KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103

Khảo sát thực trạng sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103 của Tô Thị Thu Hà. Nghiên cứu về việc sử dụng colistin và đánh giá độc tính trên thận.

• Tác giả: Tô Thị Thu Hà
• Người hướng dẫn: Ths. Nguyễn Hữu Duy
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Khảo Sát Thực Trạng Sử Dụng Colistin Tại Bệnh Viện Quân Y 103
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.1. Sơ lược về kháng sinh colistin
• 1.1.1. Nguồn gốc ra đời và lịch sử sử dụng colistin
• 1.1.2. Dạng thuốc và công thức quy đổi
• 1.1.3. Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin
• 1.1.4. Dược động học và dược lực học của colistin
• 1.1.5. Đặc điểm dược động học/dược lực học
• 1.2. Tổng quan sử dụng colistin trong điều trị nhiễm khuẩn
• 1.2.1. Chỉ định colistin
• 1.2.2. Chế độ liều colistin trong điều trị
• 1.2.3. Phối hợp colistin với kháng sinh khác
• 1.3. Tổng quan về tác dụng không mong muốn của colistin
• 1.3.1. Tác dụng không mong muốn trên thần kinh trung ương
• 1.3.2. Tác dụng không mong muốn trên thận
• 1.4. Tình hình nghiên cứu về colistin tại Việt Nam và thế giới
• 1.4.1. Tình hình nghiên cứu đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam
• 1.4.2. Tình hình nghiên cứu độc tính trên thận của colistin tại Việt Nam và trên thế giới
• 1.5. Sơ lược về sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Phương pháp thu thập dữ liệu
• 2.2.3. Nội dung nghiên cứu
• 2.2.3.1. Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 2.2.3.2. Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 2.4. Một số quy ước dùng trong nghiên cứu
• 2.4.1. Định nghĩa nhiễm khuẩn và phác đồ điều trị
• 2.4.2. Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn
• 2.4.3. Liều nạp và so sánh chế độ liều duy trì colistin đường tĩnh mạch
• 2.4.4. Hiệu quả điều trị
• 2.4.5. Đánh giá chức năng thận và độc tính trên thận
• 2.5. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân được chỉ định colistin tại Bệnh viện Quân y 103
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.1.2. Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.2. Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính trên thận
• 3.2.1. Đặc điểm chỉ định colistin
• 3.2.2. Đặc điểm phác đồ colistin
• 3.2.3. Đặc điểm về đường dùng colistin
• 3.2.4. Đặc điểm về chế độ liều colistin
• 3.2.5. So sánh liều dùng đường tĩnh mạch sử dụng thực tế với liều theo khuyến nghị của Garonzik 2017
• 3.2.6. Đặc điểm về hiệu quả điều trị của phác đồ colistin
• 3.2.7. Đặc điểm độc tính trên thận của colistin
• 3.2.8. Xác định yếu tố ảnh hưởng liên quan đến độc tính trên thận
• 3.3. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân nghiên cứu
• 3.3.1. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.3.2. Bàn luận về đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nghiên cứu
• 3.4. Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận
• 3.4.1. Bàn luận về đặc điểm sử dụng colistin
• 3.4.2. Đặc điểm độc tính trên thận của bệnh nhân sử dụng colistin
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Colistin tại Bệnh viện Quân y 103 55 ký tự

Những năm gần đây, tình trạng nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng ngày càng gia tăng. Trong bối cảnh thiếu hụt kháng sinh mới, Colistin, từng bị loại bỏ do tác dụng phụ, đã được tái sử dụng. Colistin là lựa chọn cuối cùng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc, khi các kháng sinh khác thất bại. Tuy nhiên, độc tính của Colistin đòi hỏi giám sát chặt chẽ. Nghiên cứu này khảo sát thực trạng sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103, một bệnh viện đa khoa hạng 1 với tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao và sự gia tăng vi khuẩn Gram âm đa kháng. Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả, an toàn và hợp lý của việc sử dụng Colistin, phù hợp với quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế.

1.1. Lịch Sử và Vai Trò Hiện Tại của Colistin

Colistin, hay polymyxin E, là kháng sinh polypeptid được phân lập từ Paenibacillus polymyxa năm 1949. Sử dụng lâm sàng từ những năm 1950, Colistin bị hạn chế do tác dụng phụ như độc tính trên thận và thần kinh, cùng sự ra đời của các kháng sinh ít độc hơn. Gần đây, Colistin tái xuất hiện như "vũ khí cuối cùng" chống lại vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, khi thiếu các lựa chọn thay thế. Nghiên cứu này sẽ đánh giá xem Colistin có còn phù hợp để sử dụng trong thời đại kháng kháng sinh hiện nay hay không. Việc sử dụng hiệu quả Colistin là vô cùng quan trọng.

1.2. Thực Trạng Kháng Kháng Sinh và Vai Trò của Colistin

Sự gia tăng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, như A. pneumoniae, đặt ra thách thức lớn trong điều trị. Colistin trở thành lựa chọn quan trọng khi các kháng sinh khác không hiệu quả. Tuy nhiên, việc sử dụng Colistin phải thận trọng để tránh độc tính và ngăn chặn sự lan rộng của kháng kháng sinh. Bệnh viện Quân y 103, với bệnh nhân nặng và tỷ lệ nhiễm khuẩn cao, đối mặt với thách thức này. Đề tài nghiên cứu này sẽ đánh giá thực trạng sử dụng Colistin tại bệnh viện, tìm ra cách sử dụng an toàn và hiệu quả nhất.

II. Vấn Đề Cấp Thiết Độc Tính Thận Khi Sử dụng Colistin 59 ký tự

Việc sử dụng Colistin đi kèm với nguy cơ cao về độc tính, đặc biệt là độc tính trên thận. Điều này đòi hỏi các biện pháp giám sát chặt chẽ và điều chỉnh liều lượng phù hợp. Sự đa dạng về đơn vị liều và chế độ liều trong các khuyến cáo cũng gây ra sự khác biệt lớn trong việc sử dụng Colistin. Nghiên cứu này nhằm xác định tỷ lệ mắc độc tính thận do Colistin tại Bệnh viện Quân y 103, các yếu tố nguy cơ liên quan và các biện pháp phòng ngừa hiệu quả. Kết quả nghiên cứu sẽ giúp xây dựng hướng dẫn sử dụng Colistin an toàn và hiệu quả hơn tại bệnh viện.

2.1. Cơ Chế Gây Độc Tính trên Thận của Colistin

Cơ chế gây độc tính trên thận của Colistin liên quan đến việc tích tụ thuốc trong tế bào ống thận, gây tổn thương tế bào và suy giảm chức năng thận. Các yếu tố nguy cơ như tuổi cao, bệnh lý nền về thận và sử dụng đồng thời các thuốc độc thận khác có thể làm tăng nguy cơ này. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào xác định các yếu tố nguy cơ cụ thể tại Bệnh viện Quân y 103 để có biện pháp can thiệp phù hợp. Việc tìm hiểu rõ cơ chế gây độc giúp phòng ngừa hiệu quả hơn.

2.2. Các Yếu Tố Nguy Cơ Gây Độc Tính và Biện Pháp Phòng Ngừa

Các yếu tố nguy cơ gây độc tính bao gồm tuổi cao, suy thận, dùng đồng thời các thuốc độc thận. Các biện pháp phòng ngừa bao gồm tối ưu hóa liều dùng, theo dõi chức năng thận thường xuyên, và bù đủ dịch. Nghiên cứu này sẽ đánh giá hiệu quả của các biện pháp phòng ngừa hiện tại tại Bệnh viện Quân y 103 và đề xuất các cải tiến để giảm thiểu nguy cơ độc tính. Việc phòng ngừa chủ động giúp bảo vệ chức năng thận của bệnh nhân.

III. Phương Pháp Tiếp Cận Nghiên Cứu Sử Dụng Colistin tại 103 58 ký tự

Nghiên cứu này tiến hành khảo sát đặc điểm lâm sàng và vi sinh trên bệnh nhân sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Thiết kế nghiên cứu là mô tả cắt ngang, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án. Nội dung nghiên cứu bao gồm khảo sát đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân, đặc điểm vi sinh vật gây bệnh, đặc điểm sử dụng Colistin (liều dùng, đường dùng, thời gian điều trị) và đánh giá độc tính trên thận. Các quy ước được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm định nghĩa nhiễm khuẩn, mức độ kháng thuốc của vi khuẩn và tiêu chí đánh giá chức năng thận. Dữ liệu được xử lý và phân tích bằng phần mềm thống kê.

3.1. Đối Tượng Nghiên Cứu và Tiêu Chí Lựa Chọn

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân được chỉ định Colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm bệnh nhân có hồ sơ bệnh án đầy đủ thông tin cần thiết cho nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn hoặc không có thông tin về chức năng thận. Việc lựa chọn đối tượng nghiên cứu cẩn thận đảm bảo tính chính xác và khách quan của kết quả.

3.2. Phương Pháp Thu Thập và Phân Tích Dữ Liệu

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án bằng phiếu thu thập thông tin được thiết kế sẵn. Các thông tin thu thập bao gồm đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh, thông tin về sử dụng Colistin và các chỉ số đánh giá chức năng thận. Dữ liệu được nhập vào phần mềm thống kê và phân tích bằng các phương pháp thống kê mô tả và phân tích mối liên quan. Việc phân tích dữ liệu cẩn thận giúp đưa ra các kết luận có ý nghĩa về thực trạng sử dụng Colistin và độc tính trên thận.

IV. Kết Quả Thực Tế Thực Trạng Độc Tính Colistin tại 103 57 ký tự

Nghiên cứu cho thấy sự khác biệt về chế độ liều Colistin, tỷ lệ độc tính thận so với các nghiên cứu khác. Phân tích đặc điểm chỉ định Colistin, phác đồ điều trị, đường dùng, chế độ liều và hiệu quả điều trị. Đánh giá độc tính trên thận và xác định các yếu tố ảnh hưởng liên quan. Kết quả này giúp hiểu rõ hơn về cách Colistin được sử dụng trong thực tế lâm sàng và những rủi ro tiềm ẩn. Từ đó, có thể xây dựng các biện pháp can thiệp để tối ưu hóa việc sử dụng Colistin và giảm thiểu độc tính.

4.1. Đặc Điểm Sử Dụng Colistin và Hiệu Quả Điều Trị

Nghiên cứu ghi nhận các đặc điểm khác nhau về chỉ định, phác đồ, đường dùng và liều lượng Colistin. Hiệu quả điều trị được đánh giá dựa trên các tiêu chí lâm sàng và vi sinh. So sánh liều dùng thực tế với khuyến cáo của Garonzik 2017 để đánh giá mức độ tuân thủ hướng dẫn. Phân tích này giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và đề xuất các cải tiến trong phác đồ sử dụng Colistin.

4.2. Tỷ Lệ và Mức Độ Độc Tính Trên Thận do Colistin

Nghiên cứu xác định tỷ lệ bệnh nhân bị độc tính trên thận khi sử dụng Colistin và phân loại mức độ tổn thương thận theo thang RIFLE. Đánh giá mối liên quan giữa độc tính trên thận và các yếu tố nguy cơ như tuổi, bệnh lý nền và sử dụng đồng thời các thuốc độc thận. Kết quả này cung cấp thông tin quan trọng để đánh giá rủi ro và xây dựng các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận do Colistin.

V. Bàn Luận Sâu Sắc Colistin tại Quân y 103 Ưu và Nhược 55 ký tự

So sánh kết quả nghiên cứu với các nghiên cứu khác tại Việt Nam và trên thế giới. Bàn luận về những ưu điểm và hạn chế của việc sử dụng Colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Đánh giá tính phù hợp của các phác đồ hiện tại và đề xuất các cải tiến để tối ưu hóa việc sử dụng Colistin. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độc tính trên thận, từ đó đưa ra các khuyến cáo cụ thể cho bác sĩ lâm sàng.

5.1. So Sánh Thực Trạng với Các Nghiên Cứu Khác

So sánh thực trạng sử dụng Colistin và tỷ lệ độc tính thận tại Bệnh viện Quân y 103 với các nghiên cứu khác tại Việt Nam và trên thế giới. Phân tích sự khác biệt và tương đồng, từ đó rút ra các kết luận về tính đặc thù của việc sử dụng Colistin tại bệnh viện. Đánh giá tác động của các yếu tố địa lý, bệnh lý nền và chủng vi khuẩn đến hiệu quả điều trị và độc tính.

5.2. Đánh Giá Ưu Nhược Điểm và Đề Xuất Cải Tiến

Đánh giá ưu nhược điểm của các phác đồ sử dụng Colistin hiện tại tại Bệnh viện Quân y 103. Đề xuất các cải tiến dựa trên kết quả nghiên cứu và các bằng chứng khoa học mới nhất. Khuyến nghị về liều dùng, đường dùng, thời gian điều trị và các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận. Mục tiêu là tối ưu hóa việc sử dụng Colistin để đạt hiệu quả điều trị cao nhất với rủi ro thấp nhất.

VI. Kết Luận Kiến Nghị Sử dụng Colistin Hiệu quả tại 103 53 ký tự

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn toàn diện về thực trạng sử dụng Colistin và độc tính trên thận tại Bệnh viện Quân y 103. Từ kết quả nghiên cứu, đưa ra các kiến nghị cụ thể cho việc sử dụng Colistin an toàn và hiệu quả hơn. Các kiến nghị bao gồm cải thiện phác đồ điều trị, tăng cường giám sát chức năng thận, và nâng cao nhận thức của bác sĩ về độc tính của Colistin. Nghiên cứu cũng đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo để tiếp tục cải thiện việc sử dụng Colistin trong tương lai.

6.1. Tổng Kết Thực Trạng và Bài Học Kinh Nghiệm

Tổng kết các kết quả chính của nghiên cứu về thực trạng sử dụng Colistin và tỷ lệ độc tính trên thận. Rút ra các bài học kinh nghiệm về việc sử dụng Colistin trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng. Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tuân thủ hướng dẫn, theo dõi chức năng thận và cá thể hóa phác đồ điều trị.

6.2. Kiến Nghị Cụ Thể và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo

Đưa ra các kiến nghị cụ thể cho bác sĩ lâm sàng, dược sĩ và nhà quản lý bệnh viện về việc sử dụng Colistin an toàn và hiệu quả. Đề xuất các hướng nghiên cứu tiếp theo để đánh giá các biện pháp phòng ngừa độc tính trên thận, so sánh hiệu quả của các phác đồ khác nhau và nghiên cứu về cơ chế kháng Colistin. Mục tiêu là tiếp tục cải thiện việc sử dụng Colistin trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Những năm gần đây, nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gram âm đa kháng như A. pneumoniae ngày càng gia tăng. Trong khi các nhà khoa học vẫn chưa tìm ra kháng sinh mới đáp ứng yêu cầu điều trị hiện tại, colistin - một kháng sinh bị rút khỏi thị trường do các tác dụng không mong muốn, đã được sử dụng trở lại [30]. Colistin là kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc, được sử dụng trong trường hợp thất bại hoặc không đáp ứng với các kháng sinh khác [4].

Tuy nhiên, đây cũng là kháng sinh có độc tính cao, cần có những biện pháp giám sát chặt chẽ khi sử dụng. Việc sử dụng colistin trên lâm sàng sao cho hiệu quả, giảm thiểu tác dụng không mong muốn cũng như hạn chế sự gia tăng của những chủng vi khuẩn đa kháng là mối quan tâm lớn hiện nay. Vì vậy, nhằm đảm bảo sử dụng kháng sinh hiệu quả, an toàn và hợp lý, colistin đã được đưa vào danh mục kháng sinh được ưu tiên quản lý sử dụng tại bệnh viện theo quyết định 5631/QĐ-BYT do Bộ Y tế ban hành ngày 31 tháng 12 năm 2020. Quy định này nêu rõ colistin là kháng sinh hạn chế kê đơn, được dự trữ với vai trò là lựa chọn cuối cùng trong điều trị, cần có các hướng dẫn sử dụng chuyên biệt, phù hợp với thực tế điều trị tại từng bệnh viện [3].

Sự đa dạng về đơn vị liều, chế độ liều trong các khuyến cáo đã dẫn đến sự khác biệt lớn trong việc sử dụng colistin [56]. Những nghiên cứu gần đây về colistin tại Việt Nam cũng chỉ ra sự khác biệt khá lớn về chế độ liều phổ biến, áp dụng điều trị cũng như tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận [7]. Hơn nữa, tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm với colistin của vi khuẩn Gram âm ở mỗi bệnh viện tại Việt Nam đều có đặc điểm riêng. Vì vậy, việc xây dựng hướng dẫn về chỉ định, chế độ liều, đường dùng, phối hợp kháng sinh và độc tính của colistin cần được triển khai tại mỗi bệnh viện để phù hợp thực tế điều trị.

Bệnh viện Quân Y 103 là bệnh viện đa khoa hạng 1, một số chuyên khoa tuyến cuối, các bệnh nhân đến viện trong bệnh cảnh nặng, phức tạp, thực hiện nhiều thủ thuật, nằm viện dài ngày và tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Trong khi đó, tỷ lệ vi khuẩn Gram âm đa kháng tại bệnh viện có xu hướng tăng dần theo từng năm cũng là một trong những khó khăn mà bác sĩ lâm sàng phải đối mặt [15]. Kể từ khi đưa colistin vào sử dụng, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện. Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103” với hai mục tiêu: 1.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh trên các bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103. Phân tích đặc điểm sử dụng colistin và đặc điểm độc tính thận của bệnh nhân sử dụng colistin tại Bệnh viện Quân y 103.1 Sơ lược về kháng sinh colistin 1.1 Nguồn gốc ra đời và lịch sử sử dụng colistin Colistin hay còn được gọi là polymyxin E là một kháng sinh có cấu trúc polypeptid, thuộc nhóm polymyxin. Kháng sinh này được phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ chủng vi khuẩn Paenibacillus polymyxa và được sử dụng trên lâm sàng từ những năm 1950 [45]. Colistin trước đây được dùng để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm nhưng từ những năm 1970 do tác dụng phụ đáng kể của nó, đặc biệt là độc tính trên thận và thần kinh cùng với sự ra đời của những kháng sinh khác ít độc tính hơn như aminoglycosid, colistin dần bị hạn chế sử dụng trên lâm sàng [30].

Polymyxin nói chung và colistin nói riêng chỉ được sử dụng lại gần đây như “vũ khí cuối cùng” để điều trị các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc do không có các kháng sinh mới để lựa chọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữ được hoạt tính diệt khuẩn tốt.2 Dạng thuốc và công thức quy đổi Trên lâm sàng hiện nay, colistin tồn tại dưới hai dạng chính là CMS (colistimethat natri) và colistin sulfat. Cả hai dạng này đều không được hấp thu qua đường tiêu hoá. Dạng CMS tan trong nước, dùng cho đường tiêm và khí dung. Dạng colistin sulfat được sử dụng đường uống điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa, dự phòng trong phẫu thuật hoặc dùng ngoài như thuốc nhỏ mắt, nhỏ tai.

Các chế phẩm colistin trên thị trường có nhãn và đơn vị tính liều khác nhau bao gồm: CMS (đơn vị quốc tế IU), CMS (mg), CBA (mg). Quy đổi giữa các đơn vị tính liều được trình bày qua Bảng 1. Hiện nay, chưa có tiêu chuẩn quốc tế về ghi nhãn sản phẩm CMS. Điều này dẫn đến sự nhầm lẫn cho người điều trị.

Vì vậy, các khuyến nghị liên quan đến liều colistin nên đề cập rõ ràng colistin base hoặc colistimethate natri để tránh nhầm lẫn có thể xảy ra [35]. Quy đổi giữa các đơn vị tính liều colistin CMS (IU) CMS (mg) CBA (mg) 1.3 Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin Ø Phổ tác dụng Colistin có phổ kháng khuẩn hẹp, tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn Gram âm như Acinetobacter spp. aeruginosa, Klebsiella spp. coli, Salmonella spp.

và Citrobacter spp [21]. Kháng sinh này không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn kị khí và một số chủng Gram âm như Proteus spp., Morganella morganii, Serratia spp. và Burkholderia cepacia [4]. 2 Ø Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi, có thể liên quan đến nhiều đích tác dụng khác nhau của tế bào vi khuẩn.

Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay là cơ chế diệt khuẩn liên quan đến ly giải màng tế bào. Colistin có cấu tạo là một đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân nước nhờ các acid diaminobutyric và thân dầu nhờ cấu trúc acyl béo. Trong pH sinh lý, nhóm amin của acid diaminobutyric bị ion hoá, biến colistin trở thành 1 polycation tích điện dương. Nhờ đó, colistin tạo tương tác tĩnh điện với thành phần anion lipopolysaccharide và phospholipid ở màng ngoài vách tế bào vi khuẩn, thay thế các ion hóa trị II như Ca 2+ và Mg 2+ của nhóm phosphat - thành phần của lipid màng tế bào vi khuẩn, gây ly giải màng tế bào và rò rỉ các chất nội bào, làm chết tế bào vi khuẩn [54].

Một số cơ chế khác cũng được đề xuất như thông qua con đường tiếp xúc, colistin vào giữa lớp màng trong và màng ngoài của tế bào vi khuẩn làm thay đổi các thành phần lipid dẫn đến mất các thành phần phospholipid đặc hiệu dẫn đến mất cân bằng áp suất thẩm thấu làm cho tế bào bị ly giải. Ngoài ra, cơ chế tiêu diệt nhanh chóng các chủng vi khuẩn của colistin thông qua việc sản xuất các gốc hydroxyl cũng được đề xuất [23], [71]. Ø Cơ chế đề kháng colistin Việc sử dụng colistin ngày càng gia tăng để điều trị nhiễm khuẩn gram âm đã dẫn đến sự xuất hiện kháng colistin. Mặc dù cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng nhưng một số cơ chế đề kháng đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập được.

Các cơ chế này bao gồm (i) biến đổi lớp màng ngoài thông qua việc bổ sung các cation vào LPS, (ii) đột biến dẫn đến mất LPS, (iii) đột biến porin và tạo bơm tống thuốc, (iv) sản xuất thừa polysaccarid, (v) tạo enzym colistinase [32]. Cơ chế đề kháng phổ biến nhất ở Gram âm là biến đổi lớp màng ngoài để làm giảm tương tác tĩnh điện với colistin. Nhóm phosphat của lipid A được thay bằng các nhóm mang điện tích dương như L-4-aminoarabinose (LAra4N) và/hoặc phosphoethanolamin (PEtN) làm giảm điện tích âm trên màng tế bào. Đề kháng này thông qua trung gian là các hệ thống điều hòa 2 thành phần như PhoP-PhoQ.

PhoQ là một kinase cảm biến ở màng trong tế bào vi khuẩn, PhoQ sẽ phosphoryl hóa PhoP đáp ứng, dẫn đến hoạt hóa hệ PmrA – PmrB. Sau đó, PmrA – PmrB tiếp tục hoạt hóa biểu hiện gen mã hóa cho các enzym cần thiết để thay đổi cấu trúc của lipid A và LPS. Từ đó, làm giảm điện tích âm màng tế bào và ngăn chặn hoạt động của colistin [32]. Ngoài ra, cơ chế đề kháng khác của colistin cũng được báo cáo như acyl hoá lipid A thay đổi tính thấm màng tế bào với colistin [53].4 Dược động học và dược lực học của colistin Ø Dược động học Colistin ít hấp thu qua niêm mạc tiêu hoá, niêm mạc, da lành do có cấu trúc lipopeptid cồng kềnh nên thường được sử dụng đường tiêm dưới dạng colistimethate natri không có hoạt tính.

Colistimethate natri là một tiền chất, sau khi vào cơ thể nó bị thuỷ phân thành hỗn hợp các dẫn xuất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin. Theo thời gian, tỷ lệ colistimethate natri bị thuỷ phân thành colistin là khác nhau, tuy nhiên tỷ lệ này khá thấp chỉ khoảng 30% [34]. Colistin liên kết với protein huyết tương cao, khoảng 50%. Thể tích phân bố của colistin tương đối nhỏ khoảng 0,34 L/kg.

Sau khi dùng colistimethate natri đường tiêm bắp hoặc đường tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể, tuy nhiên nồng độ kháng sinh đạt được ở dịch khớp, dịch màng phổi và dịch màng ngoài tim là không đáng kể. Nồng độ thuốc trong dịch não tuỷ khoảng 5% và không đạt được nồng độ diệt khuẩn. Tuy nhiên nồng độ này có thể tăng lên đến 1,25 μg/ml sau khi điều trị bằng colistin đường tĩnh mạch ở bệnh nhân viêm màng não [47], [88]. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng nồng độ colistin trong dịch não tuỷ cao hơn khi tiêm colistimethate natri não thất so với điều trị bằng đường tĩnh mạch.

Ngoài ra, colistimethate natri cũng được sử dụng dưới dạng khí dung cho bệnh nhân xơ nang hoặc viêm phổi. Nhìn chung, nồng độ colistimethate natri trong huyết tương không đáng kể khi sử dụng đường dùng này [38]. Phần lớn colistimethate natri được đào thải qua thận dưới dạng nguyên vẹn qua quá trình lọc ở cầu thận. Đặc điểm thải trừ của colistin vẫn chưa được biết rõ, tuy nhiên được cho rằng thải trừ chủ yếu qua các con đường ngoài thận.

Chỉ khoảng 1% thải trừ qua nước tiểu do thuốc được tái hấp thu nhiều tại ống thận. Khi suy thận, độ thanh thải colistimethate natri giảm dẫn đến tăng thuỷ phân colistimethate natri thành colistin. Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút), lượng natri colistimethat chuyển thành colistin có thể lên đến 60 - 70%.