Luận án can thiệp dược lâm sàng sử dụng imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa Phú Thọ

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β-lactam, nổi bật với khả năng kháng khuẩn rộng rãi trên nhiều loại vi… 320 trang · Trường Đại Học Dược Hà Nội · 2023.

• Tác giả: Đinh Đức Thành
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Liên Hương
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Lý - Dược Lâm Sàng
• Đề tài: Can Thiệp Dược Lâm Sàng: Sử Dụng Hợp Lý Imipenem Và Meropenem Tại Bệnh Viện Đa Khoa Phú Thọ
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• 1.2. DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
• 1.3. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• 1.4. ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1.4.1. Tổng quan về kháng sinh carbapenem
• 1.4.2. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện
• 1.4.3. Chế độ liều và cách dùng
• 1.4.4. Thực trạng sử dụng và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem
• 1.4.5. Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh carbapenem dựa trên đặc điểm dược động học/dược lược học (PK/PD)
• 1.4.6. Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và vai trò của dược lâm sàng trong quản lý sử dụng kháng sinh
• 1.4.6.1. Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện
• 1.4.6.2. Ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện
• 1.4.6.3. Vai trò của dược lâm sàng trong Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh
• 1.5. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.5.1. Mục tiêu 1: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021
• 1.5.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.5.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn Gram âm đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.5.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn
• 1.5.2. Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021)
• 1.5.2.1. Phân tích đặc điểm tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ giai đoạn 2019-2021
• 1.5.2.2. Phân tích đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.5.3. Mục tiêu 3: Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.5.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem
• 1.5.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng
• 1.5.4. Đạo đức nghiên cứu
• 1.6. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 1.6.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021
• 1.6.2. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.6.3. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.6.4. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn
• 1.6.5. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021)
• 1.6.6. Đặc điểm tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem
• 1.6.7. Đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.6.8. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.6.9. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem
• 1.6.10. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp
• 1.6.11. Bàn luận về mô hình dược động học quần thể của imipenem và meropenem sử dụng trong phân tích PK/PD
• 1.6.12. Bàn luận về đặc điểm vi sinh
• 1.6.13. Bàn luận về phương pháp và kết quả phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng mô phỏng IV Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn
• 1.6.14. Bàn luận về thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021)
• 1.6.15. Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021
• 1.6.16. Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.6.17. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ
• 1.6.18. Về xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem
• 1.6.19. Về triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp
• 1.6.20. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu
• 2. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về kháng sinh carbapenem

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β-lactam, nổi bật với khả năng kháng khuẩn rộng rãi trên nhiều loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương. Nhờ vào cấu trúc hóa học đặc biệt, carbapenem có hiệu quả cao trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là nhiễm khuẩn bệnh viện. Tuy nhiên, sự gia tăng các chủng vi khuẩn kháng carbapenem đang trở thành một thách thức lớn trong điều trị. Theo các nghiên cứu, tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng carbapenem tại Việt Nam lên tới 50%, cho thấy sự cần thiết phải có các chiến lược quản lý sử dụng kháng sinh hợp lý. Việc bảo tồn nhóm kháng sinh này là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị trong tương lai.

1.1. Đặc điểm và vai trò của carbapenem

Carbapenem được coi là kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do khả năng kháng lại nhiều loại vi khuẩn. Chúng có tác dụng mạnh mẽ đối với các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, giúp giảm thiểu tỷ lệ tử vong trong các trường hợp nhiễm khuẩn nghiêm trọng. Tuy nhiên, việc sử dụng không hợp lý có thể dẫn đến tình trạng kháng thuốc, làm giảm hiệu quả của nhóm kháng sinh này. Do đó, việc quản lý và sử dụng carbapenem một cách hợp lý là rất cần thiết.

II. Thực trạng sử dụng imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ

Tại Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ, việc sử dụng imipenem và meropenem đã được phân tích trong giai đoạn từ 01/01/2021 đến 30/06/2021. Kết quả cho thấy có sự gia tăng đáng kể trong việc chỉ định sử dụng hai loại kháng sinh này, đặc biệt trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng. Tuy nhiên, việc sử dụng không đồng nhất và thiếu sự giám sát có thể dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Các nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa liều dùng dựa trên đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD) là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc.

2.1. Đặc điểm tiêu thụ kháng sinh

Phân tích cho thấy rằng imipenem và meropenem thường được chỉ định cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, tuy nhiên, việc sử dụng không đồng đều giữa các khoa. Một số khoa có tỷ lệ sử dụng cao hơn do đặc thù bệnh nhân, trong khi các khoa khác lại ít sử dụng hơn. Điều này cho thấy cần có sự đồng bộ trong việc áp dụng các hướng dẫn sử dụng kháng sinh để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân.

III. Can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh

Can thiệp dược lâm sàng đã được triển khai tại Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ nhằm tối ưu hóa việc sử dụng imipenem và meropenem. Các biện pháp bao gồm xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc vào phần mềm kê đơn. Kết quả cho thấy sự cải thiện trong việc tuân thủ các quy định về sử dụng kháng sinh, từ đó giảm thiểu tình trạng kháng thuốc. Việc áp dụng các nguyên tắc PK/PD trong thực hành điều trị đã giúp nâng cao hiệu quả điều trị và bảo vệ nhóm kháng sinh này.

3.1. Kết quả triển khai can thiệp

Kết quả từ các can thiệp cho thấy sự thay đổi tích cực trong việc sử dụng imipenem và meropenem. Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị theo đúng hướng dẫn tăng lên, đồng thời giảm thiểu tình trạng kháng thuốc. Các dữ liệu thu thập được từ nghiên cứu đã cung cấp thông tin quý giá cho việc tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh, từ đó nâng cao chất lượng điều trị tại bệnh viện.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tình trạng gia tăng đề kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn Gram âm đối với nhóm carbapenem—nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện—đang trở thành một thách thức lớn trong thực hành điều trị tại Việt Nam và trên thế giới. Theo các dữ liệu nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, Việt Nam nằm trong nhóm quốc gia ghi nhận mức độ đề kháng cao, với tỷ lệ Acinetobacter baumannii kháng carbapenem từ 40% đến 50%, tỷ lệ Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem từ 5% đến 10%, cùng sự lan rộng của các chủng trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE). Nhằm kiểm soát thực trạng này, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 5631/QĐ-BYT xếp carbapenem vào nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý.

Mặc dù việc tối ưu hóa chế độ liều dựa trên các nguyên lý Dược động học/Dược lực học (PK/PD) và ứng dụng hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (CDSS) được khuyến cáo là các chiến lược trọng tâm, việc triển khai thường quy các nguyên lý PK/PD tại các cơ sở khám chữa bệnh tại Việt Nam còn hạn chế do thiếu hụt dữ liệu dược động học quần thể (Population Pharmacokinetics - PopPK) trên bệnh nhân thực tế và dữ liệu phân bố nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn đích tại địa phương. Luận án của nghiên cứu sinh Đinh Đức Thành, chuyên ngành Dược lý - Dược lâm sàng (Mã số: 62720405), được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội dưới sự hướng dẫn của PGS. Nguyễn Thị Liên Hương và PGS. Nguyễn Văn Sơn nhằm giải quyết khoảng trống này.

Luận án xác định 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021.
2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021).
3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng imipenem hoặc meropenem; các chủng vi khuẩn Gram âm đích phân lập được; dữ liệu tiêu thụ kháng sinh; bệnh án điện tử và các y lệnh kê đơn carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.
• Không gian: Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (Bệnh viện đa khoa hạng I tuyến tỉnh), tập trung tại các đơn vị lâm sàng trọng điểm như Khoa Hồi sức tích cực - chống độc, Khoa Cấp cứu, Khoa Nội tổng hợp, Khoa Nội hô hấp - tiêu hóa, Trung tâm Huyết học và Truyền máu, Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao.
• Thời gian: Dữ liệu tiêu thụ kháng sinh được phân tích trong giai đoạn 2019–2021; dữ liệu bệnh nhân, vi sinh và phân tích PK/PD thu thập trong giai đoạn từ 01/01/2021 đến 30/6/2021; tiếp nối bằng giai đoạn can thiệp dược lâm sàng và đánh giá kết quả.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan tài liệu, tác giả hệ thống hóa các bằng chứng khoa học trong nước và quốc tế về carbapenem, thực trạng tiêu thụ, mô hình đề kháng, ứng dụng PK/PD và vai trò của dược sĩ lâm sàng trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh (ASP).

Về xu hướng tiêu thụ và chỉ định: Nghiên cứu của Mei-Chun Lee và cộng sự tại Đài Loan ghi nhận lượng tiêu thụ meropenem tăng có ý nghĩa thống kê ($p < 0,001$) trong vòng 8 năm. Các nghiên cứu tại Thái Lan, Trung Quốc (2013–2019) và Bosnia và Herzegovina (2019–2021) ghi nhận giá trị DDD/100 ngày nằm viện của meropenem tăng từ 0,28 lên 2,33. Ngược lại, nghiên cứu tại 4 bệnh viện ở Ả Rập Saudi cho thấy khi áp dụng ASP, lượng tiêu thụ meropenem giảm rõ rệt ($p < 0,001$). Về cơ cấu sử dụng, tại Mỹ và Canada giai đoạn 2011–2013, lượng tiêu thụ imipenem/cilastatin và meropenem lần lượt là 20,1% và 49% DDDs. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Ninh Thị Như Quỳnh và cộng sự (2013–2018 trên 63 tỉnh thành) chỉ ra imipenem/cilastatin chiếm tỷ lệ cao nhất (50,7%). Khảo sát của Nguyễn Trọng Khoa và cộng sự (2017–2019) tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình và Nam Định cho thấy sự phân hóa về tiêu thụ carbapenem (Thái Bình giảm từ 56,00 xuống 10,5 DDDs, Nam Định tăng từ 43,25 lên 129,25 DDDs). Về tính phù hợp chỉ định, các nghiên cứu của Janssen J. và cộng sự tại Canada, Wissam K. Kabbara và cộng sự, Nada A. Alsaleh và cộng sự tại Ả Rập Saudi, Ebrahim Salehifar và cộng sự tại Iran, và Al-Hadithi và cộng sự tại Oman chỉ ra tỷ lệ kê đơn không phù hợp dao động từ 41% đến 59%, tập trung vào việc không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, sai lệch khoảng cách đưa liều hoặc chỉ định không đúng phác đồ vi sinh.

Về tình hình đề kháng: Nghiên cứu đa trung tâm của Phạm Hùng Vân và nhóm MIDAS (2010) cho thấy tỷ lệ đề kháng meropenem và imipenem của P. aeruginosa là 15,4% và 20,7%; A. baumannii là 47,3% và 51,1%. Nghiên cứu cắt ngang trên 3.287 bệnh nhân tại 15 đơn vị ICU ở Việt Nam (2012–2013) ghi nhận tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện là 29,5%, chủ yếu do trực khuẩn Gram âm kháng carbapenem. Khảo sát tại Bệnh viện Bạch Mai của Phạm Hồng Nhung và cộng sự (2011–2015) ghi nhận A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae là các căn nguyên hàng đầu tại ICU với tỷ lệ nhạy cảm carbapenem dưới 40%. Nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn 2017–2018 trên 12 bệnh viện Việt Nam ghi nhận 52% bệnh nhân nội trú nhiễm CRE.

Về tối ưu hóa liều bằng PK/PD và mô phỏng Monte Carlo: Khái niệm mô hình hóa PopPK xuất phát từ nghiên cứu nền tảng của Sheiner và cộng sự (1972). Các nghiên cứu của Jaruratanasirikul (2015), Cojutti (2017), Chen (2020), Trương Anh Quân và cộng sự tại Bệnh viện Bạch Mai đã áp dụng các đích PK/PD từ 40% $f\text{T}{>\text{MIC}}$, 80% $f\text{T}{>\text{MIC}}$ đến 100% $f\text{T}{>\text{MIC}}$ hoặc 100% $f\text{T}{>4\text{MIC}}$ để chứng minh ưu thế của chế độ truyền kéo dài (3–4 giờ) hoặc truyền liên tục so với truyền ngắt quãng ngắn (30 phút). Các tổng quan lâm sàng của Falagas và cộng sự (2013) ghi nhận chế độ truyền kéo dài/liên tục carbapenem giảm tỷ lệ tử vong đáng kể ($RR = 0,59$).

Khoảng trống luận án lựa chọn giải quyết: Hầu hết các nghiên cứu PK/PD trước đây tại Việt Nam chỉ thực hiện tại các bệnh viện tuyến trung ương (như Bệnh viện Bạch Mai), chưa có nghiên cứu nào xây dựng mô hình PopPK kết hợp phân tích phân bố MIC cục bộ để thiết lập hướng dẫn liều và tích hợp trực tiếp vào phần mềm phê duyệt đơn thuốc điện tử (CDSS/EMR) tại một bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

• Đặc tính PK/PD của Carbapenem: Imipenem và meropenem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Thông số dự đoán hiệu quả điều trị chính là $%f\text{T}{>\text{MIC}}$ (tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do trong máu duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu trong một khoảng đưa liều). Đích kìm khuẩn quy chuẩn là 20% $f\text{T}{>\text{MIC}}$, diệt khuẩn là 40% $f\text{T}{>\text{MIC}}$, và đối với bệnh nhân nặng/ICU là 100% $f\text{T}{>\text{MIC}}$ hoặc nồng độ đáy $C_{\text{trough}} > 4-5 \times \text{MIC}$.
• Dược động học quần thể (PopPK): Ứng dụng kỹ thuật mô hình hóa yếu tố ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (Nonlinear Mixed-Effects Modeling - NLME) tiếp cận 1 giai đoạn (One-stage approach) để xử lý dữ liệu lấy mẫu thưa (sparse data) trên bệnh nhân lâm sàng. Mô hình phân tách các nguồn dao động: dao động giữa các cá thể (Between-Subject Variability - BSV, phân bố log-chuẩn), sai số thặng dư (Residual Unexplained Variability - RUV, mô hình cộng/tỷ lệ) và ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán (covariates) như độ thanh thải creatinin ($\text{Cl}_{\text{cr}}$ tính theo công thức Cockcroft-Gault), cân nặng, tuổi.
• Mô phỏng Monte Carlo: Kỹ thuật lặp ngẫu nhiên ($N = 1.000 - 10.000$ cá thể ảo) để tính toán:
  • Xác suất đạt mục tiêu (Probability of Target Attainment - PTA): Xác suất đạt đích PK/PD tại từng giá trị MIC cụ thể.
  • Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (Cumulative Fraction of Response - CFR): Tổng tích phân của PTA và tần suất phân bố MIC thực tế của vi khuẩn đích tại cơ sở: $$\text{CFR} = \sum (\text{PTA}_i \times F_i)$$ Trong đó $\text{PTA}_i$ là xác suất đạt đích tại mức $\text{MIC}_i$, $F_i$ là tỷ lệ phân lập của chủng vi khuẩn có mức $\text{MIC}_i$.

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Kết hợp nghiên cứu mô tả cắt ngang, nghiên cứu mô hình hóa dược động học/dược lực học, và nghiên cứu can thiệp so sánh trước - sau.
• Quy trình lấy mẫu và phân tích nồng độ: Thu thập mẫu máu thưa từ bệnh nhân điều trị nội trú dùng imipenem/cilastatin hoặc meropenem; định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương; thẩm định mô hình PopPK qua các chỉ số thống kê (-2LL, AIC, BIC), đồ thị tương quan quan sát - dự đoán (GOF), sai số dự đoán chuẩn hóa (NPDE) và kiểm tra dự đoán hình ảnh (VPC).
• Phân tích vi sinh: Thu thập các chủng vi khuẩn Gram âm đích (A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli), xác định giá trị MIC bằng hệ thống định danh và kháng sinh đồ tự động; tổng hợp bảng phân bố tần suất MIC.
• Phân tích tiêu thụ thuốc và thực trạng kê đơn: Sử dụng phương pháp phân tích theo đơn vị liều xác định hàng ngày (Defined Daily Dose - DDD/100 ngày nằm viện) và số ngày điều trị (Days of Therapy - DOT); đánh giá tính phù hợp của chỉ định, liều dùng, khoảng cách đưa liều, hiệu chỉnh theo chức năng thận trước can thiệp.
• Xây dựng và triển khai can thiệp:
  1. Xây dựng tài liệu "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem" áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (chuẩn hóa chế độ liều theo $\text{Cl}_{\text{cr}}$, quy định chế độ truyền kéo dài 3 giờ).
  2. Xây dựng và tích hợp module duyệt phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh (Order Form - OF) trên hệ thống phần mềm kê đơn bệnh viện (CDSS/EMR).
  3. Dược sĩ lâm sàng thực hiện duyệt đơn, giám sát và phản hồi can thiệp theo thời gian thực.

Hạng mục phương pháp	Đặc điểm chi tiết
Mô hình PK	Mô hình 2 ngăn truyền tĩnh mạch, động học thải trừ bậc 1
Yếu tố dự đoán chính	Độ thanh thải creatinin ($\text{Cl}_{\text{cr}}$ theo công thức Cockcroft-Gault)
Kỹ thuật mô phỏng	Monte Carlo ($N = 10.000$ lần lặp), ước tính PTA và CFR
Đích PK/PD khảo sát	40% $f\text{T}{>\text{MIC}}$, 80% $f\text{T}{>\text{MIC}}$, 100% $f\text{T}_{>\text{MIC}}$
Công cụ can thiệp	Hướng dẫn sử dụng thuốc tại chỗ + Module duyệt đơn trên phần mềm kê đơn

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 trình bày tổng quan cấu trúc hóa học, phổ tác dụng, cơ chế diệt khuẩn và dược động học của hai kháng sinh nhóm carbapenem: imipenem (phối hợp cilastatin để ức chế dehydropeptidase-I ở thận) và meropenem (bền vững với DHP-I do có nhóm $1\beta\text{-methyl}$). Tác giả làm rõ sự thay đổi sinh lý bệnh ở bệnh nhân nặng điều trị tại ICU ảnh hưởng sâu sắc đến các thông số PK: tăng thể tích phân bố ($V_d$) do phù mao mạch/hạ albumin máu; tăng thanh thải thận (ARC, $\text{Cl}_{\text{cr}} > 130\text{ mL/phút/1,73 m}^2$) dẫn tới giảm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị; hoặc suy giảm chức năng thận/tổn thương thận cấp (AKI) đòi hỏi phải hiệu chỉnh liều chính xác.

Tác giả tổng hợp các bằng chứng lâm sàng về chế độ truyền kéo dài (3 giờ) so với truyền ngắt quãng (30 phút), phân tích các mô hình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện theo hướng dẫn của Bộ Y tế (Quyết định 5631/QĐ-BYT), CDC Hoa Kỳ, IDSA/SHEA và ASHP, nhấn mạnh vai trò của dược sĩ lâm sàng trong quy trình tiền phê duyệt (pre-authorization) và ứng dụng CDSS/EMR.

Đặc tính Dược động học	Imipenem (+ Cilastatin)	Meropenem
Hấp thu & Đường dùng	Tiêm truyền tĩnh mạch (IV)	Tiêm truyền tĩnh mạch (IV)
Chuyển hóa	Bị thủy phân bởi DHP-I ở thận; cần Cilastatin bảo vệ	Bền vững với DHP-I; thủy phân vòng $\beta$-lactam
Thải trừ	Thận (khoảng 70% dạng nguyên vẹn khi có Cilastatin)	Thận (khoảng 70% dạng nguyên vẹn trong 12 giờ)
Thời gian bán thải ($t_{1/2}$)	Xấp xỉ 1 giờ	Xấp xỉ 1 giờ
Độ ổn định sau pha	Không quá 1 giờ sau pha; ổn định 3h trong NaCl 0,9% ($25^\circ\text{C}$)	Không quá 2 giờ sau pha; ổn định 4h trong NaCl 0,9%

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp tiếp cận cho 3 mục tiêu nghiên cứu:

• Xây dựng mô hình PopPK: Thu thập dữ liệu nồng độ imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại các khoa điều trị tích cực, cấp cứu và nội khoa. Các thông số gồm thể tích phân bố ngăn trung tâm ($V_c$), thể tích ngăn ngoại vi ($V_p$), độ thanh thải toàn phần ($\text{Cl}$), độ thanh thải liên ngăn ($Q$). Đánh giá ảnh hưởng của các biến số nhân khẩu học và lâm sàng ($\text{Cl}_{\text{cr}}$, tuổi, giới, cân nặng).
• Mô phỏng Monte Carlo: Đưa các phân bố thông số PopPK vào mô phỏng với các chế độ liều khác nhau (0,5g q8h, 1g q8h, 1g q6h, 2g q8h) kết hợp phương thức truyền ngắn (0,5 giờ) và truyền kéo dài (3 giờ), trên các dải chức năng thận từ suy thận nặng đến tăng thanh thải thận. Tính toán PTA theo các mức MIC từ 0,125 đến 64 mg/L và tính CFR dựa trên dữ liệu vi sinh của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.
• Đánh giá thực trạng trước can thiệp: Hồi cứu hồ sơ bệnh án giai đoạn 01/01/2021 đến 30/6/2021 để phân tích cơ cấu bệnh nhân, chỉ định, mức độ phù hợp của liều và chế độ đưa liều, tỷ lệ nuôi cấy vi sinh.
• Thiết kế can thiệp: Quy trình 3 bước gồm chuẩn hóa Hướng dẫn sử dụng carbapenem của bệnh viện; xây dựng phân hệ phê duyệt điện tử trên phần mềm kê đơn; đào tạo bác sĩ, điều dưỡng và triển khai quy trình duyệt đơn trước khi cấp phát thuốc.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện định lượng:

• Kết quả mô hình PopPK và phân tích PK/PD: Mô hình 2 ngăn mô tả dữ liệu dược động học của cả imipenem và meropenem. Độ thanh thải creatinin ($\text{Cl}{\text{cr}}$) là yếu tố dự đoán có ý nghĩa thống kê lớn nhất ảnh hưởng đến độ thanh thải của thuốc. Mô phỏng Monte Carlo cho thấy: với các chủng vi khuẩn có MIC ở mức nhạy cảm cao ($\le 1\text{ mg/L}$), chế độ liều tiêu chuẩn truyền ngắn đạt PTA và CFR cao. Tuy nhiên, khi MIC tăng lên ngưỡng trung gian hoặc giảm nhạy cảm (2–4 mg/L) hoặc ở bệnh nhân có $\text{Cl}{\text{cr}} > 90\text{ mL/phút}$, chế độ truyền ngắt quãng 30 phút có tỷ lệ đạt đích $40% f\text{T}{>\text{MIC}}$ và $100% f\text{T}{>\text{MIC}}$ sụt giảm rõ rệt. Việc chuyển sang chế độ truyền kéo dài 3 giờ giúp tăng đáng kể giá trị PTA và cải thiện CFR lên trên 90% đối với các chủng vi khuẩn đường ruột.
• Thực trạng sử dụng carbapenem trước can thiệp: Meropenem và imipenem chủ yếu được chỉ định trong viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn ổ bụng nặng. Tồn tại tỷ lệ đáng kể các trường hợp chưa hiệu chỉnh liều phù hợp với mức lọc cầu thận của bệnh nhân (đặc biệt ở nhóm suy giảm chức năng thận và nhóm có tăng thanh thải thận), thời gian truyền thực tế chủ yếu là truyền nhanh (30–60 phút).
• Kết quả can thiệp dược lâm sàng: Sau khi ban hành Hướng dẫn sử dụng và tích hợp module phê duyệt điện tử (Order Form) trên phần mềm kê đơn, 100% các y lệnh kê đơn carbapenem đều được giám sát qua hệ thống. Tỷ lệ chỉ định phù hợp tăng lên, tỷ lệ kê đơn đúng liều và hiệu chỉnh liều theo chức năng thận được cải thiện rõ rệt, chế độ truyền kéo dài 3 giờ được áp dụng thường quy tại các khoa lâm sàng trọng điểm mà không làm phát sinh các sự cố kỹ thuật pha truyền.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung thảo luận chuyên sâu về tính tương thích của mô hình PopPK xây dựng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ so với các công bố quốc tế. Tác giả chỉ ra rằng phân bố MIC của các chủng Gram âm tại chỗ (đặc biệt là A. baumannii và P. aeruginosa) có xu hướng dịch chuyển sang dải nồng độ cao, đòi hỏi bắt buộc phải kết hợp tối ưu hóa liều và kéo dài thời gian truyền lên 3 giờ mới có thể đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn.

Bàn luận về can thiệp quản lý: Tác giả đối chiếu kết quả triển khai module phê duyệt trên phần mềm kê đơn với các mô hình CDSS quốc tế (như nghiên cứu của Cook, Lambl, Huber), phân tích các yếu tố rào cản như "mệt mỏi cảnh báo" (alert fatigue) và giải pháp thiết kế giao diện tinh gọn giúp tăng cường sự đồng thuận của bác sĩ điều trị. Cuối cùng, tác giả nêu rõ các ưu điểm về tính thực tiễn và những hạn chế về mặt cỡ mẫu và phạm vi đơn trung tâm của nghiên cứu.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp bộ dữ liệu hoàn chỉnh về dược động học quần thể của imipenem và meropenem trên nhóm bệnh nhân nội trú điều trị tại một bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh ở Việt Nam, chứng minh định lượng vai trò của độ thanh thải creatinin ($\text{Cl}_{\text{cr}}$) đối với sự biến thiên nồng độ thuốc trong máu.
• Xác lập bằng chứng mô phỏng PK/PD (PTA và CFR) chứng minh rằng chế độ truyền kéo dài 3 giờ của imipenem và meropenem có ưu thế vượt trội so với chế độ truyền ngắn 30 phút trong việc đạt đích diệt khuẩn ($40% f\text{T}{>\text{MIC}}$ và $100% f\text{T}{>\text{MIC}}$), đặc biệt đối với các chủng vi khuẩn có MIC cận điểm gãy hoặc trên bệnh nhân có thanh thải thận tăng.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn

• Xây dựng thành công bộ "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem" dựa trên bằng chứng PK/PD và đặc điểm vi sinh học cục bộ tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.
• Triển khai thành công module phê duyệt sử dụng kháng sinh ưu tiên quản lý tích hợp trực tiếp trên phần mềm kê đơn bệnh viện (CDSS/EMR), thiết lập quy trình phối hợp liên ngành khép kín giữa Bác sĩ điều trị - Dược sĩ lâm sàng - Khoa Dược - Khoa Vi sinh.
• Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật truyền kéo dài carbapenem trong 3 giờ tại các khoa lâm sàng, nâng cao tỷ lệ sử dụng kháng sinh hợp lý và an toàn.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

1. Duy trì và mở rộng hệ thống phê duyệt điện tử tiền kê đơn cho các nhóm kháng sinh dự trữ khác như colistin, vancomycin, aminoglycosid.
2. Định kỳ cập nhật dữ liệu phân bố MIC của vi khuẩn đích tại bệnh viện để hiệu chỉnh các khuyến cáo liều trong Hướng dẫn sử dụng thuốc.
3. Nhân rộng mô hình tích hợp can thiệp dược lâm sàng và công nghệ thông tin (CDSS) tới các bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh trên cả nước theo định hướng của Quyết định 5631/QĐ-BYT.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:

  • Nghiên cứu được thực hiện đơn trung tâm tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, các đặc tính phân bố MIC và mô hình bệnh tật mang tính cục bộ của cơ sở điều trị hạng I tuyến tỉnh.
  • Số lượng mẫu nồng độ thuốc thu thập trên bệnh nhân PopPK còn ở dạng dữ liệu thưa do hạn chế về điều kiện lấy mẫu liên tục trên bệnh nhân nặng.
  • Chưa đánh giá đầy đủ các kết cục lâm sàng dài hạn như tỷ lệ tái phát sau 30 ngày, tỷ lệ đề kháng phát sinh sau can thiệp kéo dài nhiều năm hoặc phân tích chi phí - hiệu quả kinh tế y tế chi tiết.

• Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Mở rộng nghiên cứu PopPK đa trung tâm trên các nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt (bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH/CVVHDF, bệnh nhân can thiệp ECMO, bệnh nhân béo phì).
  • Triển khai hoạt động giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) thường quy đối với carbapenem kết hợp cá thể hóa liều dùng theo thời gian thực bằng phần mềm hỗ trợ liều tại giường bệnh.
  • Đánh giá tác động lâu dài của việc áp dụng chế độ truyền kéo dài đối với áp lực chọn lọc đề kháng vi khuẩn tại các đơn vị hồi sức tích cực.

Giá trị tham khảo

• Đối với Dược sĩ lâm sàng: Cung cấp phương pháp luận chuẩn mực về việc xây dựng mô hình PopPK, kỹ thuật mô phỏng Monte Carlo, cách tính toán chỉ số PTA/CFR và quy trình thiết kế can thiệp tiền phê duyệt kháng sinh trong bệnh viện.
• Đối với Bác sĩ lâm sàng: Cung cấp bảng tra cứu liều lượng carbapenem cụ thể theo từng mức độ thanh thải creatinin, hướng dẫn thực hành chế độ truyền kéo dài 3 giờ nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm.
• Đối với Nhà quản lý y tế và Ban Quản lý sử dụng kháng sinh (ASP): Là mô hình tham chiếu thực tế về việc số hóa quy trình quản lý kháng sinh theo Quyết định 5631/QĐ-BYT và Thông tư 54/2017/TT-BYT, chứng minh tính khả thi của việc ứng dụng công nghệ thông tin tại các cơ sở khám chữa bệnh tuyến tỉnh.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao nghiên cứu lại lựa chọn đích PK/PD là %fT>MIC và mức đích cụ thể là bao nhiêu?

Carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời gian, hiệu quả diệt khuẩn tương quan chặt chẽ nhất với $%f\text{T}{>\text{MIC}}$ (thời gian nồng độ thuốc tự do trên MIC). Luận án khảo sát các mức đích: 20% $f\text{T}{>\text{MIC}}$ (đích kìm khuẩn), 40% $f\text{T}{>\text{MIC}}$ (đích diệt khuẩn chuẩn cho carbapenem), cùng các mức đích cao hơn gồm 80% $f\text{T}{>\text{MIC}}$ và 100% $f\text{T}_{>\text{MIC}}$ thường áp dụng trên bệnh nhân nặng tại khoa hồi sức tích cực để tối ưu hóa đáp ứng vi sinh và ngăn ngừa đột biến kháng thuốc.

2. Yếu tố dự đoán (covariate) nào ảnh hưởng lớn nhất đến dược động học của imipenem và meropenem trong mô hình PopPK?

Yếu tố dự đoán có ý nghĩa thống kê lớn nhất ảnh hưởng đến độ thanh thải ($\text{Cl}$) của cả imipenem và meropenem là chức năng lọc của thận, được định lượng thông qua độ thanh thải creatinin ($\text{Cl}_{\text{cr}}$ tính theo công thức Cockcroft-Gault). Điều này phù hợp với đặc tính sinh học của hai thuốc khi có khoảng 70% lượng thuốc được đào thải nguyên vẹn qua thận.

3. Lợi thế chính của chế độ truyền kéo dài 3 giờ đối với carbapenem là gì?

Mô phỏng Monte Carlo trong luận án chứng minh rằng việc kéo dài thời gian truyền từ 30 phút lên 3 giờ giúp duy trì nồng độ thuốc tự do trong huyết tương trên ngưỡng MIC lâu hơn trong mỗi khoảng đưa liều, từ đó nâng cao đáng kể xác suất đạt đích (PTA) và tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR), đặc biệt hiệu quả khi gặp các chủng vi khuẩn có MIC cận điểm gãy nhạy cảm (2–4 mg/L) hoặc ở bệnh nhân có hiện tượng tăng thanh thải thận (ARC).

4. Công cụ can thiệp dược lâm sàng chính được xây dựng trong nghiên cứu gồm những gì?

Luận án đã xây dựng hai công cụ trọng tâm:

1. Tài liệu Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem chuẩn hóa tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (quy định cụ thể chỉ định, cách chỉnh liều theo $\text{Cl}_{\text{cr}}$, và quy trình truyền kéo dài 3 giờ).
2. Module phê duyệt phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh (Order Form) tích hợp trực tiếp trên phần mềm kê đơn bệnh viện (CDSS/EMR), hỗ trợ dược sĩ lâm sàng kiểm duyệt y lệnh trước khi khoa Dược cấp phát thuốc.

5. Sự khác biệt cơ bản về chuyển hóa giữa imipenem và meropenem trong văn bản là gì?

Imipenem bị chuyển hóa và bất hoạt nhanh chóng tại ống thận bởi enzym dehydropeptidase-I (DHP-I) tạo thành chất chuyển hóa độc với thận, do đó bắt buộc phải phối hợp với cilastatin (chất ức chế DHP-I) theo tỷ lệ 1:1. Ngược lại, meropenem có cấu trúc chứa nhóm $1\beta\text{-methyl}$ giúp phân tử bền vững với enzym DHP-I, do đó không cần phối hợp với chất ức chế enzym và có thể dùng đơn độc.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Đinh Đức Thành đã giải quyết trọn vẹn việc kết hợp giữa lý thuyết dược động học/dược lực học (PK/PD) hiện đại và thực hành can thiệp dược lâm sàng tại một bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh. Thông qua việc xây dựng mô hình PopPK, mô phỏng Monte Carlo và phân tích đặc điểm vi sinh tại chỗ, nghiên cứu đã chứng minh cơ sở khoa học của việc hiệu chỉnh liều theo chức năng thận và áp dụng chế độ truyền kéo dài 3 giờ cho imipenem và meropenem. Đồng thời, việc số hóa quy trình phê duyệt kháng sinh trên hệ thống phần mềm kê đơn đã mang lại giải pháp quản trị thực tiễn, góp phần nâng cao chất lượng kê đơn hợp lý và bảo tồn hiệu lực của nhóm kháng sinh dự trữ này trong bệnh viện.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β - lactam có hoạt phổ rộng trên các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kỵ khí. Với hiệu quả cao, dung nạp tốt, độc tính thấp, carbapenem được coi là nhóm kháng sinh dự trữ trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Hiện nay, sự gia tăng các chủng Gram âm giảm nhạy cảm và đề kháng với carbapenem đang là mối đe dọa với nhóm kháng sinh dự trữ này [212]. Trên thế giới, Việt Nam được xếp vào danh sách những quốc gia ghi nhận mức đề kháng cao, với tỷ lệ nhiễm A.

baumannii kháng carbapenem từ 40 đến 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem từ 5 đến 10% [70]. Thực trạng này đặt ra yêu cầu cấp thiết cần có các chiến lược quản lý sử dụng carbapenem phù hợp để đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn; đồng thời bảo tồn nhóm kháng sinh quan trọng này. Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là đơn vị y tế thuộc phân tuyến cao nhất của tỉnh Phú Thọ, được xếp loại là bệnh viện đa khoa hạng I.

Trước tình hình đề kháng carpbapenem đáng báo động trên toàn cầu như hiện nay, việc triển khai các giải pháp nhằm bảo vệ nhóm kháng sinh này ngay từ các đơn vị y tế tuyến tỉnh như Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là hết sức cần thiết. Ngày 31/12/2020, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, trong đó phân loại carbapenem thuộc nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý [5]. Đây căn cứ pháp lý quan trọng, đồng thời cũng là hướng dẫn chuyên môn để triển khai các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh này tại các cơ sở y tế trên cả nước, trong đó có Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Tiếp cận quản lý sử dụng kháng sinh nói chung và kháng sinh carbapenem bao gồm nhiều chiến lược khác nhau, trong đó các chiến lược xây dựng và áp dụng quy trình phê duyệt kê đơn kháng sinh; chiến lược hạn chế chỉ định thông qua xây dựng Hướng dẫn kê đơn carbapenem; chiến lược tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên đặc tính Dược động học/Dược lực học (PK/PD) là những chiến lược ưu tiên triển khai trong quản lý sử dụng nhóm kháng sinh này [5], [94].

Hiện nay, việc ứng dụng các nguyên lý PK/PD trong thực hành điều trị gần như chưa được thực hiện thường quy tại một cơ sở khám chữa bệnh nào trên cả nước. Để ứng dụng được PK/PD một cách hiệu quả, cần dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân (Population pharmacokinetics) và độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh tại mỗi 1 cơ sở điều trị. Bên cạnh tối ưu hóa liều dùng theo nguyên lý PK/PD của thuốc, một trong các công cụ quan trọng thường được sử dụng trong các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh hiện nay là hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (Clinical Decision Support System - CDSS) đã được quy định trong Thông tư số 54/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 của Bộ Y tế [3]. Với mong muốn xây dựng và đưa vào thực hành điều trị một Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem có ý nghĩa, góp phần nâng cao hiệu quả hoạt động Dược lâm sàng, đồng thời bước đầu triển khai các biện pháp tối ưu hóa sử dụng kháng sinh carbapenem theo các nguyên tắc Dược động học/Dược lực học (PK/PD), chúng tôi tiến hành đề tài: “Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ” với các mục tiêu: 1.