MỞ ĐẦU Từ xƣa, ngƣời ta đã sử dụng cây liễu làm thuốc hạ sốt, mà sau này đã chiết xuất đƣợc aspirin. Thế kỷ 19, cây canh ki na và chất chiết xuất từ nó là quinin đƣợc sử dụng để làm hạ sốt trong bệnh sốt rét [16]. Khi cây canh kina dần khan hiếm vào những năm 1880, ngƣời ta bắt đầu đi tìm các thuốc thay thế. Khi đó 2 thuốc hạ sốt đã đƣợc tìm ra là acetanilide năm 1886 và phenacetin năm 1887.
Năm 1878 Harmon Northrop Morse đầu tiên đã tổng hợp đƣợc paracetamol từ nguyên liệu ban đầu p-nitrophenol cùng với thiếc trong giấm đóng băng [18]. Tuy nhiên, paracetamol đã không đƣợc dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol đã đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu của ngƣời uống phenacetin, và đã đƣợc cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol đƣợc khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilide.
Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó. Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius Axelrod đƣợc chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến tình trạng gây met-hemoglobin, (tình trạng làm giảm lƣợng oxy đƣợc mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod kết nối việc sử dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định đƣợc rằng, tác dụng giảm đau của acetanilide là do paracetamol - chất chuyển hóa của nó gây ra.
Họ chủ trƣơng sử dụng paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các độc tính nhƣ của acetanilide nữa [10]. Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã đƣợc McNeil Laboratories bán ra năm 1955 nhƣ một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir [8]. Sau này, paracetamol đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt đƣợc sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dƣợc đƣợc lƣu hành. Terpin hydrat là một loại hoạt chất có nguồn ngốc từ các nguồn nhƣ nhựa thông, thyme, oregano, bạch đàn và đƣợc nghiên cứu sinh lý lần đầu tiên bởi Lepine năm 1855.
terpin hydrat tác động trực tiếp lên các tế bào tiết phế quản trong đƣờng hô hấp để hóa lỏng và tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ các chất tiết phế quản chống viêm phế quản cấp và mãn tính. Nó cũng tạo nên một tác dụng sát trùng yếu vào nhu mô phổi [33]. terpin hydrat đƣợc phổ biến rộng rãi tại Mỹ kể từ cuối thế kỷ XIX. Và hiện nay phổ biến trong tất cả các dƣợc phẩm tân dƣợc trị ho.
-1- LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com TỔNG QUAN PHẦN 1: NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH PARACETAMOL 1. Đặc điểm và tính chất của Paracetamol (PA) Tên theo IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamide Công thức: HO NHCOCH3 Tên khác: Paracetamol, Acetaminophen Công thức hóa học: C8H9NO2 Khối lƣợng phân tử: 151,17 Dạng tinh khiết bột kết tinh màu trắng Tỷ trọng: 1,263 g/mol Bán rã: 1 – 4 giờ Nhiệt độ nóng chảy: 168 – 1720C Độ tan: Tan trong nƣớc nóng, khó tan trong nƣớc lạnh, dễ tan trong kiềm, ethanol 1. Tính chất dƣợc học của Paracetamol [6]: + Nhóm dƣợc lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt + Tên biệt dƣợc: Paracetamol, acetaminophen + Dạng thuốc và hàm lƣợng: Uống: nang 500mg Nang (chứa bột để pha dung dịch): 80mg Gói để pha dung dịch: 80mg, 120mg, 150mg/5ml Dung dịch: 26 mg/ml, 32 mg/ml, 48mg/ml, 100mg/ml Dịch treo: 32mg/ml, 100mg/ml Viên nén có thể nhai: 80mg, 100mg, 160mg. Viên nén giải phóng kéo dài, bao phim: 650mg.
Viên nén, bao phim: 160mg, 325mg, 500mg. Thuốc đạn: 80mg, 120mg, 125mg, 150mg, 300mg, 325mg, 650mg. + Thành phần: paracetamol 1. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng: Paracetamol (acetaminophen hay N - acetyl – p – aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế -2- LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tƣơng tự nhƣ aspirin. Paracetmol làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bệnh sốt nhƣng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bình thƣờng. Thuốc có tác động lên vùng dƣới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lƣu lƣợng máu ngoại biên.
Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit – bazơ, không gây kích ứng, xƣớc hoặc chảy máu dạ dày nhƣ khi dùng salicylat, vì paracetamol không tác dụng trên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ƣơng. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu. Khi dùng quá liều paracetamol một chất chuyển hóa là N–acetyl– benzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thƣờng, paracetamol dung nạp tốt, không có nhiều tác dụng phụ của aspirin.
Tuy vậy, quá liều cấp tính (trên 10g) làm tổn thƣơng gan gây chết ngƣời, và những vụ ngộ độc và tự vẫn bằng paracetmol đã tăng lên một cách đáng lo ngại trong những năm gần đây. Ngoài ra, nhiều ngƣời trong đó có cả thầy thuốc dƣờng nhƣ không biết tác dụng chống viêm kém của paracetamol. Dƣợc động học: + Hấp thu: Paracetamol đƣợc hấp thu nhanh chóng và hầu nhƣ hoàn toàn qua đƣờng tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm đƣợc hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol.
Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị. + Phân bố: Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tƣơng. + Thải trừ: Nửa đời huyết tƣơng của paracetamol là 1,25 – 3giờ, có thể kéo dài thời gian với liều gây độc hoặc ở ngƣời bệnh có thƣơng tổn gan.
Sau liều điều trị, có thể tím thấy 90 đến 100% thuốc trong nƣớc tiểu trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với axit glucoronic (khoảng 60%), axit sulfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%), cũng phát hiện thấy một lƣợng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl – hóa và khử acetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với ngƣời lớn. -3- LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Paracetamol bị N – hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 để tạo nên N – acetyl – benzoquinonimin một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa này bình thƣờng phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathion và nhƣ vậy bị khử hoạt tính.
Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa này đƣợc tạo thành với lƣợng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sulfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến họai tử gan. Vai trò và ứng dụng của Paracetamol [6] 1. Chỉ định: Paracetamol đƣợc dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa. + Đau: Paracetamol đƣợc dùng làm giảm đau tạm thời trong điều trị trứng đau nhẹ và vừa.
Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cƣờng độ thấp có nguồn gốc không phải là nội tạng. Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp. Paracetamol là thuốc thay thế salicylat (đƣợc ƣa thích ở ngƣời bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt. + Sốt: Paracetamol thƣờng đƣợc dùng để giảm thân nhiệt ở ngƣời bệnh sốt, khi sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt ngƣời bệnh sẽ dễ chịu hơn.
Tuy vậy, liệu pháp hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hƣởng đến tiến trình của bệnh cơ bản và có thể che lấp tình trạng bệnh của ngƣời bệnh 1. Chống chỉ định: - Ngƣời bệnh nhiều lần thiếu máu, bệnh tim, phổi, thận hoặc gan - Ngƣời quá mẫn với paracetamol - Ngƣời thiếu hụt glucose – 6- phosphat dehydrogenase 1. Thời kỳ mang thai: Chƣa xác định đƣợc tính an toàn của paracetamol dùng khi tha nghén liên quan đến tác dụng không mong muốn. Thời kì cho con bú: Nghiên cứu ở ngƣời mẹ dùng paracetamol sau khi đẻ cho con bú, không thấy có tác dụng không mong muốn ở trẻ nhỏ bú mẹ.
Tác dụng không mong muốn: Ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉng thoảng xảy ra. Thƣờng là ban đỏ hoặc mày đay, nhƣng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và thƣơng tổn -4- LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com niêm mạc. Ngƣời bệnh mẫn cảm với salicylat kiêm mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. Trong một số trƣờng hợp riêng lẻ, paracetamol dễ gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
Liều lƣợng và cách dùng: - Khi sử dụng paracetamol để trị liệu thƣờng đƣợc dùng uống. Đối với ngƣời bệnh không uống đƣợc, có thể dùng dạng thuốc đạn đặt trực tràng, tuy vậy liều trực tràng cần thiết để có cùng nồng độ huyết tƣơng có thể cao hơn liều uống. - Không đƣợc dùng paracetamol để tự điều trị giảm đau quá 10 ngày ở ngƣời lớn hoặc quá 5ngày ở trẻ em, vì đau nhiều và kéo dài nhƣ vậy có thể là dấu hiệu của một tình trạng bệnh lý cần thầy thuốc chuẩn đoán và điều trị có giám sát. - Không dùng paracetamol cho ngƣời lớn và trẻ em để tự điều trị sốt cao (trên 39,50C), sốt kéo dài trên 3ngày, hoặc sốt tái phát, trừ khi do thầy thuốc hƣớng dẫn và sốt nhƣ vậy có thể là dấu hiệu của một bệnh nặng cần đƣợc thầy thuốc chuẩn đoán nhanh chóng.
- Để giảm thiểu nguy cơ quá liều, không nên cho trẻ em quá 5 liều paracetamol để giảm đau hoặc hạ sốt trong vòng 24 giờ, trừ khi do thầy thuốc hƣớng dẫn. - Để giảm đau hoặc hạ sốt cho ngƣời lớn và trẻ em trên 11 tuổi, liều paracetamol thƣờng dùng uống hoặc đƣa vào trực tràng là 325 – 650mg, cứ 4 -6 giờ một lần khi cần thiết, nhƣng không quá 4g một ngày, liều một lần lớn hơn (ví dụ 1g) có thể hữu ích để giảm đau ở một số ngƣời bệnh. - Để giảm đau hoặc hạ sốt, trẻ em có thể uống hoặc đƣa vào trực tràng cứ 4 -6 giờ một lần khi cần thiết, liều xấp xỉ nhƣ sau: trẻ em 11 tuổi, 480mg; trẻ em 9-11 tuổi 400mg; trẻ em 6-8 tuổi 320mg; trẻ em 4-5 tuổi 240mg và trẻ em 2-3 tuổi 160mg. Trẻ em dƣới 2 tuổi có thể uống liều sau đây, cứ 4 - 6giờ một lần khi cần: trẻ em 1 - 2 tuổi 120mg; trẻ em 4 -11 tháng tuổi 80mg, trẻ em tới 3 tháng tuổi 40mg.