KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103

Khảo sát thực trạng sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103 của Tô Thị Thu Hà. Nghiên cứu về việc sử dụng colistin và đánh giá độc tính trên thận.

• Tác giả: Tô Thị Thu Hà
• Người hướng dẫn: Ths. Nguyễn Hữu Duy
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Khảo Sát Thực Trạng Sử Dụng Colistin Tại Bệnh Viện Quân Y 103
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Sơ lược về kháng sinh colistin
• 1.1.1. Nguồn gốc ra đời và lịch sử sử dụng colistin
• 1.1.2. Dạng thuốc và công thức quy đổi
• 1.1.3. Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin
• 1.1.4. Dược động học và dược lực học của colistin
• 1.1.5. Đặc điểm dược động học/dược lực học
• 1.2. Tổng quan sử dụng colistin trong điều trị nhiễm khuẩn
• 1.2.1. Chỉ định colistin
• 1.2.2. Chế độ liều colistin trong điều trị
• 1.2.3. Phối hợp colistin với kháng sinh khác
• 1.3. Tổng quan về tác dụng không mong muốn của colistin
• 1.3.1. Tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương
• 1.3.2. Tác dụng không mong muốn trên thận
• 1.4. Tình hình nghiên cứu về colistin tại Việt Nam và thế giới
• 1.4.1. Tình hình nghiên cứu đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam
• 1.4.2. Tình hình nghiên cứu độc tính trên thận của colistin tại Việt Nam và trên thế giới
• 1.5. Sơ lược về sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Phương pháp thu thập dữ liệu
• 2.2.3. Nội dung nghiên cứu
• 2.2.3.1. Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 2.2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 2.4. Một số quy ước dùng trong nghiên cứu
• 2.4.1. Định nghĩa nhiễm khuẩn và phác đồ điều trị
• 2.4.2. Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn
• 2.4.3. Liều nạp và so sánh chế độ liều duy trì colistin đường tĩnh mạch
• 2.4.4. Hiệu quả điều trị
• 2.4.5. Đánh giá chức năng thận và độc tính trên thận
• 2.5. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân được chỉ định colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.2. Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính trên thận
• 3.2.1. Đặc điểm chỉ định colistin
• 3.2.2. Đặc điểm phác đồ colistin
• 3.2.3. Đặc điểm về đường dùng colistin
• 3.2.4. Đặc điểm về chế độ liều colistin
• 3.2.5. So sánh liều dùng đường tĩnh mạch sử dụng thực tế với liều theo khuyến nghị của Garonzik 2017
• 3.2.6. Đặc điểm về hiệu quả điều trị của phác đồ colistin
• 3.2.7. Đặc điểm độc tính trên thận của colistin
• 3.2.8. Xác định yếu tố ảnh hưởng liên quan đến độc tính trên thận
• 3.3. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3.1. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.3.2. Bàn luận về đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.4. Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận
• 3.4.1. Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin
• 3.4.2. Đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Colistin tại Bệnh viện Quân y 103 55 ký tự

Những năm gần đây, tình trạng nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng ngày càng gia tăng. Trong bối cảnh thiếu hụt kháng sinh mới, Colistin, từng bị loại bỏ do tác dụng phụ, đã được tái sử dụng. Colistin là lựa chọn cuối cùng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc, khi các kháng sinh khác thất bại. Tuy nhiên, độc tính của Colistin đòi hỏi giám sát chặt chẽ. Nghiên cứu này khảo sát thực trạng sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103, một bệnh viện đa khoa hạng 1 với tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao và sự gia tăng vi khuẩn Gram âm đa kháng. Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả, an toàn và hợp lý của việc sử dụng Colistin, phù hợp với quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế.

1.1. Lịch Sử và Vai Trò Hiện Tại của Colistin

Colistin, hay polymyxin E, là kháng sinh polypeptid được phân lập từ Paenibacillus polymyxa năm 1949. Sử dụng lâm sàng từ những năm 1950, Colistin bị hạn chế do tác dụng phụ như độc tính trên thận và thần kinh, cùng sự ra đời của các kháng sinh ít độc hơn. Gần đây, Colistin tái xuất hiện như "vũ khí cuối cùng" chống lại vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, khi thiếu các lựa chọn thay thế. Nghiên cứu này sẽ đánh giá xem Colistin có còn phù hợp để sử dụng trong thời đại kháng kháng sinh hiện nay hay không. Việc sử dụng hiệu quả Colistin là vô cùng quan trọng.

1.2. Thực Trạng Kháng Kháng Sinh và Vai Trò của Colistin

Sự gia tăng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, như A. pneumoniae, đặt ra thách thức lớn trong điều trị. Colistin trở thành lựa chọn quan trọng khi các kháng sinh khác không hiệu quả. Tuy nhiên, việc sử dụng Colistin phải thận trọng để tránh độc tính và ngăn chặn sự lan rộng của kháng kháng sinh. Bệnh viện Quân y 103, với bệnh nhân nặng và tỷ lệ nhiễm khuẩn cao, đối mặt với thách thức này. Đề tài nghiên cứu này sẽ đánh giá thực trạng sử dụng Colistin tại bệnh viện, tìm ra cách sử dụng an toàn và hiệu quả nhất.

II. Vấn Đề Cấp Thiết Độc Tính Thận Khi Sử dụng Colistin 59 ký tự

Việc sử dụng Colistin đi kèm với nguy cơ cao về độc tính, đặc biệt là độc tính trên thận. Điều này đòi hỏi các biện pháp giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng phù hợp. Sự đa dạng về đơn vị liều và chế độ liều trong các khuyến cáo cũng gây ra sự khác biệt lớn trong việc sử dụng Colistin. Nghiên cứu này nhằm xác định tỷ lệ mắc độc tính thận do Colistin tại Bệnh viện Quân y 103, các yếu tố nguy cơ liên quan và các biện pháp phòng ngừa hiệu quả. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp xây dựng hướng dẫn sử dụng Colistin an toàn và hiệu quả hơn tại bệnh viện.

2.1. Cơ Chế Gây Độc Tính trên Thận của Colistin

Cơ chế gây độc tính trên thận của Colistin liên quan đến việc tích tụ thuốc trong tế bào ống thận, gây tổn thương tế bào và suy giảm chức năng thận. Các yếu tố nguy cơ như tuổi cao, bệnh lý nền về thận và sử dụng đồng thời các thuốc độc thận khác có thể làm tăng nguy cơ này. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào xác định các yếu tố nguy cơ cụ thể tại Bệnh viện Quân y 103 để có biện pháp can thiệp phù hợp. Việc tìm hiểu rõ cơ chế gây độc giúp phòng ngừa hiệu quả hơn.

2.2. Các Yếu Tố Nguy Cơ Gây Độc Tính và Biện Pháp Phòng Ngừa

Các yếu tố nguy cơ gây độc tính bao gồm tuổi cao, suy thận, dùng đồng thời các thuốc độc thận. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm tối ưu hóa liều dùng, theo dõi chức năng thận thường xuyên, và bù đủ dịch. Nghiên cứu này sẽ đánh giá hiệu quả của các biện pháp phòng ngừa hiện tại tại Bệnh viện Quân y 103 và đề xuất các cải tiến để giảm thiểu nguy cơ độc tính. Việc phòng ngừa chủ động giúp bảo vệ chức năng thận của bệnh nhân.

III. Phương Pháp Tiếp Cận Nghiên Cứu Sử Dụng Colistin tại 103 58 ký tự

Nghiên cứu này tiến hành khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Thiết kế nghiên cứu là mô tả cắt ngang, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án. Nội dung nghiên cứu bao gồm khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân, đặc điểm vi sinh vật gây bệnh, đặc điểm sử dụng Colistin (liều dùng, đường dùng, thời gian điều trị) và đánh giá độc tính trên thận. Các quy ước được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm định nghĩa nhiễm khuẩn, mức độ kháng thuốc của vi khuẩn và tiêu chí đánh giá chức năng thận. Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng phần mềm thống kê.

3.1. Đối Tượng Nghiên Cứu và Tiêu Chí Lựa Chọn

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân được chỉ định Colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm bệnh nhân có hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin cần thiết cho nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn hoặc không có thông tin về chức năng thận. Việc lựa chọn đối tượng nghiên cứu cẩn thận đảm bảo tính chính xác và khách quan của kết quả.

3.2. Phương Pháp Thu Thập và Phân Tích Dữ Liệu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án bằng phiếu thu thập thông tin được thiết kế sẵn. Các thông tin thu thập bao gồm đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, thông tin về sử dụng Colistin và các chỉ số đánh giá chức năng thận. Dữ liệu được nhập vào phần mềm thống kê và phân tích bằng các phương pháp thống kê mô tả và phân tích mối liên quan. Việc phân tích dữ liệu cẩn thận giúp đưa ra các kết luận có ý nghĩa về thực trạng sử dụng Colistin và độc tính trên thận.

IV. Kết Quả Thực Tế Thực Trạng Độc Tính Colistin tại 103 57 ký tự

Nghiên cứu cho thấy sự khác biệt về chế độ liều Colistin, tỷ lệ độc tính thận so với các nghiên cứu khác. Phân tích đặc điểm chỉ định Colistin, phác đồ điều trị, đường dùng, chế độ liều và hiệu quả điều trị. Đánh giá độc tính trên thận và xác định các yếu tố ảnh hưởng liên quan. Kết quả này giúp hiểu rõ hơn về cách Colistin được sử dụng trong thực tế lâm sàng và những rủi ro tiềm ẩn. Từ đó, có thể xây dựng các biện pháp can thiệp để tối ưu hóa việc sử dụng Colistin và giảm thiểu độc tính.

4.1. Đặc Điểm Sử Dụng Colistin và Hiệu Quả Điều Trị

Nghiên cứu ghi nhận các đặc điểm khác nhau về chỉ định, phác đồ, đường dùng và liều lượng Colistin. Hiệu quả điều trị được đánh giá dựa trên các tiêu chí lâm sàng và vi sinh. So sánh liều dùng thực tế với khuyến cáo của Garonzik 2017 để đánh giá mức độ tuân thủ hướng dẫn. Phân tích này giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và đề xuất các cải tiến trong phác đồ sử dụng Colistin.

4.2. Tỷ Lệ và Mức Độ Độc Tính Trên Thận do Colistin

Nghiên cứu xác định tỷ lệ bệnh nhân bị độc tính trên thận khi sử dụng Colistin và phân loại mức độ tổn thương thận theo thang RIFLE. Đánh giá mối liên quan giữa độc tính trên thận và các yếu tố nguy cơ như tuổi, bệnh lý nền và sử dụng đồng thời các thuốc độc thận. Kết quả này cung cấp thông tin quan trọng để đánh giá rủi ro và xây dựng các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận do Colistin.

V. Bàn Luận Sâu Sắc Colistin tại Quân y 103 Ưu và Nhược 55 ký tự

So sánh kết quả nghiên cứu với các nghiên cứu khác tại Việt Nam và trên thế giới. Bàn luận về những ưu điểm và hạn chế của việc sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Đánh giá tính phù hợp của các phác đồ hiện tại và đề xuất các cải tiến để tối ưu hóa việc sử dụng Colistin. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độc tính trên thận, từ đó đưa ra các khuyến cáo cụ thể cho bác sĩ lâm sàng.

5.1. So Sánh Thực Trạng với Các Nghiên Cứu Khác

So sánh thực trạng sử dụng Colistin và tỷ lệ độc tính thận tại Bệnh viện Quân y 103 với các nghiên cứu khác tại Việt Nam và trên thế giới. Phân tích sự khác biệt và tương đồng, từ đó rút ra các kết luận về tính đặc thù của việc sử dụng Colistin tại bệnh viện. Đánh giá tác động của các yếu tố địa lý, bệnh lý nền và chủng vi khuẩn đến hiệu quả điều trị và độc tính.

5.2. Đánh Giá Ưu Nhược Điểm và Đề Xuất Cải Tiến

Đánh giá ưu nhược điểm của các phác đồ sử dụng Colistin hiện tại tại Bệnh viện Quân y 103. Đề xuất các cải tiến dựa trên kết quả nghiên cứu và các bằng chứng khoa học mới nhất. Khuyến nghị về liều dùng, đường dùng, thời gian điều trị và các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận. Mục tiêu là tối ưu hóa việc sử dụng Colistin để đạt hiệu quả điều trị cao nhất với rủi ro thấp nhất.

VI. Kết Luận Kiến Nghị Sử dụng Colistin Hiệu quả tại 103 53 ký tự

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn toàn diện về thực trạng sử dụng Colistin và độc tính trên thận tại Bệnh viện Quân y 103. Từ kết quả nghiên cứu, đưa ra các kiến nghị cụ thể cho việc sử dụng Colistin an toàn và hiệu quả hơn. Các kiến nghị bao gồm cải thiện phác đồ điều trị, tăng cường giám sát chức năng thận, và nâng cao nhận thức của bác sĩ về độc tính của Colistin. Nghiên cứu cũng đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo để tiếp tục cải thiện việc sử dụng Colistin trong tương lai.

6.1. Tổng Kết Thực Trạng và Bài Học Kinh Nghiệm

Tổng kết các kết quả chính của nghiên cứu về thực trạng sử dụng Colistin và tỷ lệ độc tính trên thận. Rút ra các bài học kinh nghiệm về việc sử dụng Colistin trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng. Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tuân thủ hướng dẫn, theo dõi chức năng thận và cá thể hóa phác đồ điều trị.

6.2. Kiến Nghị Cụ Thể và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Đưa ra các kiến nghị cụ thể cho bác sĩ lâm sàng, dược sĩ và nhà quản lý bệnh viện về việc sử dụng Colistin an toàn và hiệu quả. Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo để đánh giá các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận, so sánh hiệu quả của các phác đồ khác nhau và nghiên cứu về cơ chế kháng Colistin. Mục tiêu là tiếp tục cải thiện việc sử dụng Colistin trong tương lai.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng trực khuẩn Gram âm đa kháng (MDR - Multidrug-Resistant), kháng mở rộng (XDR - Extensively Drug-Resistant) như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae đang là thách thức lâm sàng nghiêm trọng trên toàn cầu. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ đề kháng kháng sinh nhóm carbapenem tại các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) ở các nước đang phát triển đã vượt ngưỡng 50-70%. Trong bối cảnh các kháng sinh mới phát triển chưa đáp ứng kịp tốc độ đề kháng, Colistin (Polymyxin E) – một kháng sinh polypeptid từng bị hạn chế sử dụng từ thập niên 1970 do độc tính cao – đã được tái sử dụng như "vũ khí cứu cánh cuối cùng" (last-resort antibiotic).

Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định 5631/QĐ-BYT đưa Colistin vào danh mục kháng sinh ưu tiên quản lý nghiêm ngặt. Tuy nhiên, việc áp dụng Colistin trên lâm sàng đối mặt với bài toán nan giải: khoảng điều trị hẹp (therapeutic window), độc tính trên thận (Nephrotoxicity / Acute Kidney Injury - AKI) xuất hiện với tần suất cao (dao động từ 20% đến hơn 70% tùy nghiên cứu), và sự thiếu đồng nhất giữa các hướng dẫn quốc tế (FDA, EMA, International Consensus Guidelines 2019, mô hình Garonzik 2017) trong cách quy đổi đơn vị (MIU, mg CMS, mg CBA) cũng như phác đồ chỉnh liều theo chức năng thận.

Đồ án/Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ chuyên ngành Dược lâm sàng tại Trường Đại học Dược Hà Nội phối hợp cùng Bệnh viện Quân y 103 thực hiện đề tài: "Khảo sát thực trạng sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103" nhằm giải quyết trực tiếp khoảng trống quản lý lâm sàng này.

Mục tiêu nghiên cứu

1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh: Phân tích 115 bệnh nhân nội trú chỉ định Colistin, xác định cơ cấu bệnh lý, phổ vi khuẩn phân lập, tỷ lệ đề kháng kháng sinh và phân bố giá trị Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration - MIC).
2. Phân tích thực trạng sử dụng và mô hình hóa độc tính thận: Đánh giá việc áp dụng liều nạp (Loading dose), liều duy trì (Maintenance dose) đường tĩnh mạch/khí dung so với khuyến nghị của Garonzik 2017; xác định tỷ lệ tổn thương thận cấp theo thang phân loại RIFLE và áp dụng mô hình hồi quy Cox kết hợp chọn biến Bayesian Model Averaging (BMA) trên phần mềm thống kê R để nhận diện các yếu tố nguy cơ độc lập gây AKI.

Phạm vi và giới hạn

• Phạm vi: 115 bệnh nhân nội trú điều trị bằng Colistin từ ngày 01/01/2022 đến 30/06/2023 tại Bệnh viện Quân y 103; trong đó 102 bệnh nhân dùng đường tĩnh mạch đủ điều kiện đánh giá độc tính thận.
• Giới hạn: Thiết kế nghiên cứu hồi cứu; dữ liệu chiều cao và nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring - TDM) chưa được thu thập đồng bộ ở 100% mẫu bệnh án.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Sự bất cập trong thực hành lâm sàng xuất phát từ sự khác biệt về khuyến cáo liều lượng giữa các tổ chức y tế và các mô hình Dược động học/Dược lực học (PK/PD):

Tiêu chí	Hướng dẫn EMA	Hướng dẫn FDA	Mô hình Garonzik 2017 & Đồng thuận Quốc tế 2019
Đơn vị liều	Triệu đơn vị Quốc tế (MIU CMS)	mg Hoạt tính Colistin Base (mg CBA)	mg CBA hoặc quy đổi tương đương MIU CMS
Liều nạp (Loading dose)	9 MIU CMS (truyền 0.5 - 1h)	Không đề cập rõ ràng	$\text{Liều nạp (mg CBA)} = C_{ss,\text{target}} \times 2.0 \times \text{IBW (kg)}$ (Tối đa 300 mg CBA $\approx$ 9 MIU)
Liều duy trì chuẩn	9 MIU/ngày (chia 2-3 lần)	2.5 – 5.0 mg CBA/kg/ngày	Hiệu chỉnh theo $Cl_{Cr}$: $\text{Liều (mg CBA/ngày)} = C_{ss} \times 10^{(0.0048 \times Cl_{Cr} + 1.825)}$
Hiệu chỉnh liều CRRT	Không cá thể hóa chi tiết	Không có hướng dẫn cụ thể	Bổ sung 10% liều nền cho mỗi giờ lọc máu liên tục (~440 mg CBA/ngày $\approx$ 12 MIU/ngày)

Đánh giá yêu cầu hệ thống theo mô hình MoSCoW

• Must have (Bắt buộc): 100% bệnh nhân chỉ định Colistin phải có chỉ số Creatinin huyết thanh trước điều trị; tính toán độ thanh thải Creatinin ($Cl_{Cr}$) theo công thức Cockcroft-Gault; áp dụng tiêu chuẩn RIFLE phân loại AKI.
• Should have (Nên có): Áp dụng liều nạp 6-9 MIU cho tất cả bệnh nhân truyền tĩnh mạch để nhanh chóng đạt nồng độ ổn định ($C_{ss} = 2\text{ mg/L}$); phối hợp Colistin với ít nhất 1 kháng sinh nhạy cảm/hiệp đồng (Carbapenem, Aminoglycosid, Rifampicin).
• Could have (Có thể có): Phối hợp Colistin khí dung (1-2 MIU $\times$ 2-3 lần/ngày) cho bệnh nhân viêm phổi thở máy (VAP); định danh MIC tự động bằng phương pháp vi pha loãng (Broth Microdilution).
• Won't have (Chưa thực hiện trong giai đoạn này): Đo nồng độ Colistin tự do trong huyết tương định kỳ (TDM) do hạn chế trang thiết bị sắc ký lỏng ghép khối phổ (LC-MS/MS).

Thiết kế giải pháp kỹ thuật và hệ thống tính toán

Quy trình quản trị lâm sàng và thuật toán cá thể hóa chế độ liều được chuẩn hóa theo sơ đồ sau:

[Bệnh nhân Nghiễm khuẩn Nặng/ICU] 
[Thu thập: Tuổi, Giới, Cân nặng (WT), Serum Creatinine (SCr)]
[Tính toán ClCr theo Cockcroft-Gault Formula]
[Tính Liều Nạp Tĩnh Mạch]                 [Tính Liều Duy Trì Hàng Ngày]
Loading Dose = Css * 2.0 * IBW            Dose = Css * 10^(0.0048*ClCr + 1.825)
(Khuyến nghị: 6 - 9 MIU CMS)               (Chia 2 lần/ngày, cách 12 giờ)
              [Phối hợp Kháng sinh + Đường dùng]
              (Tĩnh mạch + Khí dung nếu Viêm phổi)
              [Giám sát RIFLE: Ngày 3, 5, 7, 14]
              (Theo dõi Tụt HA, Vận mạch, Lợi tiểu)

Công thức toán học và Dược động học ứng dụng:

1. Ước tính độ thanh thải Creatinin ($Cl_{Cr}$) theo Cockcroft-Gault: $$\text{Cl}_{Cr}\text{ (mL/min)} = \frac{(140 - \text{Tuổi}) \times \text{Cân nặng (kg)}}{72 \times \text{SCr (mg/dL)}} \times (0.85\text{ nếu là Nữ})$$ (Nếu Creatinin tính theo $\mu\text{mol/L}$, chia mẫu số cho $0.815 \times \text{SCr}$)

2. Phương trình tính liều duy trì theo mô hình Garonzik (2017): $$\text{Liều duy trì CBA (mg/ngày)} = C_{ss,\text{target}}\text{ (mg/L)} \times 10^{(0.0048 \times \text{Cl}{Cr} + 1.825)}$$ *Quy đổi: $1\text{ MIU CMS} \approx 33.3\text{ mg CBA} \approx 80\text{ mg CMS}$. Đích $C{ss} = 2\text{ mg/L}$.*

def calculate_colistin_regimen(age: int, weight: float, scr_umol: float, is_female: bool, is_crrt: bool = False):
    """
    Hàm tính toán chế độ liều Colistin cá thể hóa theo mô hình Garonzik 2017
    """
    k = 0.85 if is_female else 1.0
    cl_cr = ((140 - age) * weight) / (scr_umol * 0.815) * k
    
    # 1. Tính liều nạp (Loading Dose)
    loading_cba_mg = 2.0 * 2.0 * weight  # Css_target = 2.0 mg/L
    loading_miu = min(loading_cba_mg / 33.33, 9.0) # Tối đa 9 MIU
    
    # 2. Tính liều duy trì (Maintenance Dose)
    if is_crrt:
        maintenance_miu = 12.0  # Liều cố định cho CRRT ~ 440 mg CBA/ngày
    else:
        log_term = 0.0048 * cl_cr + 1.825
        maintenance_cba_mg = 2.0 * (10 ** log_term)
        maintenance_miu = maintenance_cba_mg / 33.33
        
    return {
        "Creatinine_Clearance_mL_min": round(cl_cr, 2),
        "Loading_Dose_MIU": round(loading_miu, 1),
        "Maintenance_Dose_MIU_per_day": round(maintenance_miu, 2),
        "Dosing_Interval": "Mỗi 12 giờ (q12h)"
    }

Phương pháp nghiên cứu và Đánh giá thống kê

• Thiết kế: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, thu thập dữ liệu hồi cứu từ bệnh án điện tử và bệnh án giấy.
• Công cụ thống kê: Phần mềm R 4.2.0 kết hợp package BMA (Bayesian Model Averaging) và survival để phân tích mô hình sống còn, vẽ đường cong tích lũy độc tính Kaplan-Meier.
• Tiêu chuẩn độc tính thận RIFLE:
  • Risk (R): SCr tăng $\ge 1.5$ lần hoặc mức lọc cầu thận (MLCT) giảm $\ge 25%$.
  • Injury (I): SCr tăng $\ge 2.0$ lần hoặc MLCT giảm $\ge 50%$.
  • Failure (F): SCr tăng $\ge 3.0$ lần hoặc MLCT giảm $\ge 75%$.

---

Implementation và kết quả

Quy trình phân tích dữ liệu lâm sàng trên R

Thuật toán lựa chọn biến tối ưu Bayesian Model Averaging (BMA) và xây dựng mô hình hồi quy đa biến Cox (Cox Proportional Hazards Model) được thực hiện với mã nguồn chuẩn hóa:

# Script phân tích hồi quy Cox đa biến kết hợp BMA
library(survival)
library(BMS)
library(BMA)

# 1. Load và tiền xử lý dữ liệu lâm sàng
data <- read.csv("colistin_clinical_data.csv")
surv_obj <- Surv(time = data$Time_to_AKI, event = data$AKI_Event)

# 2. Tuyển chọn mô hình tối ưu bằng BMA
bma_cox <- bic.surv(
  x = data[, c("Age", "Gender", "Hypotension", "Vasopressors", 
               "Furosemide", "Vancomycin", "Aminoglycosides", 
               "Daily_Dose", "Cumulative_Dose", "Cirrhosis")],
  surv.t = data$Time_to_AKI,
  cens = data$AKI_Event,
  prior.param = 0
)

# 3. Chạy mô hình hồi quy Cox với các biến có Posterior Probability cao nhất
final_cox_model <- coxph(
  Surv(Time_to_AKI, AKI_Event) ~ Hypotension + Vasopressors + Furosemide,
  data = data
)
summary(final_cox_model)

Kết quả nghiên cứu lâm sàng và vi sinh

1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu ($N = 115$)

• Nhân khẩu học: Độ tuổi trung vị là 65 tuổi (Khoảng tứ phân vị IQR: 53 – 73 tuổi, cao nhất 99 tuổi); tỷ lệ Nam/Nữ là 76.5% / 23.5%.
• Khoa phòng điều trị: Tập trung chủ yếu tại Khoa Hồi sức Ngoại (50.4%), Khoa Truyền nhiễm (22.6%) và Khoa Hồi sức Nội (20.9%). Tổng số bệnh nhân nằm tại các khoa Hồi sức tích cực chiếm 71.3%.
• Đa bệnh lý: 61.7% bệnh nhân có từ $\ge 2$ bệnh mắc kèm (Tăng huyết áp: 45.2%, Chấn thương sọ não: 29.6%, Đái tháo đường Type 2: 27.0%, Đột quỵ: 22.6%, Bệnh thận mạn: 10.4%).
• Chức năng thận ban đầu: Trung vị $Cl_{Cr}$ khi khởi đầu dùng Colistin là 66.4 mL/phút (IQR: 39.1 – 89.1 mL/phút); có tới 67.1% bệnh nhân có $Cl_{Cr} < 80\text{ mL/phút}$ cần phải hiệu chỉnh liều. Có 27.8% (32/115) bệnh nhân phải lọc máu liên tục (CRRT).

2. Đặc điểm vi sinh và tính đa kháng

Phân bố vi khuẩn đích phân lập (N = 126 chủng Gram âm):

Tỷ lệ Đề kháng Carbapenem của Vi khuẩn Đích:

• Xét nghiệm vi sinh: 100% bệnh nhân được cấy vi sinh (327 mẫu bệnh phẩm, 274 mẫu dương tính $\approx 83.8%$). Đờm là bệnh phẩm phổ biến nhất (52.6%).
• Tính đa kháng: Tỷ lệ vi khuẩn đa kháng (MDR) chiếm 92.2% trước khi dùng Colistin và 87.3% trong quá trình dùng Colistin.
• Phân bố MIC Colistin: 42 mẫu bệnh phẩm được làm kháng sinh đồ MIC tự động:
  • $\text{MIC} < 0.5\text{ mg/L}$: 61.9% (26 mẫu)
  • $\text{MIC} = 0.5 - 1.0\text{ mg/L}$: 31.0% (13 mẫu)
  • $\text{MIC} \ge 16\text{ mg/L}$ (Toàn kháng / Đề kháng cao): 7.1% (3 mẫu, 100% là Klebsiella pneumoniae).

                      PHÂN BỐ GIÁ TRỊ MIC COLISTIN

3. Thực trạng sử dụng phác đồ và chế độ liều Colistin

• Vị trí phác đồ: 93.0% chỉ định theo đích vi sinh; 91.3% dùng trong phác đồ thay thế sau khi các phác đồ đầu tay thất bại.
• Phối hợp kháng sinh: 100% bệnh nhân được điều trị phối hợp. Phổ biến nhất là Colistin + Carbapenem (89.6%), Colistin + Fluoroquinolon (14.8%), Colistin + Bactrim (12.2%), Colistin + Aminoglycosid (10.4%).
• Đường dùng: Tĩnh mạch đơn độc (78.3%), Phối hợp Tĩnh mạch + Khí dung (19.1%), Khí dung đơn độc (2.6%), Tiêm não tủy (0.9% - 1 ca viêm màng não liều 1 MIU/ngày).
• Chế độ liều nạp: Có 56.3% (63/112) bệnh nhân được dùng liều nạp tĩnh mạch. Liều nạp trung bình đạt $7.0 \pm 1.6\text{ MIU}$ (mức liều 6 MIU chiếm 41.3%, 9 MIU chiếm 25.4%). Khoảng cách liều nạp - liều duy trì đạt chuẩn 12 giờ ở 81.0% ca.
• So sánh với khuyến nghị Garonzik 2017:
  • Liều nạp: 58.7% bệnh nhân dùng mức liều thấp hơn khuyến cáo.
  • Liều duy trì ở bệnh nhân không lọc máu: 67.2% bệnh nhân dùng mức liều thấp hơn khuyến cáo.
  • Bệnh nhân lọc máu liên tục (CRRT): 100% bệnh nhân không được tăng liều bù vào ngày lọc máu theo khuyến cáo PK/PD.

4. Độc tính trên thận và Mô hình đa biến Cox

Trong 102 bệnh nhân điều trị Colistin đường tĩnh mạch đủ tiêu chuẩn theo dõi:

• Tỷ lệ mắc độc tính trên thận (AKI): 29.4% (30/102 bệnh nhân).
• Thời gian khởi phát AKI: Trung vị 4.5 ngày (IQR: 3.0 – 8.3 ngày; dao động từ ngày 3 đến ngày 28).
• Phân loại RIFLE: Mức độ R (Nguy cơ) = 20.0%, Mức độ I (Tổn thương) = 50.0%, Mức độ F (Suy thận) = 30.0%.
• Khả năng phục hồi: Trong số các ca AKI, chỉ có 23.3% hồi phục hoàn toàn chức năng thận khi xuất viện; 33.3% không hồi phục.

[!IMPORTANT] Yếu tố nguy cơ độc lập gây AKI (Phân tích hồi quy Cox đa biến sàng lọc qua BMA):

1. Tụt huyết áp trong điều trị: $\text{HR} = 2.80$ (95% CI: 1.13 – 6.91; $p = 0.026$) $\rightarrow$ Làm tăng nguy cơ AKI gấp 2.8 lần.
2. Sử dụng đồng thời thuốc vận mạch: $\text{HR} = 2.91$ (95% CI: 1.30 – 6.51; $p = 0.009$) $\rightarrow$ Làm tăng nguy cơ AKI gấp 2.91 lần.
3. Phối hợp thuốc lợi tiểu Furosemid: $\text{HR} = 2.62$ (95% CI: 1.23 – 5.54; $p = 0.012$) $\rightarrow$ Làm tăng nguy cơ AKI gấp 2.62 lần.

---

Đổi mới và đóng góp

Đổi mới phương pháp luận nghiên cứu

Nghiên cứu mang lại những đóng góp khoa học và thực tiễn quan trọng cho công tác Dược lâm sàng:

1. Ứng dụng mô hình lựa chọn biến Bayesian Model Averaging (BMA): Khắc phục triệt để nhược điểm của phương pháp chọn biến từng bước truyền thống (Stepwise Selection) vốn dễ gây thiên lệch (bias) và phóng đại tỷ số nguy cơ khi cỡ mẫu trung bình ($N = 102$). Mô hình 1 có chỉ số $\text{BIC} = -14.14$ và xác suất hậu định cao nhất đã sàng lọc chính xác 3 yếu tố nguy cơ cốt lõi.
2. Đối chiếu chi tiết thực hành lâm sàng với mô hình Dược động học Garonzik 2017: Nghiên cứu đầu tiên tại Bệnh viện Quân y 103 lượng hóa tỷ lệ thiếu liều (Underdosing) trên bệnh nhân ICU (58.7% thiếu liều nạp, 67.2% thiếu liều duy trì), làm sáng tỏ nguyên nhân tỷ lệ khỏi vi sinh còn thấp (8.7%).
3. Phát hiện dịch tễ vi khuẩn kháng Colistin: Cảnh báo sự xuất hiện của 3 chủng Klebsiella pneumoniae có $\text{MIC} \ge 16\text{ mg/L}$, đặt ra yêu cầu cấp bách phải xét nghiệm MIC vi pha loãng thường quy.

                           SO SÁNH CÁC NGHIÊN CỨU

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Hướng dẫn quy trình quản lý Colistin tại Bệnh viện Hạng 1

Dựa trên kết quả nghiên cứu, quy trình chuẩn (SOP) quản lý sử dụng Colistin tại bệnh viện được xây dựng gồm 4 bước:

[BƯỚC 1: HỘI CHẨN & DUYỆT KHÁNG SINH HẠN CHẾ]
  - Điền phiếu yêu cầu ưu tiên quản lý theo QĐ 5631/QĐ-BYT.
  - Dược sĩ lâm sàng xác nhận chỉ định: Nhiễm khuẩn Gram (-) XDR/MDR.

[BƯỚC 2: TÍNH TOÁN LIỀU NẠP & LIỀU DUY TRÌ]
  - 100% bệnh nhân dùng liều nạp tĩnh mạch: 6 - 9 MIU CMS (300 mg CBA).
  - Tính ClCr theo Cockcroft-Gault để chọn liều duy trì:
      * ClCr >= 80: 9 - 10.9 MIU/ngày (chia 2 lần).
      * ClCr 50-79: 7.4 - 9 MIU/ngày.
      * ClCr 30-49: 5.9 - 6.6 MIU/ngày.
      * Bệnh nhân CRRT: 12 MIU/ngày (440 mg CBA/ngày).
  - Viêm phổi thở máy: Phối hợp Colistin khí dung 2 MIU x 2 lần/ngày.

[BƯỚC 3: GIÁM SÁT ĐỘC TÍNH THẬN THEO RIFLE]
  - Định lượng SCr mỗi 48 giờ.
  - Cảnh báo đặc biệt khi bệnh nhân có: Tụt HA, đang dùng Vận mạch, dùng Furosemid.
  - Hạn chế tối đa phối hợp thêm các thuốc độc thận (Aminoglycosid, NSAIDs).

[BƯỚC 4: ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG & HIỆU CHỈNH PHÁC ĐỒ]
  - Đánh giá lâm sàng và xét nghiệm vi sinh lại sau 72 giờ.
  - Ngừng hoặc xuống thang khi có kết quả kháng sinh đồ phù hợp.

Lộ trình triển khai khuyến nghị

Lộ trình chuẩn hóa quy trình sử dụng Colistin:

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật

1. Thiếu hụt dữ liệu thể trạng: Do tính chất hồi cứu, có 36.5% (42/115) bệnh nhân không ghi nhận cân nặng và 87.0% không có chiều cao trong bệnh án, gây khó khăn cho việc tính cân nặng lý tưởng (IBW).
2. Phương pháp thử nghiệm MIC: MIC Colistin trong giai đoạn nghiên cứu được xác định bằng máy tự động Vitek-2, chưa triển khai thường quy phương pháp chuẩn vàng vi pha loãng trong môi trường lỏng (Broth Microdilution) theo khuyến cáo của CLSI/EUCAST.
3. Chưa đo nồng độ thuốc trong máu (TDM): Chưa theo dõi trực tiếp chỉ số $f\text{AUC}/\text{MIC}$ và $C_{ss}$ thực tế trên từng bệnh nhân.

Hướng phát triển

• Xây dựng phần mềm hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support System - CDSS) tích hợp trực tiếp vào hệ thống Bệnh án điện tử (EMR), tự động cảnh báo tương tác thuốc Colistin + Furosemid/Vận mạch và tự động gợi ý liều theo $Cl_{Cr}$.
• Triển khai nghiên cứu tiến cứu theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) bằng kỹ thuật HPLC/MS để tối ưu hóa điều trị trên nhóm bệnh nhân đặc biệt (lọc máu liên tục CRRT, ECMO, béo phì).

---

Đối tượng hưởng lợi

• Bác sĩ Hồi sức cấp cứu & Truyền nhiễm: Nắm vững bằng chứng định lượng về các yếu tố nguy cơ gây suy thận (Tụt HA, Vận mạch, Furosemid) để chủ động bù dịch, cân bằng huyết động và lựa chọn thuốc thay thế, giúp giảm thiểu nguy cơ AKI từ $29.4%$ xuống mức thấp hơn.
• Dược sĩ lâm sàng: Có cơ sở dữ liệu thực chứng để can thiệp hiệu chỉnh liều nạp ($\ge 6\text{ MIU}$) và liều duy trì theo đúng mô hình Dược động học Garonzik 2017, tránh tình trạng dưới liều (chiếm tới $67.2%$ ở bệnh nhân không lọc máu).
• Nhà quản lý bệnh viện: Tối ưu hóa chi phí điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện thông qua việc giảm số ngày nằm viện trung vị ($27\text{ ngày}$) và chi phí phát sinh do điều trị biến chứng suy thận cấp.
• Sinh viên & Học viên Sau đại học: Tài liệu tham khảo chuẩn mực về phương pháp nghiên cứu Dược lâm sàng, xử lý dữ liệu sống còn bằng mô hình Cox kết hợp Bayesian Model Averaging trên R.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao bắt buộc phải sử dụng liều nạp Colistin đường tĩnh mạch?

Do Colistimethat natri (CMS) là một tiền chất (prodrug) thủy phân chậm thành Colistin có hoạt tính ($30%$), với thời gian bán thải kéo dài, nếu không dùng liều nạp sẽ mất từ 2 – 3 ngày để thuốc đạt trạng thái nồng độ ổn định trong máu ($C_{ss} = 2\text{ mg/L}$). Liều nạp (khuyến cáo 6 – 9 MIU CMS) giúp nồng độ thuốc đạt ngưỡng diệt khuẩn ngay trong 12 giờ đầu tiên, cải thiện rõ rệt tỷ lệ sống sót của bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng.

2. Yếu tố nào làm tăng nguy cơ tổn thương thận cấp khi dùng Colistin nhiều nhất?

Phân tích đa biến Cox chỉ ra 3 yếu tố nguy cơ độc lập hàng đầu gồm: bệnh nhân có biến cố tụt huyết áp ($\text{HR} = 2.80$), phối hợp thuốc vận mạch ($\text{HR} = 2.91$) và dùng đồng thời lợi tiểu Furosemid ($\text{HR} = 2.62$). Sự cộng hưởng giữa giảm tưới máu thận và độc tính trực tiếp của Colistin trên tế bào ống thận làm tăng vọt nguy cơ hoại tử ống thận cấp.

3. Khi bệnh nhân lọc máu liên tục (CRRT), chế độ liều Colistin cần điều chỉnh thế nào?

Màng lọc CRRT đào thải lượng lớn cả CMS và Colistin. Do đó, theo Đồng thuận Quốc tế 2019, bệnh nhân CRRT cần dùng mức liều duy trì cao cố định là 12 MIU CMS/ngày (~440 mg CBA/ngày, chia 2 lần), không được giảm liều như bệnh nhân suy thận thông thường để tránh thất bại điều trị.

4. Tại sao Colistin đường khí dung được khuyến khích phối hợp trong viêm phổi bệnh viện?

Colistin truyền tĩnh mạch thâm nhập rất kém vào nhu mô phổi và dịch lót biểu mô phế nang ($f\text{AUC}/\text{MIC}$ tại phổi rất thấp). Khí dung Colistin (1 – 2 MIU $\times$ 2 – 3 lần/ngày) tạo nồng độ kháng sinh tại chỗ cực cao mà hầu như không hấp thu vào máu, nâng cao hiệu quả diệt khuẩn tại phổi mà không làm gia tăng độc tính thận.

5. Tiêu chuẩn RIFLE phân loại độc tính thận có ưu điểm gì so với tiêu chuẩn thông thường?

RIFLE đánh giá dựa trên mức độ biến thiên tương đối của Creatinin huyết thanh và Mức lọc cầu thận so với giá trị nền (Baseline), giúp phát hiện sớm tổn thương thận cấp (đặc biệt ở giai đoạn R - Risk khi SCr tăng 1.5 lần) ngay cả trên những bệnh nhân đã có sẵn bệnh thận mạn tính trước đó.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã hoàn thành xuất sắc việc phân tích toàn diện thực trạng sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103 qua 115 hồ sơ bệnh án. Nghiên cứu đã chứng minh:

• Vi khuẩn đích gây nhiễm khuẩn chủ yếu là A. baumannii (40.5%), P. aeruginosa (25.4%), K. pneumoniae (25.4%) với tỷ lệ kháng đồng thời Meropenem và Imipenem lên tới 91.1%.
• Thực trạng sử dụng Colistin còn tồn tại tỷ lệ dưới liều đáng kể so với mô hình chuẩn Garonzik 2017 (58.7% thiếu liều nạp, 67.2% thiếu liều duy trì).
• Tỷ lệ độc tính trên thận là 29.4%, khởi phát trung vị vào ngày thứ 4.5, với 3 yếu tố nguy cơ độc lập cốt lõi là Tụt huyết áp, Thuốc vận mạch và Lợi tiểu Furosemid.

Kết quả này là cơ sở thực chứng vững chắc để Hội đồng Thuốc và Điều trị Bệnh viện Quân y 103 ban hành Hướng dẫn sử dụng Colistin chuẩn hóa, tăng cường vai trò của Dược sĩ lâm sàng trong giám sát kê đơn, góp phần tối ưu hóa hiệu quả diệt khuẩn và bảo vệ an toàn chức năng thận cho người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm đa kháng như A. pneumoniae ngày càng gia tăng. Trong khi các nhà khoa học vẫn chưa tìm ra kháng sinh mới đáp ứng yêu cầu điều trị hiện tại, colistin - một kháng sinh bị rút khỏi thị trường do các tác dụng không mong muốn, đã được sử dụng trở lại [30]. Colistin là kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc, được sử dụng trong trường hợp thất bại hoặc không đáp ứng với các kháng sinh khác [4].

Tuy nhiên, đây cũng là kháng sinh có độc tính cao, cần có những biện pháp giám sát chặt chẽ khi sử dụng. Việc sử dụng colistin trên lâm sàng sao cho hiệu quả, giảm thiểu tác dụng không mong muốn cũng như hạn chế sự gia tăng của những chủng vi khuẩn đa kháng là mối quan tâm lớn hiện nay. Vì vậy, nhằm đảm bảo sử dụng kháng sinh hiệu quả, an toàn và hợp lý, colistin đã được đưa vào danh mục kháng sinh được ưu tiên quản lý sử dụng tại bệnh viện theo quyết định 5631/QĐ-BYT do Bộ Y tế ban hành ngày 31 tháng 12 năm 2020. Quy định này nêu rõ colistin là kháng sinh hạn chế kê đơn, được dự trữ với vai trò là lựa chọn cuối cùng trong điều trị, cần có các hướng dẫn sử dụng chuyên biệt, phù hợp với thực tế điều trị tại từng bệnh viện [3].

Sự đa dạng về đơn vị liều, chế độ liều trong các khuyến cáo đã dẫn đến sự khác biệt lớn trong việc sử dụng colistin [56]. Những nghiên cứu gần đây về colistin tại Việt Nam cũng chỉ ra sự khác biệt khá lớn về chế độ liều phổ biến, áp dụng điều trị cũng như tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận [7]. Hơn nữa, tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm với colistin của vi khuẩn Gram âm ở mỗi bệnh viện tại Việt Nam đều có đặc điểm riêng. Vì vậy, việc xây dựng hướng dẫn về chỉ định, chế độ liều, đường dùng, phối hợp kháng sinh và độc tính của colistin cần được triển khai tại mỗi bệnh viện để phù hợp thực tế điều trị.

Bệnh viện Quân Y 103 là bệnh viện đa khoa hạng 1, một số chuyên khoa tuyến cuối, các bệnh nhân đến viện trong bệnh cảnh nặng, phức tạp, thực hiện nhiều thủ thuật, nằm viện dài ngày và tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Trong khi đó, tỷ lệ vi khuẩn Gram âm đa kháng tại bệnh viện có xu hướng tăng dần theo từng năm cũng là một trong những khó khăn mà bác sĩ lâm sàng phải đối mặt [15]. Kể từ khi đưa colistin vào sử dụng, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện. Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103” với hai mục tiêu: 1.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính thận của bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103.1 Sơ lược về kháng sinh colistin 1.1 Nguồn gốc ra đời và lịch sử sử dụng colistin Colistin hay còn được gọi là polymyxin E là một kháng sinh có cấu trúc polypeptid, thuộc nhóm polymyxin. Kháng sinh này được phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ chủng vi khuẩn Paenibacillus polymyxa và được sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1950 [45]. Colistin trước đây được dùng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm nhưng từ những năm 1970 do tác dụng phụ đáng kể của nó, đặc biệt là độc tính trên thận và thần kinh cùng với sự ra đời của những kháng sinh khác ít độc tính hơn như aminoglycosid, colistin dần bị hạn chế sử dụng trên lâm sàng [30].

Polymyxin nói chung và colistin nói riêng chỉ được sử dụng lại gần đây như “vũ khí cuối cùng” để điều trị các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc do không có các kháng sinh mới để lựa chọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữ được hoạt tính diệt khuẩn tốt.2 Dạng thuốc và công thức quy đổi Trên lâm sàng hiện nay, colistin tồn tại dưới hai dạng chính là CMS (colistimethat natri) và colistin sulfat. Cả hai dạng này đều không được hấp thu qua đường tiêu hoá. Dạng CMS tan trong nước, dùng cho đường tiêm và khí dung. Dạng colistin sulfat được sử dụng đường uống điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa, dự phòng trong phẫu thuật hoặc dùng ngoài như thuốc nhỏ mắt, nhỏ tai.

Các chế phẩm colistin trên thị trường có nhãn và đơn vị tính liều khác nhau bao gồm: CMS (đơn vị quốc tế IU), CMS (mg), CBA (mg). Quy đổi giữa các đơn vị tính liều được trình bày qua Bảng 1. Hiện nay, chưa có tiêu chuẩn quốc tế về ghi nhãn sản phẩm CMS. Điều này dẫn đến sự nhầm lẫn cho người điều trị.

Vì vậy, các khuyến nghị liên quan đến liều colistin nên đề cập rõ ràng colistin base hoặc colistimethate natri để tránh nhầm lẫn có thể xảy ra [35]. Quy đổi giữa các đơn vị tính liều colistin CMS (IU) CMS (mg) CBA (mg) 1.3 Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin Ø Phổ tác dụng Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp, tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn Gram âm như Acinetobacter spp. aeruginosa, Klebsiella spp. coli, Salmonella spp.

và Citrobacter spp [21]. Kháng sinh này không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn kị khí và một số chủng Gram âm như Proteus spp., Morganella morganii, Serratia spp. và Burkholderia cepacia [4]. 2 Ø Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi, có thể liên quan đến nhiều đích tác dụng khác nhau của tế bào vi khuẩn.

Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay là cơ chế diệt khuẩn liên quan đến ly giải màng tế bào. Colistin có cấu tạo là một đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân nước nhờ các acid diaminobutyric và thân dầu nhờ cấu trúc acyl béo. Trong pH sinh lý, nhóm amin của acid diaminobutyric bị ion hoá, biến colistin trở thành 1 polycation tích điện dương. Nhờ đó, colistin tạo tương tác tĩnh điện với thành phần anion lipopolysaccharide và phospholipid ở màng ngoài vách tế bào vi khuẩn, thay thế các ion hóa trị II như Ca 2+ và Mg 2+ của nhóm phosphat - thành phần của lipid màng tế bào vi khuẩn, gây ly giải màng tế bào và rò rỉ các chất nội bào, làm chết tế bào vi khuẩn [54].

Một số cơ chế khác cũng được đề xuất như thông qua con đường tiếp xúc, colistin vào giữa lớp màng trong và màng ngoài của tế bào vi khuẩn làm thay đổi các thành phần lipid dẫn đến mất các thành phần phospholipid đặc hiệu dẫn đến mất cân bằng áp suất thẩm thấu làm cho tế bào bị ly giải. Ngoài ra, cơ chế tiêu diệt nhanh chóng các chủng vi khuẩn của colistin thông qua việc sản xuất các gốc hydroxyl cũng được đề xuất [23], [71]. Ø Cơ chế đề kháng colistin Việc sử dụng colistin ngày càng gia tăng để điều trị nhiễm khuẩn gram âm đã dẫn đến sự xuất hiện kháng colistin. Mặc dù cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng nhưng một số cơ chế đề kháng đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập được.

Các cơ chế này bao gồm (i) biến đổi lớp màng ngoài thông qua việc bổ sung các cation vào LPS, (ii) đột biến dẫn đến mất LPS, (iii) đột biến porin và tạo bơm tống thuốc, (iv) sản xuất thừa polysaccarid, (v) tạo enzym colistinase [32]. Cơ chế đề kháng phổ biến nhất ở Gram âm là biến đổi lớp màng ngoài để làm giảm tương tác tĩnh điện với colistin. Nhóm phosphat của lipid A được thay bằng các nhóm mang điện tích dương như L-4-aminoarabinose (LAra4N) và/hoặc phosphoethanolamin (PEtN) làm giảm điện tích âm trên màng tế bào. Đề kháng này thông qua trung gian là các hệ thống điều hòa 2 thành phần như PhoP-PhoQ.

PhoQ là một kinase cảm biến ở màng trong tế bào vi khuẩn, PhoQ sẽ phosphoryl hóa PhoP đáp ứng, dẫn đến hoạt hóa hệ PmrA – PmrB. Sau đó, PmrA – PmrB tiếp tục hoạt hóa biểu hiện gen mã hóa cho các enzym cần thiết để thay đổi cấu trúc của lipid A và LPS. Từ đó, làm giảm điện tích âm màng tế bào và ngăn chặn hoạt động của colistin [32]. Ngoài ra, cơ chế đề kháng khác của colistin cũng được báo cáo như acyl hoá lipid A thay đổi tính thấm màng tế bào với colistin [53].4 Dược động học và dược lực học của colistin Ø Dược động học Colistin ít hấp thu qua niêm mạc tiêu hoá, niêm mạc, da lành do có cấu trúc lipopeptid cồng kềnh nên thường được sử dụng đường tiêm dưới dạng colistimethate natri không có hoạt tính.

Colistimethate natri là một tiền chất, sau khi vào cơ thể nó bị thuỷ phân thành hỗn hợp các dẫn xuất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin. Theo thời gian, tỷ lệ colistimethate natri bị thuỷ phân thành colistin là khác nhau, tuy nhiên tỷ lệ này khá thấp chỉ khoảng 30% [34]. Colistin liên kết với protein huyết tương cao, khoảng 50%. Thể tích phân bố của colistin tương đối nhỏ khoảng 0,34 L/kg.

Sau khi dùng colistimethate natri đường tiêm bắp hoặc đường tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, tuy nhiên nồng độ kháng sinh đạt được ở dịch khớp, dịch màng phổi và dịch màng ngoài tim là không đáng kể. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ khoảng 5% và không đạt được nồng độ diệt khuẩn. Tuy nhiên nồng độ này có thể tăng lên đến 1,25 μg/ml sau khi điều trị bằng colistin đường tĩnh mạch ở bệnh nhân viêm màng não [47], [88]. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ colistin trong dịch não tuỷ cao hơn khi tiêm colistimethate natri não thất so với điều trị bằng đường tĩnh mạch.

Ngoài ra, colistimethate natri cũng được sử dụng dưới dạng khí dung cho bệnh nhân xơ nang hoặc viêm phổi. Nhìn chung, nồng độ colistimethate natri trong huyết tương không đáng kể khi sử dụng đường dùng này [38]. Phần lớn colistimethate natri được đào thải qua thận dưới dạng nguyên vẹn qua quá trình lọc ở cầu thận. Đặc điểm thải trừ của colistin vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên được cho rằng thải trừ chủ yếu qua các con đường ngoài thận.

Chỉ khoảng 1% thải trừ qua nước tiểu do thuốc được tái hấp thu nhiều tại ống thận. Khi suy thận, độ thanh thải colistimethate natri giảm dẫn đến tăng thuỷ phân colistimethate natri thành colistin. Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút), lượng natri colistimethat chuyển thành colistin có thể lên đến 60 - 70%.