CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH BẠCH BIẾN 1. Đại cương Bạch biến là một bệnh da mất sắc tố mắc phải thường gặp, đặc trưng bởi các dát mất sắc tố màu trắng và có thể bao gồm mất sắc tố cả lông, tóc. Thuật ngữ bạch biến xuất hiện lần đầu vào thế kỉ thứ I, mặc dù biểu hiện lâm sàng giống với bạch biến đã được mô tả trong một sách y học cổ đại vào khoảng thiên niên kỷ thứ hai trước Chúa Kitô [45].
Thuật ngữ bạch biến có thể xuất phát từ tiếng Hy Lạp là vitellus nghĩa là con bê (Caft), có lẽ là do các dát màu trắng của bạch biến tương tự như những đốm trắng trên con bê. Một cách điển hình, sang thương bạch biến là những dát màu trắng đồng nhất, giới hạn rõ, không có hiện tượng viêm, không tróc vảy và phát huỳnh quang khi soi đèn Wood. Bệnh có thể khởi phát ở bất kì vùng da nào trên cơ thể, thường thấy bạch biến bắt đầu từ dát mất sắc tố ở mặt, đầu chi hoặc vùng sinh dục. Dịch tễ học Trong các nguyên nhân gây mất sắc tố, bạch biến là nguyên nhân thường gặp nhất [25].
Một nghiên cứu về dịch tễ lớn nhất được thực hiện vào năm 1977 ở Đan Mạch gồm 47.033 người tham gia nghiên cứu, xác định tỷ lệ lưu hành bệnh là 0,38% [38]. Tỷ lệ cao nhất được ghi nhận ở Ấn Độ lên tới 8,8%, tiếp theo đó là Mexico và Nhật Bản [72]. Tỷ lệ lưu hành bạch biến chung trên toàn thế giới khoảng 0,5 – 1% [11],[45],[72],[86]. Tỷ lệ nam và nữ mắc bệnh xấp xỉ bằng nhau [45].
Tỷ lệ lưu hành khác nhau trong các nhóm dân số có lẽ do khác biệt về các yếu tố di truyền và môi trường, trong đó có cả ảnh hưởng của văn hóa và xã hội. 5 Bạch biến có thể bắt đầu từ bất kì lứa tuổi nào, thường nhất là trước thập niên thứ ba, với một nửa trong số đó bắt đầu khởi phát từ trước 20 tuổi và 1/3 trước 12 tuổi [45]. Có rất ít nghiên cứu trong dân số chung để xác định tỷ lệ bệnh bạch biến. Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tỷ lệ hiện mắc bạch biến trong dân số chung.
Sinh bệnh học Cho đến nay người ta vẫn chưa biết rõ nguyên nhân gây tổn thương cho tế bào sắc tố và sự biến mất của chúng ở thương tổn bạch biến xảy ra như thế nào [11]. Cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn đang được tranh luận trong nhiều năm nay, với nhiều giả thuyết được đưa ra. Những giả thuyết này bao gồm căng thẳng tế bào làm thoái hóa tế bào sắc tố, tự miễn, di truyền, độc hóa học gây chết tế bào sắc tố và thay đổi thần kinh tác động lên tế bào sắc tố hoặc khả năng sản xuất sắc tố của chúng [45]. Tuy nhiên, không một giả thuyết nào bị bác bỏ, tất cả đều góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh.
Ngày nay, người ta cho rằng, bệnh bạch biến đại diện cho một nhóm các rối loạn sinh lý bệnh với biểu hiện lâm sàng tương tự nhau. Do đó, thuyết hội tụ được đưa ra, thuyết này cho rằng stress, các chất độc hại, nhiễm trùng, tự miễn, đột biến, môi trường thay đổi và khiếm khuyết trong sự di cư của tế bào sắc tố đều đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [11].1 Giả thuyết căng thẳng oxy hóa Khi bị căng thẳng oxy hóa, các phân tử oxy (O2) sẽ hình thành các gốc superoxide (O2–). Các gốc superoxide sẽ hình thành hợp chất hydrogen peroxide (H2O2) tự nhiên hoặc dưới tác động của superoxide dismutase (SOD). Trong các tế bào thượng bì, nồng độ H2O2 tăng để đáp ứng với căng thẳng oxy hóa do các chấn thương từ môi trường, chẳng hạn như tia UVB (290 – 320 mm).
Hơn nữa, trong tế bào luôn luôn có một mức oxy hóa cơ bản, là do các sản phẩm phụ của quá trình trao đổi chất tạo ra. Mặc dù tế bào có một hệ thống các chất chống oxy hóa enzyme và không enzyme bảo vệ chống lại các phản ứng oxy hóa, nhưng sự mất cân bằng giữa các chất oxy hóa và chất chống oxy hóa có thể dẫn đến sự phá vỡ chức năng của tế bào [41]. 6 Người ta vẫn chưa lý giải được tại sao enzyme catalase lại thấp bất thường, có tương quan với sự tăng H2O2 ở thượng bì da có thương tổn và da lành của bệnh nhân bạch biến. Một đa hình đơn nucleotide trong gien tổng hợp catalase có thể tác động vào sự lắp ráp tiểu đơn vị và chức năng của enzyme catalase.
Sự tích tụ H2O2 cũng làm suy giảm hoạt động và chức năng của catalase, làm rối loạn con đường tổng hợp sắc tố liên quan 6-biopterin. Ngoài ra, tăng norepinephrine và monoamin oxydase, tạo H2O2 dưới dạng sản phẩm phụ, giảm hoạt tính glutathione peroxidase hay bất thường hấp thu canxi có thể làm thay đổi hoạt động khử của thioredoxin cũng là những giả thuyết được đưa ra [11]. Một bằng chứng nữa là khi đem các tế bào sắc tố ở những bệnh nhân bạch biến đi nuôi cấy, tách biệt với hệ miễn dịch của cơ thể thì chúng cũng không phát triển một cách bình thường. Các tế bào biểu hiện phản ứng oxy hóa và dãn mạng lưới nội chất, một chỉ điểm của việc kích hoạt bộc lộ các protein liên quan đến đáp ứng stress.
Từ đó cho thấy những căng thẳng oxy hóa ngoại sinh, tăng căng thẳng tế bào nằm trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [45].2 Giả thuyết tế bào sắc tố tự phá hủy Giả thuyết này cho rằng các tế bào sắc tố tự phá hủy do sự tăng mẫn cảm với các hợp chất độc hại hình thành trong quá trình tổng hợp melanin. Các chất chuyển hóa độc hại từ môi trường như phenol, quinone, hoặc từ con đường tổng hợp melanin có thể tích tụ lại và làm tổn thương các tế bào sắc tố ở những người có hệ gien nhạy cảm. Ví dụ như tyrosin, bản thân nó là một phenol, tham gia vào con đường sản sinh sắc tố sẽ làm mất ổn định và có thể gây tổn thương chất nền tế bào [11].3 Giả thuyết về gien Những đặc điểm về dịch tễ học chỉ ra rằng bạch biến là một bệnh di truyền không theo quy luật Menden, đa yếu tố, đa gien với độ thấm không hoàn toàn. Các allen lặn ở các locus không liên kết có thể đóng vai trò trong phát triển bệnh.
Nghiên cứu cho thấy chỉ có 23% số cặp song sinh cùng trứng có bộ gien giống hệt nhau cùng mắc bệnh bạch biến. Điều này chứng tỏ một thành phần không mang tính di truyền đáng. 7 kể đóng vai trò trong cơ chế của bệnh. Và có lẽ, những bộ gien nhạy cảm khi ở trong những môi trường khác nhau sẽ biểu hiện những kiểu hình bạch biến khác nhau [11].4 Giả thuyết tự miễn Giả thuyết này cho rằng bạch biến là một bệnh lý tự miễn của da, trong đó tế bào T CD8+ tấn công và phá hủy các tế bào sắc tố, làm cho vùng da đó bị mất sắc tố, với biểu hiện là các dát hoặc mảng.
Nhiều quan sát lâm sàng phát hiện các bệnh lý tự miễn thường xảy ra trong bệnh nhân bạch biến và gia đình cho thấy bản thân bệnh bạch biến có lẽ là một bệnh lý tự miễn. Ngoài ra các kháng thể kháng tế bào sắc tố tăng cao ở những bệnh nhân bạch biến cũng cho thấy đáp ứng miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. Những nghiên cứu về giải phẫu bệnh cho thấy có sự thấm nhập của tế bào lympho T CD8+ ở lớp thượng bì và vùng gần tế bào sắc tố, lại ủng hộ mạnh cho giả thuyết độc tế bào qua trung gian tế bào T. Cuối cùng, một nhóm nhà khoa học báo cáo việc phân lập tế bào T CD8+ từ da của bệnh nhân, sau đó được đem cấy ở vùng da không có sang thương của cùng người này thì thấy tế bào sắc tố này bị tấn công và chết.
Điều này cho thấy rằng tế bào T CD8+ là nguyên nhân gây phá hủy tế bào sắc tố ở bệnh nhân [45]. Tế bào T CD8+ đóng một vai trò trong diễn tiến của bạch biến, như một kích thích miễn dịch ban đầu phá hủy tế bào sắc tố. Nghiên cứu dùng mô cơ thể người và chuột bạch biến phản ánh interferon (IFN) – γ là cytokine chính gây ra bệnh. IFN – γ được tiết bởi tế bào sắc tố kích hoạt tế bào T CD8+ và gây sản xuất CXCL10 và các hóa chất trung gian khác từ tế bào sừng, thúc đẩy chiêu mộ các tế bào T khác đến phá hủy tế bào sắc tố làm bệnh lan rộng.
Nhiều nhóm nghiên cứu tìm thấy IFN – γ làm tăng các hóa chất trung gian trong huyết thanh và da của bệnh nhân bạch biến, và đây có thể là một chỉ dấu sinh học hữu ích cho độ hoạt động của bệnh trong tương lai. Ngoài ra, tác động nhắm trúng đích vào hệ trục IFN – γ chemokine có thể có hiệu quả về mặt lý thuyết trong điều trị bệnh [45].5 Giả thuyết thần kinh Thuyết thần kinh dựa trên biểu hiện lâm sàng của thể bạch biến phân đoạn, có kiểu phân bố một bên cơ thể giống như theo khoanh da. Những báo cáo về tăng. 8 catecholamine trong nước tiểu của bệnh nhân bạch biến và catecholamine được tiết bởi tế bào sắc tố cho thấy nhiều khả năng đây chính là nguồn gốc của bệnh.
Các báo cáo ca bạch biến khỏi bệnh sau khi bị tổn thương thần kinh một bên cho thấy thần kinh đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh, nhưng những nghiên cứu sâu hơn lại cho kết quả trái ngược, hạn chế bằng chứng cho giả thuyết này. Vai trò của stress tâm lý làm nặng thêm bệnh bạch biến cũng được đưa ra, và thường gặp trong nhiều bệnh lý không ảnh hưởng bởi thần kinh. Cuối cùng, một vài nghiên cứu trên động vật (đầu tiên là cá) nhưng chưa được nghiên cứu trên động vật có vú. Do đó, giả thuyết thần kinh vẫn chưa có nhiều bằng chứng mạnh và bị bác bỏ hiện nay [45].6 Thuyết hội tụ Giả thuyết hội tụ cho rằng tất cả những con đường vừa nêu trên đều góp phần gây ra bệnh.
Ngày nay, người ta cho rằng tế bào sắc tố ở bệnh nhân bạch biến thật ra bất thường và dễ nhạy cảm với những quá trình tế bào như tăng sinh và tiêu thụ năng lượng.