CHƯƠNG 1. Tổng quan về ceftazidim 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của ceftazidim - Tên khoa học: (6R, 7R) - 7 - [[(2Z) - 2 - (2 - amino - 1,3 - thiazol - 4 - yl) - 2 - (2 carboxypropan 2-yloxyimino) acetyl] amino] - 8 - oxo - 3 - (pyridin-1-ium-1- ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo [4.0] oct - 2 - ene - 2 - carboxylat - Công thức phân tử: C22H22N6O7S2.
- Khối lượng phân tử: 546,6 [28]. Tính chất hóa lý - Bột màu trắng hoặc trắng ngà [5]. - Chuyển sang màu nâu đậm và phân hủy ở 135 - 137ºC [15] - Hơi tan trong nước và trong methanol, thực tế không hòa tan trong aceton và trong alcol (độ tan 5 mg/mL nước và dưới 1 mg/mL alcol) [1]. Tan trong dung dịch acid và kiềm [5].
- Góc quay cực riêng: + 24,5º - Ceftazidim có: pka1 = 1,9; pka2 = 2,7; pka3 = 4,1 - Hệ số phân bố: log P (octanol) = -1,6 - Dung dịch muối Natri của ceftazidim có pH 5 - 8 và có màu vàng nhạt đến hổ phách tùy thuộc vào dung môi, nồng độ thuốc và thời gian bảo quản. - Phổ hấp thụ UV trong H2SO4 0,1 N có cực đại hấp thụ ở 260 nm, trong nước ở 258 nm và trong methanol ở 257 nm [1]. Độ ổn định của ceftazidim - Thuốc tương đối ổn định ở trạng thái khô và có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng nhưng cần được bảo vệ tránh ánh sáng [1]. Ceftazidim trong nước vô trùng đựng trong lọ thủy tinh hoặc ống tiêm nhựa ổn định trong 8 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc 96 giờ ở 4oC sau khi pha hoặc được lưu giữ ở kho lạnh -20oC trong vòng 3 tháng [19], [25].
Dược lý, dược động học 1. Dược động học Ceftazidim không hấp thu qua đường tiêu hóa, do vậy thường dùng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp [1]. Thời gian bán thải của ceftazidim trong huyết tương ở người bệnh có chức năng thận bình thường là khoảng 2 giờ nhưng kéo dài hơn ở người bệnh suy thận hoặc trẻ sơ sinh. Độ thanh thải có thể tăng lên đối với người bệnh xơ nang.
Thuốc gắn với protein huyết tương từ 5 - 24%, không phụ thuộc vào nồng độ thuốc. Ceftazidim phân bố rộng khắp vào các mô sâu và dịch cơ thể, kể cả dịch màng bụng; thuốc đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy khi màng não bị viêm. Ceftazidim đi qua nhau thai và được phân bố vào sữa mẹ. Ceftazidim không bị chuyển hóa.
Bài tiết chính qua lọc cầu thận. Khoảng 80 - 90% liều dùng bài tiết không biến đổi qua nước tiểu trong vòng 24 giờ. Sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều duy nhất 500 m hoặc 1 g, khoảng 50% liều xuất hiện trong nước tiểu sau 2 giờ đầu, 2 - 4 giờ sau khi tiêm bài tiết thêm 20% liều và 4 - 8 giờ sau lại thêm 12% liều bài tiết vào nước tiểu. Hệ số thanh thải ceftazidim trung bình của thận là 100 mL/phút.
Bài tiết qua mật dưới 1%. Có thể loại bỏ ceftazidim bằng thẩm tách máu hoặc bằng thẩm tách màng bụng. Nồng độ của ceftazidim trong dịch não tủy tương đối dao động tùy theo từng nhóm bệnh nhân [1]. Đối với trẻ em bị viêm màng não, nồng độ ceftazidim trong dịch não tủy dao động từ 1,4 - 8,5 μg/mL, đã vượt quá nồng độ diệt khuẩn tối thiểu để lây nhiễm mầm bệnh trong suốt thời gian lấy mẫu 8 giờ.
Những nồng độ này được phát hiện là không phụ thuộc vào số lượng tế bào dịch não tủy, nồng độ protein hoặc ngày điều trị mà nghiên cứu được thực hiện. Tỷ lệ giữa nồng độ dịch não tủy và nồng độ ceftazidim trong huyết thanh tăng theo thời gian, cho thấy ceftazidim được đào thải khỏi dịch não tủy chậm hơn so với từ máu ngoại vi [4]. Đối với trẻ sơ sinh, nồng độ ceftazidim trong dịch não tủy dao động từ 2,5 đến 17 μg/mL, đủ để điều trị nhiễm trùng liên cầu nhóm B và hầu hết các trực khuẩn gram âm hiếu khí nhưng không phải tất cả các chủng Staphylococcus vàng [26]. Đối với bệnh nhân viêm màng não do vi khuẩn, nồng độ ceftazidim DNT dao động từ 2 đến 30 μg/mL [14].
Đối với bệnh nhân cắt não thất ngoài, nồng độ ceftazidim trong dịch não tủy dao động từ 0,73 đến 2,8 μg/mL [17]. Chỉ định Ceftazidim được sử dụng trong những nhiễm khuẩn rất nặng, đã điều trị bằng kháng sinh thông thường không đỡ để hạn chế hiện tượng kháng thuốc. Nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn nhạy cảm như: nhiễm khuẩn huyết; viêm màng não; nhiễm khuẩn đường tiết 3 niệu có biến chứng; nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn trong bệnh nhày nhớt; nhiễm khuẩn xương và khớp; nhiễm khuẩn phụ khoa; nhiễm khuẩn trong ổ bụng; nhiễm khuẩn da và mô mềm, bao gồm nhiễm khuẩn bỏng và vết thương; nhiễm khuẩn ở người bị sốt kèm giảm bạch cầu trung tính. Ceftazidim có thể bắt đầu dùng ngay trong khi chờ đợi kết quả, nhưng phải ngừng ngay nếu vi khuẩn kháng thuốc.
Nếu chưa biết vi khuẩn gây bệnh, nên điều trị phối hợp với một kháng sinh khác trong khi chờ đợi kết quả xét nghiệm. Trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng hoặc người bệnh bị suy giảm miễn dịch, có thể phối hợp ceftazidim với một số kháng sinh khác như nhóm aminoglycosid, vancomycin hoặc clindamycin [1]. Liều lượng và cách dùng Ceftazidim dùng tiêm bắp sâu, tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 - 5 phút, hoặc tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 phút. - Người lớn: + Đối với các nhiễm khuẩn nặng (viêm màng não do vi khuẩn Gram âm và các bệnh bị suy giảm miễn dịch): 2 g cách 8 giờ một lần hoặc 3 g cách 12 giờ một lần, dùng liên tục trong 3 tuần.
1 - Người bệnh trên 70 tuổi: Liều 24 giờ cần giảm xuống còn liều của người bình 2 thường, tối đa 3 g/ngày và mỗi lần dùng thuốc cách nhau ít nhất 12 giờ. - Trẻ em: + Trẻ em 12 tuổi hoặc lớn hơn có thể dùng liều tương tự như liều người lớn. + Trẻ sơ sinh từ 1 đến 4 tuần tuổi: Tiêm tĩnh mạch 30 mg/kg, cách 12 giờ một lần (ở trẻ sơ sinh, nửa đời của ceftazidim có thể gấp 3 - 4 lần so với người lớn). + Trẻ em từ 1 tháng tuổi đến 12 tuổi: Liều thường dùng tiêm tĩnh mạch là 25 - 50 mg/kg cách 8 giờ một lần, phụ thuộc vào loại và mức độ nhiễm khuẩn.
Liều tối đa là 6 g/ngày và liều cao hơn ví dụ như 50 mg/kg cách 8 giờ một lần nên dùng cho trẻ bị u nang xơ hóa kèm phổi nhiễm Pseudomonas, viêm màng não do vi khuẩn Gram âm và các bệnh bị suy giảm miễn dịch. + Trong trường hợp viêm màng não ở trẻ từ sơ sinh đến 7 ngày tuổi: Liều khuyến cáo là 100 - 150 mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần đều nhau. + Trẻ sơ sinh trên 7 ngày tuổi và trẻ em: 150 mg/kg/ngày chia làm 3 lần. Do tỷ lệ tái phát cao, liệu pháp điều trị nhiễm khuẩn cho người bệnh viêm màng não do vi khuẩn Gram âm cần điều trị ít nhất 3 tuần.
+ Tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo đối với trẻ em. - Người bệnh suy giảm chức năng thận (có liên quan đến tuổi): Dựa vào độ thanh thải creatinin, khi độ thanh thải creatinin dưới 50 mL/ phút, nên giảm liều do sự thải trừ 4 thuốc chậm hơn. Với người bệnh suy thận, có thể cho liều đầu tiên thường là 1 g sau đó thay đổi liều (liều duy trì) tùy thuộc vào độ thanh thải. - Trẻ em với chức năng thận bị suy giảm, liều dùng nên giảm dựa trên mức độ suy yếu của thận.
Không cần thiết giảm liều trong suy giảm chức năng gan, trừ khi chức năng thận cũng bị suy giảm. Chú ý: Liệu pháp điều trị bằng ceftazitim phụ thuộc vào loại và mức độ nhiễm khuẩn nên được xác định bằng đáp ứng của người bệnh trên lâm sàng và xét nghiệm vi sinh. Nên dùng ceftazidim ít nhất 2 ngày sau khi hết các triệu chứng nhiễm khuẩn nhưng cần kéo dài hơn khi nhiễm khuẩn có biến chứng. Các nhiễm khuẩn nhẹ không nên dùng kéo dài [1].
Tổng quan về dịch não tủy 1. Cấu tạo của hàng rào máu – não và thành phần dịch não tủy 1. Cấu tạo hàng rào máu - não Hàng rào máu - não là một cấu trúc bảo vệ quan trọng giữa hệ tuần hoàn và hệ thần kinh trung ương. Nó kiểm soát sự trao đổi chất giữa máu và não, ngăn chặn các chất độc hại và các tác nhân gây bệnh từ máu xâm nhập vào não.
Cấu tạo của hàng rào máu - não gồm: - Tế bào nội mô: Các tế bào nội mô của các mao mạch não được liên kết chặt chẽ với nhau bởi các liên kết chặt chẽ, tạo nên một hàng rào vật lý ngăn chặn các phân tử lớn và không phân cực qua lại. - Màng đáy: Một lớp màng đáy dày bao quanh các tế bào nội mô, tạo thêm một lớp bảo vệ. - Tế bào hình sao (astrocytes): Các chân của tế bào hình sao bao quanh các mao mạch, hỗ trợ chức năng của các tế bào nội mô và giúp duy trì tính thấm của hàng rào máu - não. - Pericytes: Những tế bào này nằm bên ngoài tế bào nội mô và màng đáy, giúp điều chỉnh lưu lượng máu qua các mao mạch và duy trì tính toàn vẹn của hàng rào máu - não.
Hàng rào máu - não là một cấu trúc phức tạp và đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ não bộ khỏi các tác động có hại từ môi trường bên ngoài, đồng thời cho phép các chất dinh dưỡng và khí oxy cần thiết tiếp cận não [7]. Thành phần dịch não tủy Dịch não tủy là một chất lỏng trong suốt, không màu, lưu thông quanh não và tủy sống. Nó có các chức năng bảo vệ, cung cấp dinh dưỡng và loại bỏ chất thải cho não và tủy sống. Thành phần chính của dịch não tủy bao gồm: - Nước: Chiếm khoảng 99% thành phần dịch não tủy.
5 - Ion và muối: Chứa các ion như natri (Na+), kali (K+), calci (Ca2+), magiê (Mg2+), clorid (Cl-), và bicarbonat (HCO3-). - Protein: Lượng protein trong dịch não tủy thấp hơn nhiều so với huyết tương, chủ yếu là albumin và globulin. - Glucose: Dịch não tủy chứa glucose, thường có nồng độ khoảng 2/3 so với nồng độ trong máu. - Tế bào: Rất ít tế bào trong dịch não tủy, chủ yếu là tế bào lympho (bạch cầu).
- Chất chuyển hóa và enzym: Có một số enzym và chất chuyển hóa [7]. Thành phần dịch não tủy khi màng não bị viêm Khi màng não bị viêm (viêm màng não), thành phần của dịch não tủy (DNT) thường thay đổi đáng kể so với tình trạng bình thường.