Nghiên Cứu Nâng Quy Mô Tổng Hợp Pazopanib Hydrochlorid Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ

Tài liệu nghiên cứu Lê phương thanh nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp pazopanib hydroclorid, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên sâu về .

• Tác giả: Lê Phương Thanh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Văn Hải
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Sĩ
• Đề tài: Nghiên Cứu Nâng Quy Mô Tổng Hợp Pazopanib Hydrochlorid
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. TỔNG QUAN VỀ PAZOPANIB HYDROCLORID
• 1.1. Cấu trúc hóa học
• 1.2. Phương pháp kiểm nghiệm
• 1.3. Cơ chế tác dụng và chỉ định
• 1.4. Phương pháp tổng hợp pazopanib hydrochlorid
• 1.4.1. Phương pháp sử dụng chất trung gian 2,3-dimethyl-2H-indazol-6-amin (5)
• 1.4.2. Phương pháp sử dụng chất trung gian N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin
• 1.4.2.1. Phương pháp của Mei và cộng sự
• 1.4.2.2. Phương pháp của Haas và cộng sự
• 1.4.2.3. Phương pháp của Reddy và cộng sự
• 1.4.2.4. Phương pháp của Nguyễn Tấn Thành và cộng sự
• 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
• 2.2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu
• 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
• 3.1. Kết quả thực nghiệm
• 3.1.1. Cải tiến quy trình, nâng cấp quy mô tổng hợp N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin (PT4) theo con đường 1 qua chất trung gian (4) ở quy mô 2 g/mẻ
• 3.1.2. Cải tiến quy trình tổng hợp N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin (PT4) theo con đường 2 qua chất trung gian PT2 và PT3 ở quy mô 2 g/mẻ
• 3.1.3. Lựa chọn con đường tổng hợp N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin (PT4)
• 3.1.4. Cải tiến quy trình, nâng cấp quy mô tổng hợp N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin (PT4) lên 20 g/mẻ theo con đường 1
• 3.1.5. Cải tiến quy trình, nâng cấp quy mô tổng hợp pazopanib hydrochlorid (PT1)
• 3.1.6. Tóm tắt các giai đoạn nâng cấp quy mô tổng hợp pazopanib hydrochlorid
• 3.2. Xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ
• 3.2.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR)
• 3.2.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS)
• 3.2.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 3.3. Các vấn đề cần nghiên cứu khi nâng cấp quy mô
• 3.4. Bàn luận về con đường tổng hợp
• 3.5. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học
• 3.6. Bàn luận về kết quả phân tích phổ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
• 2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 3. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên Cứu Nâng Quy Mô Tổng Hợp Pazopanib Hydrochlorid

Nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid tại Trường Đại Học Dược Hà Nội là một bước tiến quan trọng trong việc phát triển dược phẩm tại Việt Nam. Pazopanib Hydrochlorid là một loại thuốc chống ung thư có hiệu quả cao trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận (RCC). Việc nâng quy mô tổng hợp không chỉ giúp giảm chi phí sản xuất mà còn đảm bảo nguồn cung cho bệnh nhân. Nghiên cứu này nhằm cải tiến quy trình tổng hợp và nâng cao hiệu suất sản xuất.

1.1. Giới thiệu về Pazopanib Hydrochlorid và ứng dụng

Pazopanib Hydrochlorid là một chất ức chế tyrosin kinase, có tác dụng trong điều trị ung thư. Thuốc này giúp ngăn chặn sự phát triển của khối u bằng cách ức chế các thụ thể VEGFR và PDGFR. Việc nghiên cứu và phát triển Pazopanib Hydrochlorid tại Việt Nam là cần thiết để đáp ứng nhu cầu điều trị cho bệnh nhân.

1.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp

Nâng quy mô tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid giúp cải thiện hiệu suất sản xuất và giảm chi phí. Điều này không chỉ mang lại lợi ích kinh tế mà còn đảm bảo thuốc có sẵn cho bệnh nhân. Nghiên cứu này cũng góp phần vào sự phát triển của ngành công nghiệp dược phẩm tại Việt Nam.

II. Vấn đề và Thách thức trong Nghiên Cứu Pazopanib Hydrochlorid

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về Pazopanib Hydrochlorid, nhưng vẫn tồn tại nhiều thách thức trong việc nâng quy mô tổng hợp. Các phương pháp hiện tại thường gặp khó khăn về hiệu suất và chất lượng sản phẩm. Việc cải tiến quy trình tổng hợp là cần thiết để khắc phục những vấn đề này.

2.1. Các vấn đề trong quy trình tổng hợp hiện tại

Các phương pháp tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid hiện tại thường dẫn đến nhiều sản phẩm phụ và hiệu suất không cao. Điều này gây khó khăn trong việc sản xuất quy mô lớn và ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm cuối cùng.

2.2. Thách thức trong việc cải tiến quy trình

Cải tiến quy trình tổng hợp đòi hỏi nghiên cứu kỹ lưỡng về các điều kiện phản ứng và lựa chọn chất trung gian phù hợp. Việc tìm kiếm các phương pháp mới và hiệu quả hơn là một thách thức lớn trong nghiên cứu này.

III. Phương Pháp Nâng Quy Mô Tổng Hợp Pazopanib Hydrochlorid

Nghiên cứu này áp dụng các phương pháp tổng hợp mới nhằm nâng quy mô sản xuất Pazopanib Hydrochlorid lên 20 g/mẻ. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng chất trung gian N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin để cải thiện hiệu suất và chất lượng sản phẩm.

3.1. Phương pháp sử dụng chất trung gian N 2 3 trimethyl 2H indazol 6 amin

Phương pháp này cho phép tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid với hiệu suất cao hơn. Việc sử dụng chất trung gian này giúp giảm thiểu số bước trong quy trình tổng hợp, từ đó nâng cao hiệu quả sản xuất.

3.2. Cải tiến quy trình tổng hợp hiện tại

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc cải tiến quy trình tổng hợp có thể đạt được thông qua việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng và lựa chọn dung môi phù hợp. Điều này không chỉ giúp tăng hiệu suất mà còn giảm thiểu sản phẩm phụ.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu và Ứng Dụng Thực Tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy quy trình tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid đã được cải tiến đáng kể. Hiệu suất tổng hợp đạt được là 76%, cho thấy tiềm năng ứng dụng trong sản xuất quy mô lớn. Những kết quả này mở ra cơ hội cho việc sản xuất thuốc tại Việt Nam.

4.1. Hiệu suất tổng hợp đạt được

Nghiên cứu đã đạt được hiệu suất tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid lên đến 76%. Điều này cho thấy quy trình mới có khả năng sản xuất hiệu quả hơn so với các phương pháp trước đây.

4.2. Ứng dụng trong điều trị ung thư

Với quy trình tổng hợp hiệu quả, Pazopanib Hydrochlorid có thể được sản xuất với chi phí thấp hơn, từ đó giúp bệnh nhân tiếp cận thuốc dễ dàng hơn. Điều này có ý nghĩa lớn trong việc điều trị ung thư tại Việt Nam.

V. Kết Luận và Tương Lai của Nghiên Cứu Pazopanib Hydrochlorid

Nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid tại Trường Đại Học Dược Hà Nội đã mở ra hướng đi mới cho ngành công nghiệp dược phẩm Việt Nam. Những kết quả đạt được không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn trong ứng dụng thực tiễn.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy quy trình tổng hợp Pazopanib Hydrochlorid đã được cải tiến với hiệu suất cao. Điều này cho thấy tiềm năng lớn trong việc sản xuất thuốc tại Việt Nam.

5.2. Hướng phát triển trong tương lai

Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu và cải tiến quy trình tổng hợp để nâng cao hiệu suất và chất lượng sản phẩm. Điều này sẽ giúp đáp ứng nhu cầu điều trị cho bệnh nhân và phát triển ngành công nghiệp dược phẩm tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) chiếm khoảng 2,4 % trong tổng số các khối u ác tính ở người lớn, với hơn 400.000 trường hợp mới được chẩn đoán và khoảng 180.000 ca tử vong trên toàn thế giới vào năm 2020 theo dữ liệu của GLOBOCAN [16]. Các chất ức chế đa tyrosin kinase (TKIs) của thụ thể yếu tổ tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) có vai trò quan trọng trong điều trị RCC [25]. Pazopanib hydrochlorid là một thuốc chống ung thư đường uống theo cơ chế ức chế hoạt động của nhiều loại enzym kinase. Thuốc giúp ngăn chặn thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR) – 1, 2, 3 và thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô tiểu cầu (PDGFR) – α, β [15].

Hiện nay, Việt Nam có các chương trình quốc gia nhằm phát triển công nghiệp Hóa Dược như chương trình “Nghiên cứu ứng dụng và phát triển ngành công nghệ tiên tiến phục vụ công nghiệp hóa dược và dược phẩm” (Chương trình KC.11/2021-2030), trong đó có chú trọng đến các dược chất sắp hết hạn bản quyền. Pazopanib hydrochlorid là một trong số đó. Theo dự kiến, bằng sáng chế của pazopanib tại Châu Âu sẽ hết hạn vào tháng 6 năm 2025 và tại Hoa Kỳ sẽ hết hạn vào tháng 10 năm 2023 [26]. Tại Việt Nam, giá thuốc khá đắt với bệnh nhân (206 667 nghìn/viên hàm lượng 400 mg) [30].

Hiện nay, để tổng hợp pazopanib hydrochlorid có 2 phương pháp chính là đi qua trung gian 2,3-dimethyl-2H-indazol-6-amin và N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin, đồng thời cũng có những nghiên cứu cải tiến dựa trên 2 phương pháp này. Chúng tôi thấy rằng các phương pháp tổng hợp pazopanib hydrochlorid đã công bố còn nhiều nhược điểm về tính chọn lọc dẫn tới nhiều sản phẩm phụ trong quy trình, hiệu suất và chất lượng tổng hợp không cao, tồn tại nhiều hạn chế về quy mô sản xuất. Tại Việt Nam cũng đã có một số nghiên cứu mới tổng hợp pazopanib hydrochlorid ở quy mô phòng thí nghiệm (0,5 g/mẻ [4]). Chính vì vậy, cần nghiên cứu và cải tiến các điều kiện và nâng cấp quy mô tổng hợp pazopanib hydrochlorid để đưa thuốc ra thị trường khi hết hạn độc quyền.

Do đó, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu nâng quy mô tổng hợp pazopanib hydrochlorid”. Với mục tiêu chính: Nghiên cứu cải tiến quy trình và nâng cấp quy mô tổng hợp pazopanib hydrochlorid lên 20 g/mẻ sử dụng chất trung gian N,2,3- trimethyl-2H-indazol-6-amin. Tổng quan về pazopanib hydrochlorid 1. Cấu trúc hóa học − Công thức cấu tạo (Hình 1.

Công thức cấu tạo của pazopanib hydrochlorid − Tên khoa học: 5-((4-((2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino)pyrimidin-2- yl)amino)-2-methylbenzensulfonamid hydrochlorid. − Công thức phân tử: C21H14N7O2SCl. − Phân tử khối: 473,99 đvC [30]. − Thành phần khối lượng các nguyên tố (Bảng 1.

Phần trăm khối lượng các nguyên tố trong pazopanib hydrochlorid Nguyên tố C H N O S Cl % (m) 53,17 5,06 20,68 6,75 6,75 7,59 1. Tính chất lý hóa − Cảm quan: bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà [9]. − Nhiệt độ nóng chảy: 300 – 304 °C [28]. − Độ tan: tan trong DMSO (17 mg/mL ở 25 °C), ethanol (< 1 mg/mL ở 25 °C), rất ít tan trong nước ở pH 1 (682,64 ± 7,58 µg/mL ở 25 °C), độ tan cực đại ở pH = 3 (khoảng 1,2 mg/mL), thực tế không tan trong nước ở pH 4 (3 ± 0,25 µg/mL) và ở pH 6,8 (2,64 ± 1,02 µg/mL) [11],[20].

− Pazopanib có cấu tạo gồm 3 hợp phần có hằng số phân li acid: pKa1 = 2,1 (indazol), pKa2 = 6,4 (pyrimidin), pKa3 = 10,2 (sulfonamid) [21]. − Hệ số phân bố giữa octanol và nước: logP = 3,6 − Phân nhóm sinh dược học (BCS): Nhóm 2 (tính thấm cao, độ tan thấp) [9] 1. Phương pháp kiểm nghiệm Pazopanib hydrochlorid với tên biệt dược là VOTRIENT do hãng GlaxoSmithKline nghiên cứu và sản xuất. Hãng đã đưa ra các chỉ tiêu chất lượng cho pazopanib hydrochlorid là: định tính bằng IR, định tính chlorid, xác định cấu trúc tinh thể, định lượng bằng HPLC, tạp liên quan (bao gồm hàm lượng tạp đã được đặt tên và tạp gây độc cho gen), tồn dư tro, kích thước tiểu phân, định lượng nước bằng phương pháp Karl-Fischer, định lượng Pd, tồn dư dung môi và kim loại nặng [31].

Cơ chế tác dụng và chỉ định Cơ chế tác dụng: Cơ chế hoạt động chính của pazopanib trong RCC là thông qua đặc tính chống hình thành mạch của nó thông qua việc ức chế tyrosine kinase nội bào của thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) [27]. Cụ thể, hợp phần indazol của pazopanib có cấu trúc tương tự với hợp phần adenin của ATP nên có khả năng tạo các liên kết hydro với thụ thể tyrosin- kinase, ngăn ATP gắn vào thụ thể nên ức chế kích hoạt chuỗi phản ứng nội bào do ATP gây ra [17], [27]. Pazopanib chủ yếu ức chế cạnh tranh với ATP của các thụ thể VEGFR- 1, VEGFR-2, VEGFR-3, FDGFR-α, FDGFR-β, FGFR, thụ thể yếu tố tế bào gốc (c-kit), dẫn đến ức chế sự hình thành mạch khối u, sự phát triển và khả năng sống sót của tế bào [14], [17], [12] Chỉ định: Pazopanib hydrochlorid được chỉ định: - Ung thư biểu mô tế bào thận giai đoạn muộn (RCC) [8], [29]. - Sarcoma mô mềm giai đoạn muộn (STS) đã được hóa trị liệu trước đó [8], [29].

- Đang được nghiên cứu để điều trị khối u mô đệm đường tiêu hóa, các thử nghiệm cho kết quả đầy hứa hẹn [19]. Phương pháp tổng hợp pazopanib hydrochlorid Các phương pháp tổng hợp pazopanib đã được công bố đều được tổng hợp từ 3 hợp phần indazol, pyrimidin và sulfonamid như được mô tả trong hình Hình 1. Các hợp phần của pazopanib 1. Phương pháp sử dụng chất trung gian 2,3-dimethyl-2H-indazol-6-amin (5) Nhóm tác giả Harris và cộng sự đã công bố quy trình tổng hợp pazopanib hydrochlorid, xuất phát từ 2-ethylanilin (1) như được minh hoạ trong Sơ đồ 1.

Mô tả quy trình Nitro hoá 2-ethylanilin (1) bằng acid nitric bốc khói trong acid sulfuric 98 % thu được 2, hiệu suất 60 %. Diazo hóa chất 2 bằng tert-butyl nitrit trong acid acetic, chất thu 3 được ngưng tụ tạo vòng thu được 3, hiệu suất 98 %. Methyl hoá chất 3 bằng trimethyloxonium tetrafluoroborat (Me3O+BF4-) trong aceton thu được 4, hiệu suất 73 %. Khử hoá chất 4 bằng thiếc (II) chlorid (trong dung dịch HCl đặc) trong dung môi 2- methoxyethyl ether thu được muối hydrochlorid của 2,3-dimethyl-2H-indazol-6-amin (5), hiệu suất 95 %.

Alkyl hóa chất 5 bằng 2,4-dicloropyrimidin (6) trong dung môi EtOH, THF với xúc tác natri hydrocarbonat thu được chất 7, hiệu suất 89 %. Methyl hoá (7) bằng methyl iodid trong dung môi DMF, xúc tác base là ceri (I) carbonat thu được chất 8, hiệu suất 83 %. Cuối cùng, quá trình alkyl hóa chất 8 với 5-amino-2- methylbenzensulfonamid 9 trong dung môi isopropanol (IPA), xúc tác HCl đặc, hiệu suất 72 % thu được sản phẩm là pazopanib hydrochlorid [7]. Quy trình tổng hợp pazopanib hydrochlorid theo Boloor và cộng sự Nhận xét: - Ưu điểm: + Hiệu suất của hầu hết các phản ứng khá cao.

+ Dung môi 2-methoxyethyl ether giúp quá trình xử lí sau phản ứng dễ dàng hơn do loại bỏ ion kim loại tồn dư. - Nhược điểm: 4 + Sử dụng tác nhân methyl iodid (CH3I) độc, khó bảo quản do dễ phân hủy tạo iod; tác nhân tert-butyl nitrit khó bảo quản do đễ phân hủy ra khí NO2. + Trimethyloxonium tetrafluoroborat (Me3O+BF4-), 2-methoxyethyl ether, ceri (I) carbonat (Cs2CO3) không có sẵn tại phòng thí nghiệm và đắt tiền. Phương pháp sử dụng chất trung gian N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin 1.

Phương pháp của Mei và cộng sự Nhóm tác giả Mei và cộng sự đã công bố quy trình tổng hợp pazopanib hydrochlorid, xuất phát từ 5-nitro-2-ethylanilin (2) như được minh hoạ trong Sơ đồ 1. Mô tả quy trình Diazo hóa 2-ethyl-5-nitroanilin (2) và ngưng tụ tạo vòng indazol bằng tác nhân natri nitrit trong dung môi acid acetic thu được 3-methyl-6-nitro-1H-indazol (3), hiệu suất 93,9 %. Methyl hóa chọn lọc N2 chất 3 bằng trimethyl orthorformat trong hỗn hợp dung môi toluen, DMF, xúc tác acid sulfuric 98 % thu được 2,3-dimethyl-6-nitro-2H- indazol (4), hiệu suất 63,0 %. Thực hiện phản ứng “one-pot” khử hóa và N-methyl hóa chất 4 thu được N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin (PT4), hiệu suất đạt 85,8 %.

Tiếp tục phản ứng N-aryl hoá chất PT4 với 2,4-dicloropyrimidin (6) trong dung môi DMF thu được chất 8, hiệu suất 88,4 %. Cuối cùng, thực hành phản ứng N-aryl hóa: cho chất 8 với 5-amino-2-methylbenzensulfonamid (9) trong isopropanol (IPA), acid sulfuric đặc, hồi lưu thu được sản phẩm là pazopanib hydrochlorid, hiệu suất đạt 76,0 % [23]. Quy trình tổng hợp pazopanib hydrochlorid theo Mei và cộng sự 5 Nhận xét - Ưu điểm: + Hiệu suất của hầu hết các phản ứng khá cao. + Tác nhân natri nitrit bền, sẵn có, dễ sử dụng hơn tert-butyl nitrit, hiệu suất phản ứng giảm không đáng kể.

+ Tác nhân methyl hóa TMOF là tác nhân xanh, thân thiện với môi trường. + Sự khử bằng khí hydro trong phản ứng one-pot đem lại sản phẩm tương đối sạch, thuận lợi để tiến hành phản ứng N-methyl hoá ngay sau đó, làm tăng hiệu suất phản ứng. + Không sử dụng tác nhân gây độc như methyl iodid (CH3I). + Chất N,2,3-trimethyl-2H-indazol-6-amin (PT4) giúp giảm thiểu 1 bước methyl hoá sau khi ghép cặp với hợp phần pyrimidin (6), do đó góp phần làm tăng hiệu suất tổng hợp.

- Nhược điểm: + Tác nhân khử là hydro, xúc tác Pd/C đắt tiền. + Dung môi nitro hóa sử dụng tetrahydrofuran có độc tính cao. + Xúc tác giai đoạn khử imin là natri hydrid có giá thành cao và dễ bắt cháy trong không khí. Phương pháp của Haas và cộng sự Nhóm tác giả Haas và cộng sự đã công bố quy trình tổng hợp pazopanib hydrochlorid, xuất phát từ 6-bromo-2,3-dimethyl-2H-indazol (11) như được minh hoạ trong Sơ đồ 1.

Quy trình tổng hợp pazopanib hydrochlorid theo Haas và cộng sự Mô tả quy trình Từ nguyên liệu 6-bromo-2,3-dimethyl-2H-indazol (11) tiến hành phản ứng thế với methylamin trong dung môi DMF, base K2CO3, xúc tác CuI thu được N,2,3-trimethyl- 2H-indazol-6-amin (PT4), hiệu suất 97,0 %. Tiếp đến là phản ứng ghép cặp PT4 và tác nhân 2,4-dicloropyrimidin (6) trong dung môi DMF, xúc tác base NaHCO3 ở 85 oC thu 6 được chất 8, hiệu suất 97,0 %. Cuối cùng, chất trung gian 8 phản ứng với 5-amino-2- methylbenzensulfonamid 9 trong dung môi DMF với sự có mặt của acid hydrochloric, sản phẩm được lọc rửa với ethanol thu được sản phẩm là pazopanib hydrochlorid với hiệu suất 95 %, độ tinh khiết 99,6 % [13]. Nhận xét - Ưu điểm + Các phản ứng trong quy trình tổng hợp này đều có hiệu suất cao (> 90 %).

+ Các dung môi, xúc tác khá đơn giản, có sẵn trong phòng thí nghiệm. - Nhược điểm + Xúc tác CuI không bền, dễ bị oxy hoá tạo các hợp chất của đồng(II) và quá trình xử lí khó loại hết các hợp chất của đồng do chúng ở dạng tủa siêu mịn, dễ lọt qua giấy lọc.