuốc chọn lựa hàng đầu.4 Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu hỗn hợp của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [12] Khuyến cáo Nhóm Mức chứng cứ Trong rối loạn lipid máu hỗn hợp, statin vẫn là liệu IIb C pháp hàng đầu, khi không đạt mục tiêu LDL-C và non- HDL-C thì nên xem xét phối hợp thêm thuốc thứ hai. 7 Khuyến cáo Nhóm Mức chứng cứ Phối hợp statin + fibrat có thể ưu tiên xem xét, đặc biệt IIb B khi có HDL-C thấp và TG tăng. Nếu TG vẫn chưa kiểm soát được bằng statin hoặc IIb C fibrat, có thể cho thêm Omega 3 vì an toàn và dung nạp tốt dù hiệu quả còn khiêm tốn.
• Điều trị tăng triglycerid Bảng 1.5 Hướng dẫn điều xử lý tăng tăng triglycerid của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [12] Nồng độ triglycerid Hướng dẫn điều trị TG ≥ 500 mg/dL Dùng thuốc giảm làm TG phối hợp với các biện pháp thay đổi lối sống với mục đích phòng ngừa viêm tụy cấp. TG từ 200 – 499 mg/dL Tính non-HDL-C và điều trị theo mục tiêu non-HDL-C. TG từ 150 – 200 mg/Dl Điều chỉnh lối sống qua chế độ luyện tập và qua chế độ ăn uống.6 Khuyến cáo dùng thuốc điều trị tăng triglycerid của Hội tim mạch học Việt Nam 2015 [12] Khuyến cáo Nhóm Mức chứng cứ Khuyến cáo dùng fibrat I B Axit béo n-3 IIa B Statin + fibrat IIa B Có thể xem xét kết hợp fibrat với axit béo n-3 IIb B ESC/EAS 2016 nhận định so với chứng cứ về lợi ích của giảm LDL-C, chứng cứ về lợi ích của giảm triglycerid vẫn còn khiêm tốn [33]. Do vậy, việc sử dụng thuốc giảm triglycerid chỉ có thể xem xét ở những đối tượng nguy cơ 8 cao khi triglycerid > 2,3 mmol/L (200 mg/dL) và không thể giảm bằng các biện pháp thay đổi lối sống.
Tổng quan về các thuốc điều trị rối loạn lipid máu 1. Các thuốc ức chế HMG- CoA reductase (các statin) Đây là nhóm thuốc được chỉ định hàng đầu trong điều trị rối loạn lipid máu tăng LDL-C vì nhiều bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả rất rõ rệt. *Cơ chế tác dụng Statin ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase, ngăn chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào. Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu.
Statin tác động làm giảm tiết apoB ở gan kèm với tăng receptor apoB/E ở gan, giảm hồi phục hoạt động của men HMG-CoA reductase nên làm giảm tổng hợp VLDL và triglycerid [3],[6]. *Tác dụng trên lipid máu Giảm LDL-C: 20-55% phụ thuộc vào liều và statin sử dụng; giảm triglycerid: 10-33%; tăng HDL-C: 5 - 10% [53]. *Chỉ định: Statin là nhóm thuốc hàng đầu trong điều trị rối loạn lipid máu theo các khuyến cáo Hội tim mạch học Việt Nam 2015, Hiệp hội tim/ trường môn tim Hoa Kỳ (ACC/AHA) 2018, ESC/EAS 2019 [12], [48], [54]. Dự phòng tiên phát tai biến tim mạch.
Dự phòng thứ phát tai biến tim mạch. Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường. Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành [6], [12], [33]. 9 *Tác dụng phụ Nhức đầu, chướng bụng, đau bụng, buồn nôn, táo bón hoặc tiêu chảy, nổi mẩn đỏ (thường gặp nhất).
Tăng enzym gan alanine aminotransferase (ASAT), aspartate aminotransferase (ALAT). Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng creatine kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân, suy thận cấp tính [6]. *Theo dõi ADR trên gan và cách xử lý Theo khuyến cáo của HTMHVN 2015 tất cả bệnh nhân phải được chỉ định xét nghiệm chức năng gan (ASAT, ALAT) trước khi sử dụng thuốc. Trong quá trình điều trị: Bệnh nhân phải được xét nghiệm enzym gan sau mỗi 3 tháng điều trị, enzym gan tăng ≥ 3 lần so với mức giới hạn bình thường trên, phải ngưng dùng thuốc để tránh tác động độc hại lên tế bào gan [12].7 Đặc điểm một số thuốc nhóm statin [3], [20], [31] Atorvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin Liều (mg) 10-80 20-80 10-40 5-40 5-80 Giảm LDL 39 - 60% 20 - 40% 20 - 40% 45 - 55% 28 - 45% Giảm TG 26 - 45% 10 - 19% 9 - 15% 20 - 29% 4 - 19% Tăng HDL 5 - 15% 7 - 10% 12 - 16% 8-10% 5 - 12% Chuyển CYP 3A4 CYP 3A4 Không qua CYP 2C9, CYP 3A4 hóa CYP CYP 2C19 (ít) Hoạt tính Có Có Không Có Có của chất chuyển hóa Gắn với 80-90% > 95% > 55% > 90% 94-98 protein T1/2 13 - 30 giờ 2 - 4 giờ 2 - 3 giờ 19 giờ 1 - 3 giờ Đào thải Gan Gan Gan Gan Gan/thận 10 *Tương tác thuốc Tăng nguy cơ viêm cơ và tiêu cơ vân hơn khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau: gemfibrozil, các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác, cyclosporin, erythromycin, kháng nấm azol (itraconazol, ketoconazole) (do ức chế CYP3A4) …[6], [20], [51].
Statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin. Nhựa gắn acid mật có thể làm giảm rõ rệt sinh khả dụng của statin khi uống cùng.