mở đầu cho nghiên cứu và sử dụng kháng sinh, và sau đó là hàng loạt những nghiên cứu, sản xuất và sử dụng kháng sinh phát triển mạnh do tác dụng hơn hẳn trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn so với các thuốc kháng sinh khác. Giới y học định nghĩa : Kháng sinh là những chất tạo thành do chuyển hoá sinh học, có tác dụng ngăn cản sự tồn tại hoặc phát triển của vi khuẩn ở nồng độ thấp, được sản xuất bằng sinh tổng hợp hoặc tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự nhiên.2 Phân loại Kháng sinh phân lọai dựa vào cấu tạo hoá học gồm các nhóm sau: - Kháng sinh β-lactam - Kháng sinh Aminoglycosid - Kháng sinh Tetracylin - Cloramphenicol và dẫn xuất - Kháng sinh Macrolid - Kháng sinh Lincosamid - Kháng sinh polypeptide - Các kháng sinh khác: Rifamycin 1.3 Đánh giá tác dụng - Theo đơn vị tác dụng (IU): Thường dùng cho các sản phẩm kháng sinh thiên nhiên, không nguyên chất. - Theo khối lượng chất chuẩn (g, mg,…) : Thường dùng cho các chế phẩm kháng sinh bán tổng hợp. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2 Kháng sinh β-lactam 1.1 Định nghĩa Là các kháng sinh mà phân tử chứa vòng β-Lactam.
Gồm các nhóm: penicillin, cephalosporin, monobactam, cacbapenem trong đó hai nhóm sử dụng phổ biến và lớn nhất là penicillin và cephalosporin. Các penicillin thu được từ môi trường nuôi cấy nấm Penicilium notatum và Penicillium chryrogenum, bán tổng hợp từ axit 6-amino penicillanic (6APA). Các cephalosporin tự nhiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy nấm Cephalosporium acremonium và bán tổng hợp từ axit 7-amino cephalosporinic (7ACA) xuất phát từ các kháng sinh thiên nhiên.2 Cấu trúc và phân loại * Các penicillin Các penicillin đều có cấu trúc cơ bản gồm 2 vòng: vòng thiazolidin, vòng β-Lactam S R CO N 4 C H3 H 6 5 3 7 1 N 2 C H3 O COOM Hình 1. Công thức cấu tạo các kháng sinh penicillin Tên gọi chung công thức của các penicillin khi chưa có gốc R là: (2S,5R,6R 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.0]heptane-2-carboxylic acid Khi thay thế R bằng các gốc khác nhau, những cacbon bất đối có cấu hình 2S, 5R, 6R ta có các penicilin có độ bền, dược động học và phổ kháng khuẩn khác nhau.
Với M là gốc cation thường là: K, Na, H. Nhóm kháng sinh penicillin được chia thành 3 nhóm chính với hoạt tính khác nhau. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Phân loại và cấu trúc một số penicillin Tên kháng sinh R Hoạt tính PenicillinG CH2- Gồm các Penicillin tự nhiên và dẫn Nhóm penicillin (PENG) chất.Phổ hẹp: vi khuẩn gram(+).
Benzyl tự nhiên Benzathin Không kháng β-lactamase CH3 C- Oxacillin N O Nhóm penicillin kháng penicilliiase (OXA) 6-[(5-methyl-3- phenyl-1,2-oxazole-4- Là các Penicillin bán tổng hợp. Phổ carbonyl)amino] hẹp như nhóm I. Kháng penicilliiase, Cl O không tác động vào vòng β – N C- Lactam được. Không kháng β-lactamase CH- (AMO) và penicilliiase HO 6-{[(2R)-2-amino 2-(4-hydroxyphenyl)- acetyl]amino} LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com * Các cephalosporin Các cephalosporin cấu trúc chung gồm 2 vòng: vòng β-Lactam 4 cạnh gắn với 1 dị vòng 6 cạnh, những cacbon bất đối có cấu hình 6R, 7R.
Khác nhau bởi các gốc R R2 S R1 CO N 1 7 6 2 H 8 3 N5 4 R3 O COOM Hình 1. Công thức cấu tạo các kháng sinh cephalosporin Tên gọi chung của các cephalosporin khi chưa có gốc R là: (6R,7R) 8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Khi thay đổi các gốc R, những cacbon bất đối có cấu hình 6R, 7R được các cephalosporin có độ bền, tính kháng khuẩn và dược động học khác nhau. Dựa vào khổ kháng khuẩn, chia các cephalosporin thành 4 thế hệ. Các cephalosporin thế hệ trước tác dụng trên vi khuẩn gram dương mạnh hơn, nhưng trên gram âm yếu hơn thế hệ sau.
Phân loại và cấu trúc của các cephalosporin Kháng sinh R1 R2 R3 I: Tác dụng Cephalexin CH- mạnh nhất H -CH3 (CEP) NH2 trên vi khuẩn gram (+), yếu Cephapirin SCH2- H -CH2-OCOCH3 nhất trên gram (-). Không bền và N N N dễ bị β- Cephazolin N CH2- H N N -CH2 S CH3 lactamase phá hủy LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com II: tác dụng Cefaclor CH- yếu hơn trên H Cl (CEF) NH2 vi khuẩn gram (+), mạnh hơn trên gram (-) so HO CH- Cefprozil H -CH=CH-CH3 với thế hệ I. NH2 Bền với β- lactamase. III: tác dụng H2N N yếu hơn trên Cefixim S N H -CH=CH2 vi khuẩn HOOCCH2O gram (+) so với thế hệ I, tác dụng H2N N mạnh trên + Ceftazidim S N H -CH2 N gram (-).
Bền HOOCC(CH3)2O với β- lactamase IV: hoạt phổ tác dụng như H2N N thế hệ III + nhưng tốt hơn Cefepim S N H -H2C N CH3O CH3 và kháng nhiều β- lactamase hơn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.3 Tính chất vật lí và hóa học [1] Các β-lactam thường ở dạng bột kết tinh màu trắng, dạng axit ít tan trong nước, dạng muối natri và kali dễ tan; tan được trong metanol và một số dung môi hữu cơ phân cực vừa phải. Tan trong dung dịch axit và kiềm loãng do đa phần chứa đồng thời nhóm –COOH và –NH2. Cực đại hấp phụ chủ yếu do nhân phenyl, tùy vào cấu trúc khác làm dạng phổ thay đổi (đỉnh phụ, vai, sự dịch chuyển sang bước sóng ngắn hoặc dài, giảm độ hấp thụ). Các β-lactam là các axit với nhóm –COOH có pKa= 2.8 tùy vào cấu trúc phân tử.
Trong môi trường axit, kiềm, β-lactamase có tác dụng phân cắt khung phân tử, mở vòng β-lactam làm kháng sinh mất tác dụng. Hằng số axit của các kháng sinh nghiên cứu Tên kháng sinh pKa1 Tên kháng sinh pKa1 AMP 2,70 PEN G 2,74 AMO 2,80 CLO 2,70 CEP 2,60 OXA 2,72 CEF 2,75 1. Tác dụng[2, 12] Cơ chế: Các penicillin có khả năng acyl hóa các D- alanin tranpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan không được thực hiện. Sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại.
Ít tác dụng trên vi khuẩn gram (-). Mặc khác, các penicillin còn hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào, kết quả là vi khuẩn bị tiêu diệt. Ngăn cản xây dựng và giảm độ bền của màng tế bào vi khuẩn nên chủ yếu kìm hãm sự tồn tại và phát triển của vi khuẩn. Các kháng sinh β-lactam có hoạt phổ rộng.
Kháng thuốc: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Vi khuẩn sinh ra các β-lactamase, là enzim có tác dụng mở vòng β-lactam, theo phản ứng ái nhân vào nhóm C=O, làm kháng sinh mất tác dụng. Tất cả các cách kháng không sinh ra β-lactamase để thực hiện gọi là kháng gián tiếp (được gọi là kháng methicillin). Độc tính: Các kháng sinh β-lactam độc tính thấp, nhưng cũng dễ gây dị ứng thuốc: dị ứng, mày đay, vàng da, gây độc với thận, rối loạn tiêu hóa…nguy hiểm nhất là sốc phản vệ. Thuốc không dùng cho trẻ sơ sinh và trong thời kỳ cho con bú.
Chống chỉ định dị ứng với thành phần của thuốc. Đánh giá tác dụng kháng sinh: Theo đơn vị tác dụng: 1 IU là tác dụng của 0,6 μ g penicillin G natri tinh khiết trên một chủng mẫu tụ cầu. Hoạt lục của 1mg chất này là 1667 IU. 1 IU sẽ ứng với 0.672 μ g penicillin G kali tinh khiết, với 1mg chất này ứng với 1585 IU.
Điều chế [ 1] Sinh tổng hợp: Là phương pháp chủ yếu nuôi cấy chủng nấm Penicillium nonatum hoặc Penicillium chrysogennum trong môi trường và điều kiện thích hợp. Chiết xuất dạng kết tinh và muối natri hoặc kali. Để cho độ thu hồi cao thường gây đột biến bằng mù tạt, tia X hoặc tia UV, rồi chọn lọc lấy chủng nấm tốt theo ý muốn, đồng thời thêm vào môi trường nuôi cấy các tiền chất thích hợp để định hướng cho quá trình sinh tổng hợp. Ví dụ khi sản xuất penicillin G, tiền chất thêm vào là acid phenylacetic.
Tuy nhiên không phải tiền chất nào cũng định hướng được quá trình nên men. Trong môi trường nuôi cấy có tạo ra các acid amin → peptid → polypeptide. Penicillin tạo thành từ một tripeptid, sau đó acyl hoá bởi men. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Bán tổng hợp: Các penicillin bán tổng hợp bằng cách chế tạo acid 6-amino penicillanic (A6AP).
Nuôi cấy nấm penicillium không thêm tiền chất, Khi đó môi trường dồi dào A6AP, chiết lấy trực tiếp. Tách phần phenylacetyl ( C6H5-CH2-CO-) khỏi phân tử penicillin G bằng acylase thích hợp rồi chiết lấy A6AP. Acyl hoá A6AP với clorid acid trong môi trường acetone, có mặt triethylamin để hấp thụ HCl giải phóng ra trong phản ứng được penicillin khác. Tổng hợp hoá học: Chưa được ứng dụng rộng rãi.
Tình hình lạm dụng kháng sinh ở Việt Nam và trên thế giới hiện nay Như đã trình bày ở trên ta thấy có nhiều loại kháng sinh khác nhau, tác động bằng các cơ chế khác nhau đối với các vi trùng khác nhau. Kháng sinh chỉ có tác dụng với các bệnh do vi trùng (bacteria), không có tác dụng với các bệnh do siêu vi (virus). Để điều trị bệnh nhiễm trùng cần biết loại vi trùng gây bệnh để chọn kháng sinh thích hợp. Việc lạm dụng thuốc kháng sinh hiện nay xảy ra phổ biến do cả bệnh nhân và thầy thuốc cùng tham gia thực hiện để gây nên hiện tượng kháng thuốc sớm.
Điều này đã mang lại những hậu quả xấu, làm cho việc đáp ứng điều trị kém hiệu quả, người bệnh không được chữa khỏi hoặc để bệnh kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe kể cả tính mạng của bệnh nhân. Bệnh nhân, người nhà bệnh nhân và nhiều người khác trong cộng đồng người dân thường quan niệm rằng thuốc kháng sinh có thể chữa được mọi thứ bệnh tật. Mỗi khi bị cảm cúm, đau đầu, sổ mũi ,sốt, ho, viêm họng thông thường…đều đã dùng kháng sinh ngay để chữa trị. Mặc dù kháng sinh đã được Bộ Y tế quy định là loại thuốc cần phải có đơn kê của thầy thuốc, không ở trong các nhóm thuốc được bán không cần kê đơn (OTC) nhưng trên thực tế hiện nay việc mua bán kháng sinh rất dễ dàng.[14] Năm 2000, các bác sĩ Hoa kỳ viết 160 triệu toa thuốc kháng sinh cho 275 triệu người dân, một nửa đến 2/3 số toa đó được coi là không cần thiết.
Gonzales LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com [4,31], 3/4 số kháng sinh dùng ở ngoại chẩn là cho viêm đường hô hấp trên trong khi 60% các trường hợp viêm đường hô hấp trên là do siêu vi, không cần và không điều trị được bằng kháng sinh. Dùng cephalosporins bừa bãi khiến enterococus trở nên đề kháng và cũng đã xuất hiện các vi trùng enterococus kháng vancomycin. McCormick [16] năm 2003, tỉ lệ pneumococus kháng penicillin tăng nhanh ở Hoa kỳ, tác giả dự tính đến năm 2004, 41% pneumococcus sẽ đề kháng penicillin. Tỉ lệ vi trùng lao kháng thuốc tăng cao khiến phải dùng 4 thứ thuốc kết hợp để điều trị bệnh lao.