Chương 1 TỎNG QUAN TÀI LIỆU 1. CO CHE BENH SINH VA YEU TO NGUY CO ROI LOAN THAN KINH NHẬN THỨC Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 1. Đại cương về đái tháo đường và biến chứng Đái tháo đường (ĐTĐ) là một rối loạn chuyên hóa glucose máu mạn tính do tình trạng thiếu hụt insulin hoặc giảm tiếp nhận insulin tại mô đích. Sự gia tăng nồng độ glucose máu kéo đài đã ảnh hưởng lên quá trình sống của tế bào trong cơ thé.
Hé qua làm gia tăng các biến chứng trên hệ thống mạch máu và thần kinh. Thời gian au = ° Từ 2-3 năm ở người trẻ tuổi Thời điểm chân đoán Chức năng tê bào H Biên chứng mach máu nhỏ Biên chứng mach máu lớn én dai tháo Đái tháo đường type 2 Car ce aan ee eC Se Sa Sa eee Nathan DM. Cơ chế bệnh sinh và tiễn triển biến chứng đái tháo đường type 2 [10] Theo UKPDS, ngay tai thoi diém chan doan dai tháo đường type 2 đã có 50% biến chứng tim mạch, hay nói cách khác biến chứng tim mạch đã xuất hiện từ rất sớm ngay trong giai đoạn tiền ĐTĐ hoặc HCCH. Trong đó biến chứng mạch máu lớn đã xuất hiện từ 10 năm trước thời điểm mắc bệnh và biến chứng mạch máu nhỏ khoảng 5 năm trước [81].
Các biến chứng mạch máu lớn hay gặp là nhồi máu cơ tim, suy tim, đột quy nhôi máu não, xơ vữa động mạch; các biến chứng mạch máu nhỏ hay gặp là bệnh võng mạc DTD, bénh than DTD va bệnh lý than kinh ngoai bién [1]. Qua các nghiên cứu UKPDS, DCCT, đã cung cấp các cơ sở khoa học chứng minh việc kiểm soát tốt glucose máu và các yếu tố nguy cơ có thê góp phần giảm tỷ lệ biến chứng và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường. Những năm gần đây, Hội đái tháo đường Hoa ky (ADA), Lién doan DTD Quéc té (IDF) hay tô chức Y tế Thế giới (WHO) đã nhìn nhận ĐTĐ là một trong những nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ tử vong tim mạch hàng đầu so với các nguyên nhân khác và nhắn mạnh đến vai trò kiểm soát glucose máu an toàn có thê ngăn ngừa tiến trình phát triển biến chứng [5], [10], [12], [81]. Yếu tố nguy cơ rối loạn thần kinh nhận thức ở bệnh nhân DTD type 2 Đái tháo đường không chỉ là nguy cơ rồi loạn thần kinh nhận thức (RLTKNT) mạch máu mà còn bệnh Alzheimer.
Trong đó, thừa cân béo phì và hút thuốc lá có liên quan đến cả RLTKNT mạch máu và không phải mạch máu. Cường insulin là cơ chế bệnh sinh quan trong cua DTD type 2 và bệnh lý Alzheimer [178]. Các bệnh lý đi kèm ở bệnh nhân ĐTĐ như: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, béo phì và trầm cảm liên quan đến gia tăng tỷ lệ RLTKNT trên thế giới. Qua nhiều thực nghiệm ở đối tượng ĐTĐ type 2 đã đưa ra các bằng chứng đề chứng minh sự tác động của các yếu tố nguy cơ sau đây đến RLTKNT bao gồm: Các yếu tố nguy cơ không can thiệp được như: yếu tố di truyền, chủng tộc, tudi tac, gidi tinh, thoi gian mac bệnh đái tháo đường.
Các yếu tố nguy cơ có thé can thiệp được như: trình độ hoc van thấp, lối sống tĩnh tại, thừa cân, béo phì, chế độ dinh dưỡng không lành mạnh, hút thuốc lá, rượu bia, nồng độ glucose máu, HbA1c, mức độ kiểm soát huyết áp và rối loạn lipid mau. Độ tuổi khởi bệnh của các RLTKNT ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 tiến triển nhanh hơn 7,8 năm so với các đối tượng có RLTKNT không có bệnh lý ĐTĐ [64]. Theo Hội Alzheimer va RLTKNT Viét Nam, khuyén cáo nên tầm soát suy giảm nhận thức mạch máu ở độ tuổi > 75 tuổi và những đối tượng có tiền sử đột quy hay thiếu máu não thoáng qua [14]., nên tầm soát RLTKNT ở đối tượng > 65 tuổi có mắc bệnh đái tháo đường type 2 [41], [137]. Dựa trên các cơ sở nghiên cứu của World Alzheimer (2014), NICE (2015), AHRQ (2017), và báo cáo của Livingston (2017), ADA (2019) cho thấy vai trò kiểm soát các YTNC có ý nghĩa quan trọng giúp dự phòng và đây lùi sự phát triển của RLTKNT [19], [162], [164].
Tang glucose mau Qua nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước các tác giả ghi nhận sự gia tăng RLTKNT ở đối tượng ĐTĐ ngày càng trẻ hóa, diễn tiến nhanh đến các giai đoạn RLTKNT điển hình như Alzheimer và sa sút trí tuệ mạch máu. Một số nghiên cứu tiến cứu đã đánh giá ảnh hưởng của ĐTĐ type 2 có ảnh hưởng đến chức năng thần kinh nhận thức theo thời gian hay không? Trong nghiên cứu Utrecht Diabetic Encephalopathy cho thấy đối tượng DTD type 2 cd rồi loạn chức năng nhận thức thùy trán và các rối loạn này diễn tiến chậm trong suốt thời gian mắc bệnh [153]. Tuy nhiên, nghiên cứu của tác giả Hassing L. và cộng sự (2004) cho thay DTD type 2 làm đây nhanh tốc độ RLTKNT [65].
Nghiên cứu ACCORD- MIND trên 3000 đối tượng mắc bệnh ĐTĐ type 2 cùng độ tuổi, cho thấy vai trò kiểm soát ølucose máu ở nhóm điều trị tích cực ( thấp hơn mục tiêu khuyến cáo điều trị) có chức năng nhận thức tốt hơn so với nhóm điều trị chuẩn [178]. Tuy nhiên, nếu đưa xuống mức thấp quá gây ha glucose mau nặng thì làm gia tăng suy giảm nhận thức. Trong nghiên cứu Rotterdam trên 6370 đối tượng người cao tuôi, ghi nhận: ĐTĐ type 2 và rối loạn dung nạp glucose máu là yếu tố nguy cơ quan trọng của RLTKNT làm tăng nguy cơ mắc Alzheimer lên gấp đôi. Những bệnh nhân sử dụng insulin có nguy cơ RLTKNT lên gấp 4 lần so với những đối tượng còn lại [178].
Những cá nhân không mắc bệnh đái tháo đường nhưng có nồng độ gølucose máu cao đều có nguy cơ gia tăng tiến trién RLTKNT. Ty lệ nguy cơ RLTKNT gấp 1,8 lần ở những đối tượng có nồng độ glucose máu trung bình 6,4 mmol/I và các tác giả đề nghị xem glucose mau là yếu tố nguy cơ độc lập của RLTKNT [44]. Béo phì Tình trạng thừa cân béo phì trong độ tuổi trung niên cũng được xem là yếu tố nguy cơ liên quan đến RLTKNT. Tình trạng thừa cân qua chỉ số BMI ở phụ nữ lớn tudi cũng là một yếu tố nguy cơ hàng đầu làm gia tang 36% bénh ly Alzheimer [159], [160].
Trong cac thành tổ cầu thành nên hội chứng chuyên hóa thì béo phì là yếu tố quan trọng đầu tiên khởi nguồn cho các rối loạn tiếp sau như tăng glucose máu, tăng huyết áp, giảm HDL. Béo phì cũng có liên quan đến quá trình trao đôi chất leptin, một hormon kiểm soát dự trữ và huy động chất béo. Sự suy giảm nồng độ leptin trong nội bảo làm tăng lượng amyloid-B ngoại bảo và phosphoryl hóa protein tau trên động vật thí nghiệm. Kiểm soát chuyển hóa leptin có kết quả cải thiện hiệu quả nhận thức, giảm lắng đọng amyloid- ngoại bào và giảm phosphoryl hóa protein tau.
Trong bệnh Alzheimer, giảm nồng độ leptin trong máu tương quan nghịch với mức độ RUTKNT [130]. Điểm số thấp về nhận thức có mối tương quan với tình trạng béo phì và tăng huyết áp; béo phì xuất hiện càng sớm thì RLTKNT nặng hơn trong tương lai. Ngoài ra, tình trạng dé khang insulin có vai trò quan trọng hơn nồng độ glucose máu làm gia tăng nguy cơ RLTKNT nhẹ và RLTKNT điển hình [178]. Tinh trạng béo phì, đề kháng insulin và gia ting néng d6 glucose mau ở giai đoạn hội chứng chuyên hóa hay tiền ĐTĐ hoặc ĐTĐ đều làm gia tăng nguy cơ RLTKNT từ mức độ nhẹ đến điển hình và đặc biệt phát triển thành Alzheimer trong tương lai [136], [167].
Tăng huyết áp Theo ADA (2019), tăng huyết áp được định nghĩa là HA > 140/90 mmHg [18]. Ở những đối tượng vừa có ĐTĐ và tăng huyết áp làm gia tăng nguy cơ tim mach xo vữa và biến chứng mạch máu nhỏ quan trọng nhất là đột quy và RLTKNT. Một vài nghiên cứu cho thấy điều trị huyết ap đạt mục tiêu tác dụng có lợi trên bệnh RLTKNT [57], [102], [114]. Theo ADA, mục tiêu khuyến cáo kiểm soát HA ở bệnh nhân ĐTĐ là < 140/90 mmHg, những đối tượng ĐTĐ có tăng huyết áp có bệnh lý tim mạch do xơ vữa hay nguy co tim mạch do xơ vữa trong 10 năm > 15% thì HA cần đưa về < 130/80 mmHg [I8].
Kiểm soát tốt HA theo khuyến cáo có tác dụng dự phòng nguy cơ tim mạch do xơ vữa và giảm tỷ lệ mắc bệnh RLTKNT [114]. Tuy nhiên, việc đưa huyết ap về mức quá tích cực ở bệnh nhân ĐTĐ làm gia tăng tỷ lệ RLTKNT. Tổn thương não ở bệnh nhân điều trị thuốc hạ huyết áp quá mức dưới < 100/70 cao hơn gấp 3 lần so với nhóm điều trị huyết ap ở mức < 130/90 mmHg [38], [177]. Tế bào thần kinh ¬.
Tế bào hình sao =) “a Y Phì đại nội trung mạc « số i | Giảm trường mạch máu nuôi thần kinh —= ——. =—=ẽ= Tăng huyết áp 1 ROS 3 NO Rồi loạn chức năng nội mô mạch máu a ee —=I —=. Xơ vữa mạch máu ~~ Byperension Tăng tính thâm màng mạch não: 1 SS t 1 › ì so 750 x ae ue ® Mean arterial pressure (mmHg) Nhiém déc lipid y= Thay đổi tự động điều hòa tưới máu não Hình 1. Ảnh hưởng của tăng huyết áp với RLTKNT [177] Các nghiên cứu cho thấy RLTKNT gia tăng ở những người THA so với những người không THA.
Ngoài ra, thời gian mắc bệnh, mức độ THA và THA trong độ tuổi trung niên có liên quan với nguy cơ gia tăng RUTKNT. Ngoài ra, người ta cũng chứng minh vai trò các thuốc kháng hệ RAA không những kiểm soát huyết áp mà còn có vai trò giảm tiễn triển RLTKNT [57]. Réi loan lipid mau Sự gia tăng nồng độ LDL.C có liên quan trực tiếp đến xơ vữa mạch máu. Đây là thành tố đưa đến các tai biến tim mạch như nhồi máu não, nhồi máu cơ tim, tắc mạch ngoại biên, những biến cố hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ.
Theo ADA, mục tiêu điều trị rối loạn lipid máu cũng cá nhân hóa, những đối tượng có biến chứng tim mạch từ trước thì khuyến cáo LDL.C < 1,8 mmol/l va nhimg déi tượng chưa có biến chứng tim mạch thì khuyến cáo LDL. Song song với các biến chứng mạch máu lớn do rối loạn LDL.C thì tăng triglycerid (TG) và axit béo lại góp phần tăng biến chứng mạch máu nhỏ. Tăng TG sẽ hạn chế sự lưu thông dòng chảy ở mạch máu nhỏ và có thể gây tắc nghẽn sự tưới máu mô, tăng axit béo và TG lâu dài sẽ dẫn đến đề kháng Insulin và rồi loạn tín hiệu dẫn truyền insulin trong nao.