Tổng quan nghiên cứu

Quá trình tổng hợp các dẫn xuất quinazolin-4(3H)-one đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm do các hợp chất này sở hữu nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như kháng nấm, kháng viêm, chống ung thư và chống co giật. Theo ước tính, hơn 75% các dược chất trên thị trường chứa cấu trúc dị vòng nitrogen, trong đó quinazolinones là nhóm hợp chất dị vòng phổ biến nhất. Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền, điều kiện phản ứng khắc nghiệt và dung môi độc hại, gây khó khăn trong ứng dụng công nghiệp và ảnh hưởng tiêu cực đến môi trường.

Luận văn này tập trung nghiên cứu phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one từ 2-aminobenzamide và benzyl alcohol trong điều kiện không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi, nhằm hướng tới quy trình tổng hợp xanh, thân thiện môi trường. Mục tiêu cụ thể là khảo sát các điều kiện phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất, đồng thời đề xuất cơ chế phản ứng dựa trên các thí nghiệm kiểm soát. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong năm 2023.

Phương pháp này có ý nghĩa lớn trong việc phát triển các quy trình tổng hợp hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học với chi phí thấp, giảm thiểu tác động môi trường và nâng cao hiệu quả sản xuất. Hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt đến 84% dưới điều kiện tối ưu, mở ra tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm và hóa chất.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Phản ứng ghép đôi oxi hóa (oxidative coupling): Quá trình chuyển hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde dưới tác động của base và oxy, tiếp theo là phản ứng ngưng tụ với 2-aminobenzamide để tạo thành vòng quinazolinone.
  • Cơ chế dehydro hóa và ngưng tụ: Bao gồm các bước dehydro hóa alcohol thành aldehyde, ngưng tụ aldehyde với amin để tạo sản phẩm trung gian, và dehydro hóa vòng để hình thành sản phẩm cuối cùng.
  • Khái niệm tổng hợp xanh (green synthesis): Tối ưu hóa quy trình tổng hợp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp, không dùng dung môi độc hại, giảm thiểu chất thải và sử dụng các tác chất thân thiện môi trường.

Các khái niệm chính bao gồm: 2-phenylquinazolin-4(3H)-one, base (sodium tert-butoxide), phản ứng không dung môi, oxy hóa bằng oxy phân tử, và các dẫn xuất quinazolinone.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các thí nghiệm tổng hợp tại phòng thí nghiệm trọng điểm Nghiên cứu Cấu trúc Vật liệu, Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG-HCM. Cỡ mẫu phản ứng được thực hiện trên quy mô 2 mmol, với các biến số khảo sát gồm loại base, hàm lượng base, nhiệt độ, thể tích benzyl alcohol, môi trường phản ứng, dung môi và thời gian phản ứng.

Phương pháp phân tích sản phẩm sử dụng sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC-MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) để xác định cấu trúc và hiệu suất sản phẩm. Các thí nghiệm kiểm soát được tiến hành nhằm khảo sát vai trò của base và oxy trong quá trình phản ứng, đồng thời đề xuất cơ chế tổng hợp.

Timeline nghiên cứu kéo dài từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2023, bao gồm giai đoạn tổng hợp, khảo sát điều kiện, phân tích sản phẩm và hoàn thiện luận văn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt 84% khi sử dụng sodium tert-butoxide làm base trong môi trường oxy ở 120°C trong 24 giờ, không sử dụng dung môi hay xúc tác kim loại chuyển tiếp.
  2. Hiệu suất các dẫn xuất khác dao động từ 29% đến 69% tùy thuộc vào nhóm thế trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol, cho thấy tính đa dạng và khả năng ứng dụng rộng rãi của phương pháp.
  3. Ảnh hưởng của base: Sodium tert-butoxide cho hiệu suất cao nhất so với các base khác, khẳng định vai trò quan trọng của base trong quá trình oxi hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde.
  4. Ảnh hưởng của môi trường phản ứng: Phản ứng trong môi trường oxy cho hiệu suất sản phẩm cao hơn đáng kể so với môi trường khí trơ (argon), với hiệu suất giảm từ 84% xuống còn khoảng 12%.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân hiệu suất cao được giải thích bởi vai trò kép của base trong việc xúc tác quá trình oxi hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde và hỗ trợ phản ứng ngưng tụ với 2-aminobenzamide. Môi trường oxy cung cấp chất oxi hóa thân thiện, thay thế cho các chất oxi hóa độc hại hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp truyền thống.

So sánh với các nghiên cứu trước đây sử dụng xúc tác kim loại như palladium, vanadium hay sắt, phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp này giảm thiểu chi phí, đơn giản hóa quy trình và thân thiện môi trường hơn. Biểu đồ hiệu suất phản ứng theo loại base và điều kiện môi trường có thể minh họa rõ sự khác biệt về hiệu quả tổng hợp.

Ngoài ra, phổ NMR và GC-MS xác nhận cấu trúc sản phẩm chính xác, đồng thời các thí nghiệm kiểm soát chứng minh sự tồn tại của các hợp chất trung gian và vai trò thiết yếu của base và oxy trong phản ứng.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng sodium tert-butoxide làm base chính trong tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone nhằm tối ưu hóa hiệu suất sản phẩm, với mục tiêu đạt hiệu suất trên 80% trong vòng 24 giờ, do các phòng thí nghiệm và nhà máy sản xuất hóa chất thực hiện.
  2. Sử dụng môi trường oxy phân tử thay cho khí trơ hoặc các chất oxi hóa độc hại để nâng cao hiệu quả phản ứng và giảm thiểu tác động môi trường, áp dụng trong các quy trình tổng hợp quy mô công nghiệp trong vòng 1-2 năm tới.
  3. Phát triển quy trình tổng hợp không dung môi, không xúc tác kim loại chuyển tiếp nhằm đơn giản hóa quy trình, giảm chi phí và tăng tính bền vững, khuyến khích các trung tâm nghiên cứu và doanh nghiệp hóa chất áp dụng.
  4. Mở rộng nghiên cứu các dẫn xuất với nhóm thế khác nhau trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol để đa dạng hóa sản phẩm và ứng dụng trong dược phẩm, với mục tiêu đạt hiệu suất tối thiểu 50% cho các dẫn xuất mới trong vòng 3 năm.
  5. Xây dựng hệ thống thu hồi và tái sử dụng base sodium tert-butoxide nhằm giảm chi phí nguyên liệu và tăng tính kinh tế cho quy trình tổng hợp, phù hợp với các nhà máy sản xuất quy mô lớn.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà nghiên cứu và sinh viên ngành Hóa học hữu cơ và Hóa dược: Luận văn cung cấp phương pháp tổng hợp mới, hiệu quả và thân thiện môi trường, giúp mở rộng kiến thức và ứng dụng trong nghiên cứu hợp chất dị vòng.
  2. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm và hóa chất: Các công ty có thể áp dụng quy trình tổng hợp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp để giảm chi phí sản xuất và đáp ứng tiêu chuẩn xanh trong công nghiệp.
  3. Cơ quan quản lý môi trường và phát triển bền vững: Thông tin về quy trình tổng hợp xanh giúp xây dựng chính sách thúc đẩy nghiên cứu và ứng dụng công nghệ thân thiện môi trường trong ngành hóa chất.
  4. Các phòng thí nghiệm nghiên cứu và phát triển sản phẩm mới: Luận văn cung cấp cơ sở dữ liệu về hiệu suất và điều kiện phản ứng, hỗ trợ thiết kế các quy trình tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học với hiệu quả cao.

Câu hỏi thường gặp

  1. Phương pháp tổng hợp này có ưu điểm gì so với các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp?
    Phương pháp không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp giúp giảm chi phí, tránh ô nhiễm kim loại nặng trong sản phẩm, đơn giản hóa quy trình và thân thiện với môi trường nhờ không dùng dung môi độc hại và chất oxi hóa an toàn như oxy phân tử.

  2. Hiệu suất tổng hợp 2-phenylquinazolin-4(3H)-one đạt bao nhiêu phần trăm?
    Hiệu suất đạt khoảng 84% khi sử dụng sodium tert-butoxide làm base trong môi trường oxy ở 120°C trong 24 giờ, cao hơn nhiều so với một số phương pháp truyền thống.

  3. Vai trò của base trong phản ứng tổng hợp là gì?
    Base đóng vai trò xúc tác quá trình oxi hóa benzyl alcohol thành benzaldehyde, đồng thời hỗ trợ phản ứng ngưng tụ và dehydro hóa để tạo thành sản phẩm cuối cùng, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất và tốc độ phản ứng.

  4. Phản ứng có thể thực hiện trong môi trường khí trơ không?
    Phản ứng trong môi trường khí trơ như argon cho hiệu suất rất thấp (khoảng 12%), chứng tỏ oxy phân tử là chất oxi hóa thiết yếu để thúc đẩy quá trình tổng hợp hiệu quả.

  5. Phương pháp này có thể áp dụng cho các dẫn xuất khác không?
    Có, nghiên cứu đã tổng hợp thành công nhiều dẫn xuất với hiệu suất từ 29% đến 69% tùy thuộc nhóm thế trên 2-aminobenzamide và benzyl alcohol, cho thấy tính đa dạng và khả năng mở rộng của phương pháp.

Kết luận

  • Đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-phenylquinazolin-4(3H)-one không sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp và dung môi, đạt hiệu suất lên đến 84%.
  • Sodium tert-butoxide và môi trường oxy đóng vai trò then chốt trong quá trình oxi hóa và ngưng tụ để tạo sản phẩm.
  • Phương pháp đơn giản, thân thiện môi trường, giảm chi phí và có khả năng ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm và hóa chất.
  • Các dẫn xuất khác cũng được tổng hợp với hiệu suất từ 29% đến 69%, mở rộng tiềm năng ứng dụng.
  • Đề xuất tiếp tục nghiên cứu mở rộng nhóm thế và phát triển quy trình thu hồi base để nâng cao tính kinh tế và bền vững.

Next steps: Triển khai quy trình tổng hợp quy mô lớn, khảo sát ứng dụng sinh học của các dẫn xuất và phát triển hệ thống tái sử dụng base.

Call-to-action: Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp được khuyến khích áp dụng và phát triển phương pháp này nhằm thúc đẩy sản xuất xanh và bền vững trong ngành hóa dược.