Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. LIPID VÀ CHOLESTEROL TRONG CƠ THỂ 1. Cấu trúc của cholesterol và các dạng lipid liên quan Các dạng lipid chính trong cơ thể chúng ta là: cholesterol, triglyceride (TG) và phospholipid. Cấu trúc của cholesterol khác hẳn với cấu trúc của triglyceride và phospholipid.
Cholesterol là một lipid không tan trong nước, mang một nhân vòng streoid. Cholesterol có một nhóm hydroxy và một cầu nối đôi trong nhân steroid, cùng với một chuỗi 8 nguyên tử carbon. Hơn nữa, tùy theo số lượng cầu nối đôi mà các acid béo có thể bão hòa (không có cầu nối đôi), không bão hòa đơn (có một cầu nối đôi) hoặc là không bão hòa đa (≥ 2 cầu nối đôi) [1]. Vai trò của cholesterol - Cholesterol là thành phần cần thiết của: + Màng tế bào (cần thiết cho sự vận chuyển qua màng tế bào).
+ Các lipoprotein trong huyết thanh (cần thiết cho sự vận chuyển triglyceride). - Cholesterol là tiền chất của: + Các acid mật (cần thiết cho sự hấp thu mỡ). + Các steroid của thượng thận (hydrocortisone, aldosterone). + Các hormone sinh dục (estrogen, androgen).
Cholesterol có vai trò quan trọng như vậy cho nên nếu cơ thể không có đủ lượng cholesterol thì không thể sống được [1]. Vận chuyển cholesterol Cholesterol trong cơ thể có được từ hai nguồn: được hấp thu qua mật và được tổng hợp tại gan. Từ đó, cholesterol được vận chuyển đi khắp cơ thể để thực hiện các chức năng của mình. Vì cholesterol là một chất không tan trong nước nên nó không thể di chuyển tự do trong huyết tương mà phải vận chuyển trong những phức hợp phân tử gọi là lipoprotein.
Các lipoprotein chứa cả lipid và protein. Protein trong thành phần của lipoprotein được gọi là apolipoprotein. Chúng ta sẽ tìm hiểu cấu trúc của các hạt lipoprotein để hiểu được tại sao các hạt này mang được cholesterol để di chuyển trong máu. - Cấu trúc của lipoprotein Cấu trúc cơ bản của các chất lipoprotein đều giống nhau.
Chúng gồm một nhân lipid trung tính (là cholesterol ester hoặc triglyceride), một lớp áo ngoài là các lipid có tính phân cực nhiều hơn (cholesterol không ester hóa và phospholipid) và các apolipoprotein. Lớp áo bề mặt của lipoprotein có cấu trúc tương tự như màng của các tế bào huyết tương điển hình. Bề mặt phân cực của lipoprotein giúp các dạng lipid không tan trong nước như cholesterol ester và triglyceride vận chuyển được trong huyết tương. - Phân loại lipoprotein Người ta đã xác định được năm loại lipoprotein dựa vào tỷ trọng của chúng.
Các loại lipoprotein [1] (g/mL) Vận chuyển Loại lipoprotein Nguồn gốc tỷ trọng chủ yếu Chylomicrons 0,98 Triglyceride Ruột non Lipoprotein tỷ trọng rất thấp 1,006 Triglyceride Gan (VLDL) Lipoprotein tỷ Chuyển hóa của trọng trung bình 1,006 - 1,019 VLDL (IDL) Lipoprotein tỷ Chuyển hóa của 1,019 - 1,063 Cholesterol trọng thấp (LDL) IDL Lipoprotein tỷ Cholesterol và 1,063 - 1,21 Gan, ruột non trọng cao (HDL) phospholipid Hình 1. Phân loại các lipoprotein (Nguồn: Harrison’s principles of Internal Medicine 16th edition) [55] - Các loại apolipoprotein (còn gọi là apoprotein) 6 Apoprotein có ba chức năng chính: + Giúp tạo thành các lipoprotein để vận chuyển cholesterol, triglyceride trong huyết tương. + Điều hòa phản ứng của cholesterol, triglyceride, phospholipid với các enzyme như lipoprotein lipase (LPL), leucethin: chelesterol acyltransferase (LCAT). + Gắn kết với các thụ thể ở bề mặt tế bào (như vậy, chúng sẽ xác định nơi thu nhận và tốc độ thoái giáng của các lipoprotein, nhất là cholesterol).
Như vậy với cấu trúc là các thành phần không phân cực nằm vào bên trong của hạt, các thành phần phân cực nhiều hơn như cholesterol không ester hóa, phospholid và nhất là các apolipoprotein sẽ giúp cho các hạt lipoprotein có thể di chuyển được trong dòng máu mà không gây tắc mạch [1]. Chuyển hóa cholesterol Chuyển hóa cholesterol thông qua hai con đường: nội sinh và ngoại sinh. - Đường ngoại sinh Tế bào biểu mô ruột non hấp thu cholesterol và triglyceride từ thức ăn đưa vào chylomicron. Chylomicron là loại chứa nhiều triglyceride nhất.
Tốc độ tổng hợp và vận chuyển chylomicron từ tế bào biểu mô ruột non vào huyết tương tỷ lệ với tốc độ thủy phân và hấp thụ mỡ từ thức ăn. Chylomicron đi qua mạch bạch huyết ở ruột rồi vào ống ngực trước khi vào hệ tuần hoàn. Tại hệ mao mạch ở mô mỡ và mơ cơ có một loại men tác dụng lên chylomicron là lipoprotein lipase. Khi vào hệ tuần hoàn thì chylomicron bị men lipoprotein lipase bắt lấy rồi thủy phân 80% triglyceride trong nhân của chylomicron.
Chính sự thủy phân này đã phóng thích acid béo tự do cho mô sử dụng. Sau đó chylomicron tự tách khỏi nội mạc mao mạch và vào lại hệ tuần hoàn dưới dạng phần còn lại của chylomicron. Những phần còn lại này phải trải qua một loạt trao đổi với các lipoprotein khác và cung 7 cấp Apoprotein B1, CIII và E cho các lipoprotein này rồi chúng bị thoái giáng ở gan. Thời gian bán hủy của chylomicron khoảng 15 phút và xét nghiệm máu khi đói sẽ không tìm thấy chúng trừ vài trường hợp bệnh lý.
- Đường nội sinh Đường nội sinh phức tạp hơn đường ngoại sinh. Đường nội sinh chuyển hóa cả bốn loại lipoprotein: VLDL, LDL, HDL, IDL. Theo một trật tự chính xác, chúng vận chuyển triglyceride và cholesterol từ gan đến mô ngoại biên (VLDL, IDL và LDL đảm nhiệm) hoặc chuyển lượng cholesterol dư thừa từ mô ngoại biên về để tái chế biến hoặc để thải tiết (HDL đảm nhiệm). Đường nội sinh bắt đầu từ việc tổng hợp VLDL chứa chủ yếu là triglyceride và một lượng vừa phải cholesterol ester.
Thành phần triglyceride của VLDL chủ yếu là từ nguồn ngoại sinh và một phần nhỏ là do gan tổng hợp. Gan phóng thích VLDL vào huyết tương. Trong huyết tương, VLDL sẽ chịu tác dụng của lipoprotein lipase ở mạng mao mạch. Tương tự như chymicron lipase thủy phân hầu hết triglyceride của LDL, phóng thích acid béo cho mô sử dụng.
Sự thủy phân này xảy ra từ từ làm VLDL sẽ nhỏ dần lại và đặc dần lại. Phần còn lại sau cùng của VLDL được gọi là IDL, có tỷ trọng nhẹ hơn LDL và nặng hơn VLDL. Số phận của IDL giống như phần còn lại của chylomicron nhưng điểm khác biệt là nửa lượng IDL không bị gan thoái giáng mà trãi qua một vài phản ứng để chuyển thành LDL. Như vậy, lượng LDL trong huyết tương chịu ảnh hưởng trực tiếp bởi lượng VLDL được tổng hợp và thoái giáng.
Sự thu nhận IDL của gan cần apoprotein E. Apoprotein E hiện diện ở bề mặt của VLDL khi VLDL bắt đầu thủy phân. Mặc khác, khi chuyển thành LDL, IDL bị lấy đi nhiều triglyceride trong nhân và nhiều protein bề mặt và nhận thêm cholesterol ester. Vì vậy, khi LDL được hình thành thì nhân của nó 8 chủ yếu là cholesterol ester và apoprtein B (là protein bề mặt duy nhất còn lại từ các protein bế mặt của VLDL).
Chức năng chính của LDL là vận chuyển cholesterol đến gan và các tế bào ngoài gan để tạo cấu trúc cơ thể và chuyển hóa. Cả LDL và IDL bị loại khỏi huyết tương qua những thụ thể chuyên biệt nằm ở bề mặt tế bào gọi là thụ thể LDL. Khoảng 80% LDL bị loại khỏi huyết tương qua thụ thể LDL ở gan và ở tế bào ngoại biên. Ngoài ra, LDL có thể bị thoái giáng bởi hệ thống dọn dẹp.
Hệ thống này chỉ giúp thoái giáng LDL khi nồng độ LDL trong huyết tương vượt quá mức bình thường, giúp làm sạch 20% LDL ra khỏi tuần hoàn. Các phần dưới đây sẽ nói rõ hơn về LDL và thụ thể LDL [1]. Chuyển hoá lipoprotein nội sinh và ngoại sinh LPL: lipoprotein lipase; FFA: free fatty acids; VLDL: very low density lipoproteins; IDL: intermediate-density lipoproteins; LDL: lowdensity lipoproteins; LDLR: low-density lipoprotein receptor. Chuyển hoá HDL và vận chuyển cholesterol (LCAT: lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP: cholesteryl ester transfer protein; VLDL: LDLR: low-density lipoprotein receptor; TG: triglycerides.
NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN RỐI LOẠN LIPID MÁU Nguyên nhân gây rối loạn lipid máu (RLLM) có thể là nguyên phát (các bệnh về gen) hoặc thứ phát (lối sống, bệnh lý). Các nguyên nhân thứ phát có thể góp phần làm RLLM nguyên phát biểu hiện ra hoặc nặng nề hơn. * Nguyên nhân nguyên phát: Gây ra do một hoặc nhiều gen đột biến làm tổng hợp quá mức hoặc thanh thải ít TG hay cholesterol, hoặc tổng hợp không đủ hay đào thải quá mức HDL. Những rối loạn nguyên phát là nguyên nhân hàng đầu gây RLLM ở trẻ em nhưng không phải là nguyên nhân thường gặp ở người trưởng thành.
* Nguyên nhân thứ phát: Những nguyên nhân thứ phát đóng vai trò thúc đẩy làm xuất hiện hoặc làm nặng hơn tình trạng rối loạn lipid máu ở người trưởng thành. Nguyên nhân thứ phát thường gặp nhất là lối sống tĩnh tại, ăn nhiều thức ăn giàu chất 10 béo bão hòa, cholesterol và mỡ động vật. Những nguyên nhân thứ phát khác gồm đái tháo đường, uống nhiều rượu bia, bệnh thận mạn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật nguyên phát, dùng các thuốc như thiazid, chẹn β giao cảm, estrogen, progestin và glucocorticoid Nhiều nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tuổi càng cao thì tỷ lệ RLLM càng cao. Nghiên cứu của Vũ Bích Nga và Phạm Tuấn Dương [15] cũng cho thấy kết quả tương tự: tỷ lệ RLLM ở người từ 30 - 39 là 73,9%; 40 - 49 là 86,8%; 50 - 59 là 92,7%; 60 - 69 là 94,9% (p < 0,001).
Theo Trần Thị Đoàn, tỷ lệ RLLM ở những bệnh nhân < 40 tuổi là 67,6%; 40 - 49 tuổi là 81,6%; 50 - 59 tuổi là 82,5% và cao nhất ở nhóm tuổi > 60 chiếm tỷ lệ 85,7%. Nghiên cứu của Vũ Bích Nga và Phạm Tuấn Dương chỉ ra tỷ lệ tăng triglycerid ở nam là 56,3% và ở nữ là 45,5% ( p < 0,05). Tỷ lệ giảm Lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (HDL-c) ở nam là 21,4% và ở nữ là 13,2%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Tỷ lệ tăng Cholesterol toàn phần (TC) ở nam là 70,9%, ở nữ là 72,4% sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Tỷ lệ tăng Lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-c) ở nam là 82,3%, ở nữ là 85,1%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Mối liên quan hằng định nhất giữa lipid máu với thừa cân, béo phì là liên quan giữa béo trung tâm với HDL-C và TG. Béo trung tâm gây đề kháng insulin, các mô lipid dư thừa là nguồn phóng thích vào hệ tuần hoàn các acid béo không ester hóa, các cytokin và adiponectin. Các yếu tố này làm tăng sự đề kháng insulin, tăng khả năng gây viêm của nội mô mạch máu tạo điều kiện thuận lợi cho mảng xơ vữa hình thành và phát triển.
Béo phì và kháng insulin có liên quan chặt chẽ với nhau.