Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Thoái hóa khớp, đặc biệt là viêm khớp gối (Knee Osteoarthritis - KOA), là bệnh lý xương khớp mạn tính phổ biến hàng đầu gây tàn tật ở người cao tuổi. Thống kê toàn cầu ghi nhận khoảng 14,8% dân số trên 30 tuổi mắc bệnh và dự báo đạt mốc 1 tỷ người vào năm 2050; gánh nặng kinh tế y tế liên quan rất lớn (năm 2003 tại Hồng Kông là 400 triệu USD, năm 2016 tại Mỹ lên tới 80 tỷ USD). Tại Việt Nam, số liệu từ Hội Cơ xương khớp cập nhật đến tháng 02/2023 cho thấy tỷ lệ mắc bệnh xương khớp ở mức cao: trên 30% ở người trên 35 tuổi và 60% ở người trên 65 tuổi. Sau 5 năm khởi phát, 60% bệnh nhân mất chức năng lao động bình thường và 16% mất khả năng đi lại. Do chưa có thuốc đảo ngược tổn thương sụn khớp, điều trị triệu chứng bằng các thuốc giảm đau tại chỗ là giải pháp nền tảng.

Bên cạnh các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bôi ngoài da, capsaicin và các dẫn chất là nhóm giảm đau tại chỗ quan trọng thông qua cơ chế làm cạn kiệt neuropeptid ở thụ thể cảm giác đau ngoại biên. Zucapsaicin ((Z)-N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]-8-methylnon-6-enamid, C18H27NO3, phân tử lượng 305,41 đvC) là đồng phân hình học dạng cis (đồng phân Z) của capsaicin tự nhiên (dạng trans hay E). Thuốc đã được Bộ Y tế Canada cấp phép lưu hành từ năm 2010 dưới dạng kem bôi ngoài da 0,075% (biệt dược Zuacta, Civanex) phối hợp với thuốc ức chế COX-2 hoặc NSAID đường uống để kiểm soát đau khớp gối nặng. Ưu điểm nổi bật của zucapsaicin so với capsaicin tự nhiên là dung nạp tốt hơn, ít gây cảm giác bỏng rát và kích ứng cục bộ hơn. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có chế phẩm nào chứa zucapsaicin được cấp phép lưu hành, đồng thời nguồn nguyên liệu hoạt chất phụ thuộc hoàn toàn vào nhập khẩu.

Về mặt tổng hợp hóa học, quy trình điều chế zucapsaicin đi qua hai chất trung gian then chốt: vanillylamin và chuỗi acid (Z)-8-methylnon-6-enoic (hoặc ester tương ứng). Tại Bộ môn Kỹ thuật Hóa dược và Chiết xuất - Trường Đại học Dược Hà Nội, quy trình tổng hợp vanillylamin đã được hoàn thiện với hiệu suất cao từ vanillin, nhưng các bước tổng hợp nhánh acid (Z)-8-methylnon-6-enoic còn gặp nhiều trở ngại: điều kiện phản ứng khắt khe, hóa chất chưa tinh khiết, hiệu suất tạo muối phosphoni thấp và kỹ thuật tinh chế chưa tối ưu.

Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài khóa luận xác định 2 nhiệm vụ nghiên cứu cụ thể:

  1. Nâng cấp quy mô điều chế 2 chất trung gian gồm methyl 6-oxohexanoat (5) và isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) lên 20 g/mẻ.
  2. Khảo sát một số điều kiện phản ứng tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) từ hai chất trung gian nói trên qua phản ứng Wittig.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng: Các phản ứng hóa học chuyển hóa từ nguyên liệu ban đầu $\varepsilon$-caprolacton (2) và 1-bromo-2-methylpropan (6a) thành các chất trung gian methyl 6-hydroxyhexanoat (4), methyl 6-oxohexanoat (5), isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) và phản ứng ghép mạch tạo methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6).
  • Phạm vi không gian và thời gian: Thực nghiệm được tiến hành tại phòng thí nghiệm Bộ môn Kỹ thuật Hóa dược và Chiết xuất, Trường Đại học Dược Hà Nội; phối hợp đo phổ cấu trúc tại Viện Hóa học (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) và Khoa Hóa học (Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN), hoàn thành vào tháng 06/2024.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận lựa chọn con đường tổng hợp hữu cơ đi từ nguyên liệu $\varepsilon$-caprolacton theo định hướng nghiên cứu của Peter M. Gannett và cộng sự (1987), tích hợp các quy chuẩn kiểm soát môi trường khan bằng vật liệu hấp phụ.

Khung lý thuyết hóa học và các phản ứng áp dụng:

  • Phản ứng alcol phân mở vòng lacton: Chuyển hóa $\varepsilon$-caprolacton thành ester alcol methyl 6-hydroxyhexanoat dưới xúc tác acid sulfuric trong methanol dư.
  • Phản ứng oxy hóa chọn lọc alcol bậc 1 thành aldehyd: Sử dụng pyridin clorocromat (PCC, C5H5NHCrO3Cl) tổng hợp tại phòng thí nghiệm từ CrO3, HCl và pyridin. Hệ oxy hóa được phối hợp chất hấp phụ trơ silica gel để bẫy sản phẩm phụ crom dạng keo dính và kiểm soát acid tự do bằng natri acetat khan.
  • Phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$): Triphenylphosphin phản ứng thế trực tiếp với alkyl halogenid bậc một (1-bromo-2-methylpropan) tạo muối isobutyltriphenylphosphoni bromid.
  • Phản ứng ghép mạch Wittig định hướng đồng phân (Z)-alken: Sử dụng base mạnh kali tert-butoxid (t-BuOK) để deproton hóa muối phosphoni tạo ylid không ổn định (non-stabilized phosphonium ylide). Nhóm thế alkyl trên ylid giúp trạng thái chuyển tiếp oxaphosphetan định hình theo kiểm soát động học, ưu tiên giải phóng đồng phân hình học dạng cis ((Z)-alken).
  • Kiểm soát ẩm: Sử dụng sàng phân tử zeolit loại 3A (kích thước lỗ xốp 3 Å) để làm khan dung môi DMF, THF và làm chất hút ẩm nội khối trong phản ứng Wittig.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm:

  • Theo dõi tiến trình phản ứng: Sắc ký lớp mỏng (SKLM) trên bản mỏng tráng sẵn silicagel 60 $F_{254}$ (Merck). Sử dụng hai hệ dung môi khai triển: Hệ A gồm n-hexan : aceton (2 : 1 tt/tt) và Hệ B gồm dicloromethan : methanol (10 : 1 tt/tt). Phát hiện vết dưới đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm và hiện màu bằng hơi iod tinh thể.
  • Phương pháp tách và tinh chế: Chiết phân bố lỏng - lỏng, cất quay thu hồi dung môi dưới áp suất giảm, lọc hút qua phễu Buchner có than hoạt/silica gel, kỹ thuật kết tinh lại bằng cách hòa tan trong dung môi nóng kết hợp thêm đối dung môi (cloroform/ethyl acetat).
  • Phương pháp xác định tính chất vật lý và khẳng định cấu trúc hóa học:
    • Điểm nóng chảy xác định trên máy đo EZ-Melt (Mỹ).
    • Phổ khối lượng phân giải ion hóa phun bụi điện tử (ESI-MS) đo trên thiết bị LC-MSD-Trap-SL (Agilent Technologies).
    • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) đo trên máy FT/IR-6700 (Jasco) trong dải tần số 4000 - 400 $cm^{-1}$ bằng kỹ thuật ép viên KBr hoặc màng mỏng.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H$-NMR) đo ở tần số 500 MHz hoặc 600 MHz và carbon-13 ($^{13}C$-NMR) đo ở tần số 125 MHz hoặc 150 MHz trên máy Bruker, sử dụng dung môi $CDCl_3$ và chất chuẩn nội tetramethylsilan (TMS).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các dữ liệu khoa học về bệnh lý viêm khớp gối, cơ chế giảm đau tại chỗ của dẫn chất capsaicinoids và hồ sơ hoạt chất zucapsaicin. Phân tử zucapsaicin gồm 3 vùng cấu trúc chính: nhân thơm vanillin (vùng A), nhóm liên kết amid phân cực (vùng B) và chuỗi hydrocacbon kỵ nước chứa liên kết đôi (vùng C). Về tính chất hóa học, do là đồng phân cis, sự cản trở không gian giữa nhóm isopropyl $-CH(CH_3)_2$ và mạch bên khiến zucapsaicin kém bền nhiệt động hơn dạng trans, dễ tham gia phản ứng thủy phân amid, phản ứng tạo phenolat với kiềm và phản ứng hydro hóa nối đôi.

Tổng quan phân tích ưu và nhược điểm của hai lộ trình tổng hợp chính:

  • Phương pháp của Peter M. Gannett (1987) đi từ $\varepsilon$-caprolacton qua ester alcol (4), aldehyd ester (5), sau đó ghép mạch Wittig ở nhiệt độ phòng. Hạn chế ghi nhận trong tài liệu gốc là hiệu suất tạo muối phosphoni thấp (49,8%) và dùng lượng lớn acid độc hại.
  • Phương pháp của Harumi Kaga (1988) đi từ acid 6-bromohexanoic phản ứng với triphenylphosphin tạo muối ở 145 °C, sau đó ngưng tụ Wittig với isobutyraldehyd ở 0 °C. Hạn chế là nguy cơ ngưng tụ hơi ẩm cao khi làm lạnh và hiệu suất tạo vanillylamin từ ammoni format không cao.

Tác giả cũng khảo sát lý thuyết các hệ oxy hóa chọn lọc alcol thành aldehyd (PCC, DMP, Swern), cơ chế lập thể phản ứng Wittig phân loại theo độ ổn định của ylid (ylid không ổn định cho Z-alken, ylid ổn định cho E-alken) và nguyên lý kiểm soát ẩm của sàng phân tử zeolit 3A và 4A. Từ đó, tác giả lựa chọn con đường đi từ $\varepsilon$-caprolacton, cải tiến tác nhân và sử dụng sàng phân tử 3A để hạn chế rủi ro nhiễm ẩm.

Chương 2. Đối tượng, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 liệt kê chi tiết 28 loại hóa chất, dung môi (đều đạt tiêu chuẩn phân tích AR) và 28 thiết bị, dụng cụ được sử dụng. Sơ đồ nghiên cứu được thiết kế thành 3 bước phản ứng liên hoàn:

  1. Tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) qua 2 giai đoạn: alcol phân $\varepsilon$-caprolacton thành methyl 6-hydroxyhexanoat (4), sau đó oxy hóa bằng PCC để thu được aldehyd ester (5).
  2. Tổng hợp muối isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) từ phản ứng bậc 2 giữa 1-bromo-2-methylpropan (6a) và triphenylphosphin.
  3. Phản ứng Wittig ghép mạch giữa aldehyd (5) và muối (6b) dưới tác động của base t-BuOK trong dung môi khan (DMF hoặc THF) có bổ sung sàng phân tử 3A để tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6).

Quy trình thao tác, các thông số theo dõi SKLM ($R_f$) và điều kiện đo phổ cấu trúc được chuẩn hóa cho từng phản ứng nhằm phục vụ mục tiêu nâng quy mô lên 20 g/mẻ.

Chương 3. Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4)

Phản ứng alcol phân $\varepsilon$-caprolacton (2,07 g; 18,18 mmol) bằng methanol (20 mL) xúc tác $H_2SO_4$ đặc được khảo sát ở 3 mức nhiệt độ: 40 °C (72 giờ, không hết nguyên liệu), 50 °C (24 giờ, hiệu suất 85,9%) và 60 °C (2 giờ, hiệu suất 91,1%). Tác giả xác định 60 °C là nhiệt độ tối ưu.

Đặc biệt, tác giả đã giảm lượng xúc tác $H_2SO_4$ đặc xuống chỉ còn 0,1 đương lượng mol (bằng 1/10 so với tài liệu gốc của Gannett). Sự điều chỉnh này giúp loại bỏ hoàn toàn vết tạp chất có $R_f = 0,76$ và khắc phục hiện tượng sản phẩm bị biến màu vàng nhạt. Khi nâng quy mô lên 20 g $\varepsilon$-caprolacton/mẻ (chạy lặp lại 3 mẻ), lượng methanol được giảm bớt tỉ lệ để tiết kiệm dung môi (dùng 100 mL MeOH và 0,5 mL $H_2SO_4$ cho 20,70 g nguyên liệu), phản ứng hồi lưu 2 giờ cho hiệu suất trung bình đạt 94,9% (24,45 g sản phẩm lỏng không màu, nhiệt độ sôi 199,3 °C, $R_f = 0,40$ trong hệ A).

Tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5)

Trước hết, tác giả tự điều chế tác nhân PCC từ $CrO_3$, HCl 6M và pyridin ở 0 °C, thu được 100,22 g chất rắn màu vàng cam đạt hiệu suất 93,0% (nhiệt độ nóng chảy 205,2 - 206,8 °C).

Tiếp đó, khảo sát phản ứng oxy hóa chất 4 (quy mô 2 g/mẻ) bằng PCC trong dung môi DCM:

  • Khảo sát chất hấp phụ: Nếu không dùng chất hấp phụ, sản phẩm phụ crom kết tủa đen dính, rất khó lọc, trên SKLM xuất hiện 2 vết ($R_f = 0,50$ và 0,40), hiệu suất chỉ đạt 43,7%. Khi bổ sung chất hấp phụ trơ là silica gel (trộn đồng lượng 1 : 1 theo khối lượng với PCC), cặn crom chuyển thành dạng bột đen mịn phân tán đều, lọc dễ dàng, chỉ xuất hiện 1 vết sản phẩm duy nhất ($R_f = 0,50$), hiệu suất tăng vọt lên 76,6%.
  • Khảo sát tỷ lệ mol giữa chất 4 và PCC: Khảo sát các tỷ lệ 1 : 1 (phản ứng không hết nguyên liệu), 1 : 1,5 (hiệu suất 76,6%) và 1 : 2 (hiệu suất 77,1%). Tỷ lệ 1 : 1,5 được chọn vì tối ưu hiệu suất và tiết kiệm tác nhân crom độc hại.
  • Nâng cấp quy mô 20 g/mẻ: Thực hiện phản ứng với 21,9 g chất 4 (0,15 mol), 48,6 g PCC, 48,6 g silica gel và 3,9 g natri acetat trong 100 mL DCM ở nhiệt độ phòng trong 1,5 giờ. Xử lý tủa bằng hỗn hợp diethyl ether và n-hexan, khử màu than hoạt. Kết quả thực nghiệm qua 3 mẻ đạt hiệu suất trung bình 84,3% (18,22 g chất lỏng không màu, nhiệt độ sôi 189,2 °C).

Tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b)

Phản ứng thế giữa 1-bromo-2-methylpropan (6a) và triphenylphosphin ($PPh_3$) được khảo sát ở quy mô nhỏ:

  • Khảo sát dung môi: Khi dùng dung môi toluen (2 mL hoặc 1 mL), hiệu suất phản ứng rất thấp (tương ứng 22,4% và 43,6%). Khi thực hiện phản ứng không dung môi (chất 6a vừa là chất phản ứng vừa làm môi trường phản ứng), hiệu suất tăng lên 63,9%.
  • Khảo sát tỷ lệ mol 6a : $PPh_3$: Tỷ lệ 1 : 1 đạt hiệu suất 37,8%; nâng lên 2 : 1 hiệu suất đạt 63,9%. Khi tiếp tục tăng lên 3 : 1 hoặc 4 : 1, hiệu suất biến thiên không đáng kể (63,2% và 64,7%). Do đó, tỷ lệ mol 2 : 1 được lựa chọn.
  • Cải tiến tinh chế: Tác giả phát hiện phương pháp của tài liệu gốc (rửa bằng diethyl ether, kết tinh lại trong acetonitril) cho sản phẩm dính và còn lẫn $PPh_3$ dư. Khóa luận đã thay thế bằng quy trình: hòa tan cắn thô trong cloroform nóng rồi thêm đối dung môi ethyl acetat để kết tinh lại. Muối phosphoni 6b kết tủa chọn lọc dạng tinh thể trắng, $PPh_3$ tan hoàn toàn trong dung dịch và bị loại bỏ triệt để.
  • Nâng cấp quy mô 20 g/mẻ: Sử dụng 26,20 g $PPh_3$ và 27,40 g 6a, đun hồi lưu 90 °C trong 72 giờ (khi tủa tạo thành quá nhiều gây nghẽn khuấy từ, bổ sung một lượng nhỏ toluen để duy trì khuấy). Kết quả qua 3 mẻ đạt hiệu suất trung bình 64,5% (25,74 g muối kết tinh trắng, nhiệt độ nóng chảy 202,0 - 203,0 °C, $R_f = 0,29$ trong hệ B).

Tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6)

Phản ứng Wittig được tiến hành với 0,14 g aldehyd (5), 0,42 g muối phosphoni (6b) và 0,118 g t-BuOK trong dung môi khan (DMF hoặc THF), có bổ sung 0,5 g sàng phân tử 3A, sục khí nitơ liên tục ở 0 °C kéo dài 20 giờ. Tuy nhiên, qua nhiều lần thực nghiệm lặp lại ở cả 0 °C và nhiệt độ phòng, phản ứng đều không tạo ra sản phẩm olefin mong muốn. Sắc ký lớp mỏng cho thấy chất 5 không phản ứng và tạo ra lượng lớn sản phẩm phụ triphenylphosphin oxyd (TPPO). Nguyên nhân được xác định là ylid tạo thành kém bền, nhạy cảm cao với độ ẩm không khí và oxy; trong khi hệ thống cấp khí nitơ chưa hoàn toàn kín và t-BuOK bị hút ẩm cục bộ.

Phân tích cấu trúc phổ

Các chất trung gian được xác nhận cấu trúc chi tiết:

  • Methyl 6-oxohexanoat (5): ESI-MS cho pic ion phân tử $[M+H]^+$ ở m/z 145,2 (khớp lý thuyết CTPT $C_7H_{12}O_3$). FT-IR mất hoàn toàn dải -OH tự do (3600 - 3200 $cm^{-1}$), xuất hiện đỉnh C=O aldehyd/ester ở 1713,83 $cm^{-1}$ và C-O ở 1174,70 và 1076,33 $cm^{-1}$. Phổ $^1H$-NMR ghi nhận mũi singlet đặc trưng của proton formyl -CHO tại $\delta = 9,77$ ppm; nhóm ester $-OCH_3$ tại $\delta = 3,67$ ppm. Phổ $^{13}C$-NMR ghi nhận đủ 7 tín hiệu carbon, trong đó carbon aldehyd xuất hiện ở vị trí trường rất thấp $\delta = 202,07$ ppm và carbon ester ở 173,69 ppm.
  • Isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b): ESI-MS cho m/z 400,4 ($[M+H]^+$, khớp CTPT $C_{22}H_{24}BrP$). FT-IR có dải hấp thụ C=C vòng thơm tại 1652,10 $cm^{-1}$. Phổ $^1H$-NMR thể hiện 15 proton thơm trong khoảng $\delta = 7,67 - 7,84$ ppm; hai nhóm $-CH_3$ tương tác với H-2 xuất hiện ở $\delta = 1,02$ ppm ($d, J = 7,8$ Hz); proton H-1 gắn trực tiếp carbon mang phosphor tách tín hiệu dạng doublet of doublets tại $\delta = 3,60 - 3,64$ ppm với hằng số tương tác $J_1 = 7,2$ Hz và $J_2 = 15$ Hz. Phổ $^{13}C$-NMR xuất hiện đầy đủ các tín hiệu carbon tương ứng.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã hoàn thành việc nâng cấp quy mô hai phản ứng trung gian lên mức 20 g/mẻ với độ lặp lại và hiệu suất cao. Dữ liệu thực nghiệm qua 3 mẻ lặp lại được tổng hợp trong bảng sau:

Tên chất trung gian Quy mô nguyên liệu (g) Khối lượng sản phẩm thu được trung bình (g) Hiệu suất trung bình (%) Nhiệt độ sôi / Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm Độ dịch chuyển $R_f$ (Hệ dung môi)
Methyl 6-hydroxyhexanoat (4) 20,11 g ($\varepsilon$-caprolacton) 24,45 g 94,9% $t_s = 199,3$ °C $R_f = 0,40$ (Hệ A)
Methyl 6-oxohexanoat (5) 21,91 g (chất 4) 18,22 g 84,3% $t_s = 189,2$ °C $R_f = 0,50$ (Hệ A)
Isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 26,20 g ($PPh_3$) 25,74 g 64,5% $t_{nc} = 202,0 - 203,0$ °C $R_f = 0,29$ (Hệ B)

Những đóng góp kỹ thuật so với các công bố trước đây:

  • Đối với phản ứng điều chế methyl 6-hydroxyhexanoat (4): Việc giảm lượng xúc tác $H_2SO_4$ xuống 0,1 eq (bằng 1/10 lượng trong tài liệu của Gannett) và giảm tỷ lệ methanol ở quy mô 20 g/mẻ không làm giảm tốc độ phản ứng (hoàn thành sau 2 giờ ở 60 °C) mà loại trừ hoàn toàn tạp chất có $R_f = 0,76$, giúp hiệu suất đạt 94,9%, nâng hiệu suất toàn bộ quy trình 2 bước điều chế chất 5 từ $\varepsilon$-caprolacton lên 80,0%.
  • Đối với phản ứng oxy hóa điều chế methyl 6-oxohexanoat (5): Xác lập được việc phối hợp chất hấp phụ silica gel trộn cùng tỷ lệ với PCC, giải quyết triệt để vấn đề tủa crom bết dính gây tắc lọc và giảm phân hủy aldehyd, nâng hiệu suất từ 43,7% lên 84,3% ở quy mô 20 g.
  • Đối với phản ứng tạo muối phosphoni (6b): Phát hiện điều kiện tối ưu là không sử dụng dung môi với tỷ lệ mol chất 6a : $PPh_3$ = 2 : 1, kéo dài thời gian phản ứng lên 72 giờ và thay thế hệ dung môi tinh chế sang cloroform nóng/ethyl acetat. Nhờ đó, hiệu suất phản ứng đạt 64,5%, vượt trội so với hiệu suất 49,8% trong công bố của Gannett và cộng sự.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

  • Phản ứng Wittig tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) chưa thành công, chưa tạo ra được liên kết đôi cis mong muốn do ylid bị phân hủy nhanh trước sự hiện diện của ẩm và oxy vi lượng trong hệ phản ứng chưa đạt độ kín tuyệt đối.
  • Trong khâu tinh chế chất 4 và chất 5 ở quy mô lớn, việc sử dụng nhiều dung môi diethyl ether tiềm ẩn nguy cơ cháy nổ cao; việc dùng cloroform kết tinh lại muối 6b có độc tính đối với người thao tác và môi trường.
  • Quy trình lọc hút chân không hỗn hợp oxy hóa ở quy mô 20 g gặp khó khăn do lượng tủa crom và silica gel mịn quá lớn; phòng thí nghiệm chưa có cột lọc Florisil chuyên dụng để loại triệt để tạp chất crom.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

  • Tiếp tục khảo sát phản ứng Wittig tạo dẫn chất olefin 6 dưới các điều kiện thay thế: thử nghiệm hệ base khác (n-BuLi, NaH), thay đổi dung môi khan, tối ưu hóa hệ thống sục khí trơ kín hoàn toàn và nghiên cứu phương pháp phân tách đồng phân Z khỏi hỗn hợp Z/E.
  • Nghiên cứu các phương pháp nâng cao hiệu suất tinh chế sản phẩm nhằm giảm thiểu sử dụng các dung môi độc hại (cloroform, diethyl ether).
  • Nâng cấp quy mô tổng hợp các chất trung gian lên mức bán công nghiệp (100 g/mẻ, 200 g/mẻ).
  • Khảo sát các lộ trình tổng hợp mới để xây dựng khung cấu trúc zucapsaicin.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo thực nghiệm hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc các chuyên ngành Công nghệ Hóa dược, Hóa học các hợp chất thiên nhiên và Tổng hợp Hóa hữu cơ.

Các nội dung có giá trị tham khảo ứng dụng cao bao gồm:

  • Quy trình chi tiết tự điều chế và bảo quản tác nhân PCC ở quy mô 100 g đạt hiệu suất 93,0%.
  • Kỹ thuật sử dụng chất hấp phụ trơ silica gel trong phản ứng oxy hóa bằng PCC để xử lý triệt để bùn thải crom vô cơ độc hại.
  • Kỹ thuật kết tinh muối phosphoni bậc bốn bằng hệ đối dung môi (cloroform/ethyl acetat) thay thế cho quy trình dùng acetonitril truyền thống.
  • Bộ dữ liệu phổ phân tích cấu trúc chi tiết (MS, FT-IR, $^1H$-NMR, $^{13}C$-NMR có gán số sóng và độ chuyển dịch hóa học) của các dẫn chất ester hexanoat và muối alkyltriphenylphosphoni.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao tác giả chọn con đường tổng hợp từ $\varepsilon$-caprolacton thay vì acid 6-bromohexanoic?
Trong phương pháp đi từ acid 6-bromohexanoic (Harumi Kaga, 1988), phản ứng Wittig phải tiến hành ở nhiệt độ 0 °C nên nguy cơ ngưng tụ hơi ẩm từ môi trường vào khối phản ứng rất lớn, dễ làm hỏng ylid. Trong khi đó, quy trình đi từ $\varepsilon$-caprolacton (Peter M. Gannett, 1987) cho phép phản ứng Wittig tiến hành ở nhiệt độ phòng, giảm thiểu rủi ro nhiễm nước ngưng tụ. Ngoài ra, nguồn nguyên liệu $\varepsilon$-caprolacton sẵn có và rẻ tiền hơn.

2. Vai trò của silica gel khi phối hợp cùng tác nhân PCC trong phản ứng oxy hóa alcol 4 là gì?
Silica gel đóng hai vai trò: Thứ nhất, duy trì môi trường khan để hạn chế sự hình thành dạng hydrat (gem-diol) của aldehyd, ngăn chặn quá trình oxy hóa tiếp tục tạo thành acid carboxylic làm giảm hiệu suất; Thứ hai, silica gel đóng vai trò là chất mang trơ có diện tích bề mặt lớn, hấp phụ sản phẩm phụ crom dạng $O=Cr(OH)_2$ kết tủa cùng pyridin (vốn là chất rắn màu đen rất mịn và bết dính), giúp khối phản ứng tơi xốp, dễ lọc hút chân không và cho dịch lọc sạch.

3. Tại sao trong phản ứng tổng hợp muối phosphoni 6b, việc không dùng dung môi lại cho hiệu suất cao hơn dùng toluen?
Triphenylphosphin phản ứng với 1-bromo-2-methylpropan theo cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$). Khi không dùng thêm dung môi, nồng độ của các chất phản ứng trong khối phản ứng đạt mức cực đại (chất 6a vừa là tác nhân vừa đóng vai trò môi trường), làm tăng xác suất va chạm hiệu quả giữa cặp electron tự do trên nguyên tử phosphor và carbon mang nhóm bromo, giúp hiệu suất đạt 63,9% (so với mức 22,4% và 43,6% khi dùng toluen).

4. Vì sao phản ứng Wittig tổng hợp methyl (Z)-8-methylnon-6-enoat (6) không thành công trong điều kiện thực nghiệm của khóa luận?
Do phản ứng tạo ra phosphoni ylid không ổn định (chứa nhóm thế alkyl cho điện tử), ylid này cực kỳ nhạy cảm với vết ẩm và oxy không khí. Mặc dù đã dùng sàng phân tử 3A, nhưng do nguyên liệu base t-BuOK tại phòng thí nghiệm đã bị hút ẩm cục bộ và hệ thống phản ứng thiếu van kín chuyên dụng để cấp khí nitơ liên tục trong các thao tác nhỏ giọt, oxy và ẩm đã thâm nhập phá hủy ylid ngay khi hình thành, dẫn đến việc chỉ thu được sản phẩm phụ TPPO và nguyên liệu aldehyd ban đầu không phản ứng.

5. Căn cứ phổ học nào chứng minh nhóm -OH của chất 4 đã chuyển hóa hoàn toàn thành nhóm -CHO của chất 5?
Trên phổ FT-IR của chất 5, dải hấp thụ rộng đặc trưng của liên kết O-H trong vùng 3600 - 3200 $cm^{-1}$ đã biến mất hoàn toàn, đồng thời xuất hiện đỉnh sắc nhọn đặc trưng cho liên kết C=O ở 1713,83 $cm^{-1}$. Đồng thời, phổ $^1H$-NMR xuất hiện mũi singlet ở vùng trường rất thấp $\delta = 9,77$ ppm (proton nhóm formyl) và phổ $^{13}C$-NMR ghi nhận tín hiệu carbon aldehyd ở $\delta = 202,07$ ppm.

Kết luận

Khóa luận của sinh viên Bùi Văn Trường đã giải quyết thành công bài toán nâng cấp quy mô điều chế 2 chất trung gian quan trọng trong quy trình tổng hợp zucapsaicin lên mức 20 g/mẻ: methyl 6-oxohexanoat (5) đạt hiệu suất 84,3% và isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) đạt hiệu suất 64,5% với cấu trúc được chứng minh rõ ràng qua phổ MS, IR, $^1H$-NMR và $^{13}C$-NMR. Nghiên cứu cũng chỉ ra những cải tiến kỹ thuật có giá trị thực tiễn như giảm 90% lượng acid xúc tác ở bước ester hóa, ứng dụng silica gel để xử lý cặn crom của tác nhân PCC và đổi mới kỹ thuật kết tinh muối phosphoni. Mặc dù bước ghép mạch Wittig tạo olefin (6) chưa đạt kết quả do hạn chế về độ kín của thiết bị và độ ẩm hóa chất, các phát hiện thực nghiệm và phân tích nguyên nhân trong khóa luận đã tạo lập nền tảng kỹ thuật và cơ sở dữ liệu tin cậy cho các nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp toàn phần zucapsaicin tiếp theo.