Nghiên Cứu Kết Quả Hóa Xạ Trị Đồng Thời Sau Phẫu Thuật U Sao Bào

U sao bào là một bệnh lý thường gặp và nguy hiểm, với tỷ lệ tử vong cao. 160 trang · Trường Đại Học Y Hà Nội · 2017.

• Tác giả: Nguyễn Ngọc Bảo Hoàng
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Vượng
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Ung Thư
• Đề tài: Nghiên Cứu Kết Quả Hóa Xạ Trị Đồng Thời Sau Phẫu Thuật U Sao Bào
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2017
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Giải phẫu bệnh học
• 1.2. Cận lâm sàng
• 1.2.1. Chụp cắt lớp vi tính
• 1.2.2. Cộng hưởng từ
• 1.3. Yếu tố tiên lượng
• 1.4. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ
• 1.4.1. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ với Nitrosoureas
• 1.4.2. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ ở bệnh nhân có ức chế MGMT
• 1.4.3. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ với Carmustine
• 1.4.4. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ kết hợp Interferon
• 1.4.5. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ kết hợp xạ trị áp sát
• 1.4.6. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ kết hợp xạ phẫu có định vị
• 1.4.7. Hóa xạ trị đồng thời sau mổ với Temozolomide
• 1.5. Ảnh hưởng của hóa xạ trị tới mô não bình thường
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Các bước tiến hành
• 2.3. Xử lý số liệu
• 2.4. Địa điểm nghiên cứu
• 2.5. Thời gian nghiên cứu
• 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm điều trị
• 3.3. Tác dụng không mong muốn
• 3.4. Đáp ứng điều trị
• 3.5. Thời gian sống thêm sau điều trị
• 3.6. Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu
• 4.2. Tác dụng không mong muốn
• 4.3. Đáp ứng sau điều trị
• 4.4. Thời gian sống thêm
• 4.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Kết Quả Hóa Xạ Trị U Sao Bào

U sao bào là một bệnh lý thường gặp và nguy hiểm, với tỷ lệ tử vong cao. Đây là một loại u não nguyên phát phát triển từ các tế bào thần kinh đệm hình sao. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh này là 1.3/100.000 dân vào năm 2000. U sao bào độ cao chiếm 35-45% các khối u não nguyên phát và có xu hướng tăng dần. Điều trị chủ yếu trước đây là phẫu thuật mở, nhưng kết quả thường không khả quan. Hiện nay, trên thế giới, việc điều trị kết hợp hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật đang được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi để cải thiện hiệu quả điều trị và chất lượng sống cho bệnh nhân. Nghiên cứu này tập trung đánh giá hiệu quả của phương pháp này tại Việt Nam, nơi chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này.

1.1. Dịch Tễ Học U Sao Bào Tình Hình Mắc Bệnh Hiện Nay

U hệ thần kinh trung ương nguyên phát là một vấn đề sức khỏe đáng quan tâm. Theo thống kê tại Hoa Kỳ năm 2008, có khoảng 21.810 trường hợp mới mắc và 13.810 ca tử vong. Tỷ lệ mắc các khối u não tăng trung bình 1.1% mỗi năm. Tuy nhiên, nhờ tiến bộ trong điều trị, tỷ lệ tử vong đã giảm và tỷ lệ sống thêm 5 năm đã được cải thiện. U thần kinh đệm ác tính chiếm 35-45% các khối u não nguyên phát, trong đó u sao bào độ cao chiếm gần 85%. Bệnh hiếm gặp ở người dưới 20 tuổi, nhưng tăng đáng kể sau tuổi 40.

1.2. Giải Phẫu Bệnh Học U Sao Bào Phân Loại và Đặc Điểm

Kiến thức về sinh học phân tử và di truyền của các khối u thần kinh đệm ngày càng được hiểu rõ. Hai con đường di truyền chính là con đường tiến triển và con đường bắt đầu lại, cả hai đều dẫn đến sự phát triển của u sao bào độ cao. Khuếch đại các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho là nguyên nhân quan trọng trong sự hình thành u sao bào độ cao nguyên phát. U sao bào độ cao thứ phát thường là kết quả của sự chuyển dạng ác tính từ u sao bào độ thấp. Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2007 là tiêu chuẩn để định nghĩa các khối u não trong ung thư học lâm sàng.

II. Thách Thức Điều Trị U Sao Bào Độ Cao Sau Phẫu Thuật

Điều trị u sao bào độ cao sau phẫu thuật vẫn là một thách thức lớn. Mặc dù phẫu thuật có thể loại bỏ phần lớn khối u, nhưng các tế bào ung thư còn sót lại thường dẫn đến tái phát. Xạ trị và hóa trị được sử dụng để tiêu diệt các tế bào này, nhưng hiệu quả của chúng có thể bị hạn chế bởi sự kháng thuốc và tác dụng phụ. Nghiên cứu này tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide, một loại thuốc hóa trị mới, trong việc cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân u sao bào độ cao sau phẫu thuật. Việc tối ưu hóa phác đồ điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ là những mục tiêu quan trọng.

2.1. Vai Trò của Phẫu Thuật Trong Điều Trị U Sao Bào

Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong việc giảm kích thước khối u và giảm áp lực lên não. Tuy nhiên, việc loại bỏ hoàn toàn khối u thường khó khăn do tính xâm lấn của nó. Mức độ phẫu thuật cắt bỏ khối u có ảnh hưởng lớn đến tiên lượng của bệnh nhân. Phẫu thuật giúp cải thiện triệu chứng và tạo điều kiện thuận lợi cho các phương pháp điều trị tiếp theo như xạ trị và hóa trị.

2.2. Hạn Chế của Xạ Trị và Hóa Trị Truyền Thống

Xạ trị và hóa trị là các phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho u sao bào độ cao sau phẫu thuật. Tuy nhiên, chúng có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Sự kháng thuốc cũng là một vấn đề lớn, làm giảm hiệu quả điều trị. Việc tìm kiếm các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn là rất cần thiết.

2.3. Yếu Tố Tiên Lượng U Sao Bào Ảnh Hưởng Đến Điều Trị

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân u sao bào, bao gồm độ tuổi, tình trạng sức khỏe tổng thể, mức độ phẫu thuật cắt bỏ khối u, và các đặc điểm di truyền của khối u. Các yếu tố như đột biến gen IDH và methyl hóa MGMT có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với hóa trị và xạ trị. Việc xác định các yếu tố tiên lượng giúp bác sĩ đưa ra quyết định điều trị phù hợp.

III. Phương Pháp Hóa Xạ Trị Đồng Thời Giải Pháp Mới

Hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide là một phương pháp điều trị kết hợp, trong đó bệnh nhân được xạ trị và dùng thuốc hóa trị Temozolomide cùng một lúc. Phương pháp này được cho là có hiệu quả hơn so với xạ trị đơn thuần hoặc hóa trị đơn thuần, vì nó tấn công các tế bào ung thư theo nhiều cách khác nhau. Temozolomide là một loại thuốc hóa trị đường uống có khả năng vượt qua hàng rào máu não, giúp nó tiếp cận các tế bào ung thư trong não một cách hiệu quả hơn. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của phương pháp hóa xạ trị đồng thời này.

3.1. Cơ Chế Tác Dụng của Temozolomide Trong Hóa Xạ Trị

Temozolomide là một tác nhân alkyl hóa, có nghĩa là nó gây tổn thương DNA của các tế bào ung thư, khiến chúng không thể phân chia và phát triển. Khi kết hợp với xạ trị, Temozolomide có thể làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào ung thư với bức xạ, làm cho xạ trị hiệu quả hơn. Cơ chế này giúp tiêu diệt các tế bào ung thư một cách hiệu quả hơn so với việc sử dụng từng phương pháp riêng lẻ.

3.2. Phác Đồ Hóa Xạ Trị Đồng Thời Chuẩn Cho U Sao Bào

Phác đồ hóa xạ trị đồng thời chuẩn cho u sao bào độ cao thường bao gồm xạ trị với tổng liều 60 Gy, chia thành các phân liều nhỏ hàng ngày trong 6 tuần. Temozolomide được dùng đồng thời với xạ trị, thường với liều 75 mg/m2 mỗi ngày. Sau khi kết thúc xạ trị, bệnh nhân có thể tiếp tục dùng Temozolomide trong 6 chu kỳ, mỗi chu kỳ kéo dài 28 ngày. Liều lượng và thời gian điều trị có thể được điều chỉnh tùy thuộc vào tình trạng của bệnh nhân và tác dụng phụ.

3.3. Theo Dõi và Đánh Giá Đáp Ứng Điều Trị Hóa Xạ Trị

Trong quá trình hóa xạ trị đồng thời, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ để phát hiện và xử trí các tác dụng phụ. Các xét nghiệm máu thường xuyên được thực hiện để kiểm tra chức năng gan, thận và công thức máu. Chụp MRI được sử dụng để đánh giá đáp ứng của khối u với điều trị. Các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng như RECIST được sử dụng để xác định xem khối u có giảm kích thước, ổn định hay tiến triển.

IV. Nghiên Cứu Kết Quả Hóa Xạ Trị Đồng Thời Đánh Giá Thực Tế

Nghiên cứu này tiến hành đánh giá kết quả của hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao trên một nhóm bệnh nhân tại Việt Nam. Mục tiêu là xác định tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS), thời gian sống thêm toàn bộ (OS), và các tác dụng phụ liên quan đến phương pháp điều trị này. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng để đánh giá tính khả thi và hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời trong điều trị u sao bào độ cao tại Việt Nam.

4.1. Đặc Điểm Đối Tượng Nghiên Cứu Tiêu Chí Chọn Bệnh Nhân

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân được chẩn đoán u sao bào độ cao (độ III hoặc IV theo WHO) và đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u. Các tiêu chí chọn bệnh nhân bao gồm tình trạng sức khỏe tổng thể tốt, chức năng gan và thận bình thường, và không có chống chỉ định với Temozolomide. Các tiêu chí loại trừ bao gồm bệnh nhân có bệnh lý nền nghiêm trọng, phụ nữ có thai hoặc cho con bú, và bệnh nhân đã từng được xạ trị vào vùng đầu.

4.2. Phương Pháp Đánh Giá Kết Quả Điều Trị Tiêu Chí RECIST

Kết quả điều trị được đánh giá dựa trên các tiêu chí RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Các tiêu chí này bao gồm đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), bệnh ổn định (SD), và bệnh tiến triển (PD). Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) được tính từ thời điểm bắt đầu điều trị đến thời điểm bệnh tiến triển hoặc tử vong. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) được tính từ thời điểm bắt đầu điều trị đến thời điểm tử vong.

4.3. Phân Tích Tác Dụng Phụ Đánh Giá Mức Độ và Ảnh Hưởng

Tác dụng phụ của hóa xạ trị đồng thời được đánh giá dựa trên thang điểm CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm buồn nôn, nôn, mệt mỏi, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, và viêm da do xạ trị. Mức độ và ảnh hưởng của các tác dụng phụ đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được ghi nhận và phân tích.

V. Kết Luận và Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về U Sao Bào

Nghiên cứu này cung cấp những bằng chứng ban đầu về hiệu quả của hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu có thể giúp các bác sĩ đưa ra quyết định điều trị tốt hơn cho bệnh nhân u sao bào độ cao. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu lớn hơn với thời gian theo dõi dài hơn để xác nhận kết quả này và đánh giá hiệu quả lâu dài của phương pháp điều trị này. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các yếu tố tiên lượng và phát triển các phương pháp điều trị nhắm trúng đích để cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân u sao bào.

5.1. Tầm Quan Trọng của Nghiên Cứu Trong Bối Cảnh Việt Nam

Nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong bối cảnh Việt Nam, nơi chưa có nhiều nghiên cứu về hóa xạ trị đồng thời cho u sao bào độ cao. Kết quả nghiên cứu cung cấp thông tin hữu ích cho các bác sĩ và bệnh nhân, giúp họ hiểu rõ hơn về phương pháp điều trị này và đưa ra quyết định điều trị phù hợp. Nghiên cứu cũng góp phần nâng cao chất lượng điều trị u sao bào tại Việt Nam.

5.2. Hướng Phát Triển Điều Trị U Sao Bào Liệu Pháp Nhắm Trúng Đích

Trong tương lai, các phương pháp điều trị nhắm trúng đích có thể đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân u sao bào. Các liệu pháp này tập trung vào việc tấn công các phân tử cụ thể trong tế bào ung thư, giúp giảm thiểu tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị. Các nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch cũng đang được tiến hành và có thể mang lại những đột phá trong điều trị u sao bào.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

U sao bào (astrocytoma) là bệnh lý ác tính nguyên phát phổ biến của hệ thống thần kinh trung ương, xuất phát từ các tế bào thần kinh đệm hình sao, có diễn tiến lâm sàng phức tạp và tỷ lệ tử vong cao. Theo số liệu thống kê dịch tễ được trích dẫn trong văn bản, tỷ lệ mắc u sao bào tại Việt Nam năm 2000 là 1,3/100.000 dân. Tại Hoa Kỳ năm 2008, trong số 21.810 ca mới mắc và 13.810 ca tử vong do u hệ thần kinh trung ương nguyên phát, tỷ lệ mắc u sao bào chiếm khoảng 2/100.000 dân. Nhóm u thần kinh đệm ác tính chiếm từ 35% đến 45% tổng số các khối u não nguyên phát, trong đó gần 85% là u sao bào độ cao. Tỷ lệ mắc u sao bào độ cao có xu hướng gia tăng với tốc độ trung bình 1,1% mỗi năm.

Về thực trạng điều trị, tại Việt Nam ở các giai đoạn trước, phương pháp chủ yếu đối với u sao bào độ cao là phẫu thuật mở quy ước. Trong những năm gần đây, một số cơ sở chuyên khoa đã triển khai xạ trị hỗ trợ sau mổ, tuy nhiên kết quả điều trị còn hạn chế, tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm của bệnh nhân chưa cao. Trong khi đó, các thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đã ghi nhận bước chuyển biến rõ rệt khi kết hợp hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật, giúp kéo dài thời gian tới khi bệnh tiến triển và cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ. Tại thời điểm nghiên cứu sinh thực hiện đề tài, ở Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu nào đánh giá đầy đủ và có hệ thống về hiệu quả cũng như độc tính của phác đồ hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật cho bệnh nhân u sao bào độ cao. Do đó, luận án được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống dữ liệu thực tiễn lâm sàng này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai mục tiêu đánh số theo văn bản:

1. Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao.
2. Mô tả một số tác dụng không mong muốn của hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Gồm 126 bệnh nhân u sao bào độ cao sau phẫu thuật được điều trị hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide.
• Tiêu chuẩn chọn bệnh: Bệnh nhân có chẩn đoán u sao bào vùng đại não được phẫu thuật tại Bệnh viện Chợ Rẫy; có kết quả mô bệnh học xác định là u sao bào độ cao (độ 3, độ 4); thể trạng chung còn tốt với chỉ số toàn trạng từ 0 đến 2 theo thang điểm ECOG hoặc chỉ số Karnofsky (KPS) > 60%; độ tuổi từ 75 trở xuống; chức năng tủy xương, chức năng gan và thận còn tốt; không mắc các bệnh lý cấp tính và mãn tính trầm trọng; có hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân đã được điều trị u sao bào độ cao trước đó; bệnh nhân có thể trạng chung yếu với chỉ số ECOG từ 3 đến 4 hoặc chỉ số Karnofsky < 60%; bệnh nhân trên 75 tuổi; bệnh nhân có nguy cơ tử vong gần do các bệnh lý trầm trọng khác đi kèm.
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Ung Bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy.
• Phạm vi thời gian: Thu thập và theo dõi bệnh nhân từ tháng 09/2014 đến tháng 04/2017.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Trong phần tổng quan tài liệu, tác giả đã điểm lại toàn diện các hướng can thiệp và thử nghiệm lâm sàng trên thế giới đối với u sao bào độ cao sau phẫu thuật, bao gồm:

1. Hóa xạ trị đồng thời với Nitrosoureas: Huncharek và cộng sự (1998) tổng hợp dữ liệu từ 9 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 2.100 bệnh nhân u sao bào độ cao được hóa xạ trị đồng thời sau mổ, ghi nhận phác đồ kết hợp hóa chất nhóm này không mang lại lợi ích rõ rệt về thời gian sống thêm. Shibui và cộng sự (2013) thực hiện thử nghiệm pha III ngẫu nhiên tại 19 trung tâm ung thư trên 111 bệnh nhân nhằm so sánh Nimustine đơn thuần với Nimustine kết hợp Procarbazine (liều xạ 60 Gy); kết quả cho thấy trung vị thời gian tới khi bệnh tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) ở nhóm Nimustine đơn thuần lần lượt là 8,6 tháng và 27,4 tháng so với 6,9 tháng và 22,4 tháng ở nhóm kết hợp (p = 0,75). Riêng ở phân nhóm u sao bào độ IV, PFS và OS của nhóm Nimustine đơn thuần là 6,2 tháng và 19,0 tháng so với 6,3 tháng và 19,5 tháng ở nhóm kết hợp. Thử nghiệm này ghi nhận biến chứng huyết học độ 3-4 xảy ra ở hơn 40% bệnh nhân và 27% bệnh nhân không thể hoàn tất liệu trình điều trị.

2. Hóa xạ trị đồng thời với Carmustine: Westphal và cộng sự (2004) tiến hành thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III trên 240 bệnh nhân tại Bệnh viện Đại học Eppendorf (Đức), so sánh hóa xạ đồng thời với Carmustine (liều xạ 60 Gy) so với giả dược. Trung vị PFS của cả hai nhóm đều đạt 5,9 tháng, nhưng trung vị OS ở nhóm Carmustine đạt 13,9 tháng so với 11,6 tháng ở nhóm giả dược (p = 0,003). Tuy nhiên, Carmustine làm gia tăng rõ rệt độc tính phù não và tăng áp lực nội sọ.

3. Hóa xạ trị đồng thời kết hợp Interferon: Rajkumar và cộng sự (1998) nghiên cứu tiền cứu mô tả trên 15 bệnh nhân tại Mayo Clinic (liều xạ 64,8 Gy kết hợp Interferon alpha - IFNa), ghi nhận tỷ lệ đáp ứng 56%, trung vị thời gian đáp ứng 33 tháng và trung vị OS đạt 44 tháng. Dù vậy, thử nghiệm ngẫu nhiên pha III của Buckner và cộng sự (2001) trên 275 bệnh nhân tại Mayo Clinic (hóa xạ Carmustine có hoặc không có IFNa liều 12 mU/m²) lại cho thấy IFNa không cải thiện PFS hay OS, đồng thời làm tăng đáng kể tác dụng phụ.

4. Hóa xạ trị đồng thời kết hợp xạ trị áp sát (Brachytherapy): Sneed và cộng sự (1998) thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 112 bệnh nhân tại Bệnh viện Đại học California (xạ ngoài 59 Gy kết hợp Hydroxyurea có hoặc không có xạ áp sát bằng I-125 tăng cường) ghi nhận trung vị OS ở nhóm có xạ áp sát là 21,3 tháng so với 19,0 tháng ở nhóm không áp sát (p = 0,04). Trái lại, Selker và cộng sự (2002) trong thử nghiệm ngẫu nhiên trên 299 bệnh nhân (giai đoạn 1987-1994, kết hợp Carmustine và xạ áp sát I-125) cho thấy trung vị OS giữa hai nhóm là 17,0 tháng so với 14,8 tháng, không có ý nghĩa thống kê (p = 0,1). Nghiên cứu của Laperriere tại Bệnh viện Princess Margaret (xạ ngoài 50 Gy có hoặc không có I-125 nâng liều lên 60 Gy) cũng không ghi nhận lợi ích sống thêm (OS đạt 13,2 tháng so với 13,8 tháng).

5. Hóa xạ trị đồng thời kết hợp xạ phẫu định vị (SRS): Nghiên cứu của Hội Xạ trị Ung thư (RTOG) với xạ trị 60 Gy phối hợp hóa trị có hoặc không có xạ phẫu định vị 15-24 Gy trên khối u ≤ 4 cm cho thấy thời gian sống thêm không khác biệt (OS 14,0 tháng so với 13,7 tháng; tỷ lệ sống 2 năm 22% so với 18%). Shrieve và cộng sự (1999) tại Bệnh viện Đại học Harvard khảo sát 78 bệnh nhân có xạ phẫu tăng cường, ghi nhận trung vị OS đạt 19,9 tháng (tỷ lệ sống sau 1 năm là 88,5% và sau 2 năm là 35,9%). Prisco và cộng sự (2002) tại Brazil trên 32 bệnh nhân ghi nhận nhóm có xạ phẫu tăng cường (liều trung vị 10 Gy) có trung vị OS đạt 21,4 tháng so với 11,6 tháng ở nhóm hóa xạ đơn thuần (p = 0,02). Ngược lại, thử nghiệm ngẫu nhiên pha III của Souhami và cộng sự (2004) tại Bệnh viện Đại học McGill trên 203 bệnh nhân (BCNU + xạ 60 Gy có hoặc không có SRS 15-24 Gy) ghi nhận OS không khác biệt (13,5 tháng so với 13,6 tháng; p > 0,05; tỷ lệ sống 2 năm là 21% so với 19%).

6. Hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide: Cơ sở dữ liệu dịch tễ học SEER của Hoa Kỳ giai đoạn 2003-2005 ghi nhận trung vị OS của 6.673 bệnh nhân xạ trị đơn thuần sau mổ là 12,0 tháng; trong khi giai đoạn 2005-2008 trên 7.259 bệnh nhân hóa xạ đồng thời với Temozolomide, trung vị OS tăng lên 14,2 tháng. Genugten và cộng sự (2010) tại Bệnh viện Đại học Maastricht trên 125 bệnh nhân ghi nhận trung vị PFS và OS ở nhóm hóa xạ đồng thời Temozolomide đạt 7,0 tháng và 12,0 tháng, vượt trội so với 4,0 tháng và 8,0 tháng ở nhóm xạ trị đơn thuần (p = 0,001). Niewald và cộng sự (2011) tại Đại học Saarland nghiên cứu trên 44 bệnh nhân nhận phác đồ xạ 60 Gy phối hợp Temozolomide 75 mg/m²/ngày, ghi nhận trung vị OS là 13,6 tháng, tỷ lệ sống sau 1 năm đạt 48% và sau 2 năm đạt 8%. Thử nghiệm ngẫu nhiên pha III tiêu chuẩn của EORTC (2005) trên 573 bệnh nhân tại 85 trung tâm ung thư đã khẳng định nhóm hóa xạ đồng thời Temozolomide có trung vị OS đạt 14,6 tháng so với 12,1 tháng ở nhóm xạ trị đơn thuần (p < 0,001), tỷ lệ sống thêm sau 2 năm tăng từ 10,4% lên 26,5%.

Tác giả / Tổ chức	Năm	Thiết kế nghiên cứu	Cỡ mẫu	Phác đồ can thiệp	Kết quả trung vị PFS	Kết quả trung vị OS
Shibui và CS	2013	Pha III ngẫu nhiên	111	Nimustine vs Nimustine + Procarbazine	8,6 tháng vs 6,9 tháng	27,4 tháng vs 22,4 tháng (p=0,75)
Westphal và CS	2004	Pha III ngẫu nhiên	240	Hóa xạ Carmustine vs Giả dược	5,9 tháng vs 5,9 tháng	13,9 tháng vs 11,6 tháng (p=0,003)
Sneed và CS	1998	Thử nghiệm ngẫu nhiên	112	Hóa xạ + I-125 áp sát vs Hóa xạ đơn thuần	Không nêu	21,3 tháng vs 19,0 tháng (p=0,04)
Selker và CS	2002	Thử nghiệm ngẫu nhiên	299	Carmustine + I-125 áp sát vs Carmustine	Không nêu	17,0 tháng vs 14,8 tháng (p=0,1)
Souhami và CS	2004	Thử nghiệm ngẫu nhiên	203	Hóa xạ BCNU + SRS vs Hóa xạ BCNU	Không nêu	13,5 tháng vs 13,6 tháng (p > 0,05)
SEER	2008	Dữ liệu dịch tễ	7.259	Hóa xạ đồng thời Temozolomide	Không nêu	14,2 tháng (so với 12,0 tháng ở RT đơn thuần)
Genugten và CS	2010	Thử nghiệm lâm sàng	125	Xạ trị + Temozolomide vs Xạ trị đơn thuần	7,0 tháng vs 4,0 tháng	12,0 tháng vs 8,0 tháng (p=0,001)
Niewald và CS	2011	Hồi cứu mô tả	44	Xạ trị 60 Gy + Temozolomide	Không nêu	13,6 tháng (1 năm: 48%, 2 năm: 8%)
EORTC	2005	Pha III ngẫu nhiên	573	Xạ trị 60 Gy + Temozolomide vs Xạ trị	Không nêu	14,6 tháng vs 12,1 tháng (p < 0,001)

Vị trí của luận án: Luận án định vị nghiên cứu của mình là công trình can thiệp lâm sàng đánh giá việc ứng dụng phác đồ chuẩn quốc tế (xạ trị kết hợp Temozolomide đồng thời sau phẫu thuật) trên quần thể bệnh nhân Việt Nam, trực tiếp khỏa lấp khoảng trống về bằng chứng thực tế tại cơ sở ung bướu lớn ở phía Nam (Bệnh viện Chợ Rẫy).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án xây dựng cơ sở lập luận dựa trên các hệ thống lý thuyết, phân loại giải phẫu bệnh và cơ chế dược lý - xạ trị học chuẩn:

1. Cơ sở sinh học phân tử và phân loại mô bệnh học: Sự hình thành u sao bào độ cao diễn ra qua hai con đường di truyền: con đường nguyên phát (de novo) đặc trưng bởi sự khuếch đại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), và con đường thứ phát tiến triển từ u sao bào độ thấp liên quan đến các thụ thể tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu, nguyên bào sợi, đột biến gen p53 và mất gen Rb. Cả hai con đường đều ghi nhận hiện tượng mất dị hợp tử PTEN. Phân loại mô bệnh học của luận án tuân theo tiêu chuẩn WHO 2016 đối với các khối u thần kinh đệm:

Độ mô học theo WHO 2016	Tên thực thể bệnh lý
Độ I	U tế bào hình sao khổng lồ dưới màng não thất; U sao bào lông.
Độ II	U sao bào lông nhầy; U sao bào lan tỏa; U tế bào hình sao đa hình thái màu vàng; U thần kinh đệm ít nhánh; U tế bào sao ít nhánh.
Độ III	U sao bào không biệt hóa; U thần kinh đệm ít nhánh không biệt hóa; U sao bào ít nhánh không biệt hóa.
Độ IV	U nguyên bào thần kinh đệm; U nguyên bào thần kinh đệm tế bào khổng lồ; U sarcoma thần kinh đệm.

2. Cơ chế dược lý của Temozolomide và gen MGMT: Temozolomide là một dẫn xuất của dacarbazine, đóng vai trò là một tiền chất không hoạt tính. Thuốc trải qua quá trình thủy phân tự nhiên thành chất chuyển hóa monomethyl triazeno imidazole carboximide trước khi hấp thu, sinh khả dụng đạt 100% đường uống và vượt qua được hàng rào máu não. Cơ chế tác dụng là methyl hóa guanine tại vị trí O6 và adenine/guanine tại vị trí N7 trên cấu trúc ADN tế bào u, dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp và phân chia tế bào. Tác dụng của thuốc liên quan chặt chẽ với tình trạng gen sửa chữa ADN O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT); khi gen này bị ức chế (methyl hóa promoter), độ nhạy cảm của tế bào u với Temozolomide tăng lên rõ rệt.

Nghiên cứu về vai trò gen MGMT	Nhóm bệnh nhân	Trung vị PFS	Trung vị OS	Giá trị p
Hegi và CS (2005)	Có ức chế gen MGMT	10,3 tháng	18,2 tháng	p = 0,007
	Không có ức chế gen MGMT	5,3 tháng	12,2 tháng
Gerstner và CS (2009)	Có ức chế gen MGMT (>70 tuổi)	10,9 tháng	16,3 tháng	p = 0,028
	Không có ức chế gen MGMT (>70 tuổi)	8,2 tháng	13,5 tháng

3. Cơ sở xạ trị học và nguyên lý trường chiếu: Liều xạ trị tiêu chuẩn được xác lập là 59,4 đến 60 Gy, phân liều 1,8 đến 2,0 Gy/ngày, 5 ngày mỗi tuần. Thể tích u thô (GTV) được xác định trên CLVT hoặc CHT sau mổ. Thể tích u lâm sàng (CTV) được mở rộng thêm biên độ 2,5 cm quanh vùng tăng quang trên T1 hoặc 1,5 cm quanh diện tín hiệu cao trên T2 FLAIR. Thể tích u lập kế hoạch (PTV) được cộng thêm từ 0,3 đến 0,5 cm quanh CTV. Tác giả áp dụng nguyên lý xạ trị trường chiếu liên quan/khu trú (IFRT) thay thế cho xạ trị toàn bộ não (WBRT), dựa trên dữ liệu y văn chứng minh 80% đến 90% trường hợp tái phát u sao bào độ cao khu trú trong vòng 2 cm quanh vị trí u ban đầu (dưới 10% tái phát đa ổ). Kỹ thuật xạ trị mô phỏng 3D (3D-CRT) sử dụng chùm photon năng lượng 6-8 MV từ máy gia tốc tuyến tính, cố định bằng mặt nạ nhựa nhiệt dẻo chuyên dụng.

4. Phương pháp nghiên cứu và công cụ đánh giá:

• Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng.
• Cỡ mẫu: 126 bệnh nhân u sao bào độ cao (độ 3 và độ 4) sau mổ.
• Địa điểm và thời gian: Trung tâm Ung Bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy, từ tháng 09/2014 đến tháng 04/2017.
• Quy trình can thiệp: Phẫu thuật lấy u, tiếp theo là xạ trị gia tốc 60 Gy kết hợp đồng thời Temozolomide đường uống liều 75 mg/m²/ngày liên tục trong suốt các ngày xạ trị.
• Công cụ đánh giá:
  • Đánh giá toàn trạng: Thang điểm ECOG (từ 0 đến 4) và chỉ số Karnofsky (KPS).
  • Đánh giá đáp ứng khối u: Tiêu chuẩn RECIST trên chẩn đoán hình ảnh CLVT/CHT (CR - đáp ứng hoàn toàn, PR - đáp ứng một phần, SD - bệnh ổn định, PD - bệnh tiến triển) kết hợp theo dõi các đặc tính vi thể/hình thái học (kích thước u, ranh giới, vỏ bao, mật độ, tình trạng phù não, xuất huyết trong u, tăng quang viền u).
  • Đánh giá tác dụng không mong muốn: Tiêu chuẩn độc tính chung CTCAE v4.0 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (NCI), phân độ độc tính huyết học (bạch cầu, bạch cầu hạt, huyết sắc tố, tiểu cầu), chức năng gan (ALT, AST), chức năng thận (BUN, creatinine), phản ứng da và các triệu chứng tiêu hóa, thần kinh.
  • Đánh giá sống thêm: Thời gian tới khi bệnh tiến triển (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 hệ thống hóa toàn bộ lý thuyết và y văn chuyên ngành gồm 8 phần nội dung chính:

• Dịch tễ và giải phẫu: Cung cấp số liệu tỷ lệ mắc, phân bố giải phẫu các bán cầu đại não (thùy trán, đỉnh, chẩm, thái dương) và mối liên quan giữa chất trắng với vị trí phát sinh khối u.
• Giải phẫu bệnh học: Phân tích hai con đường phát triển u sao bào (tiến triển thứ phát và de novo); vai trò của các biến đổi phân tử EGFR, PTEN, p53, Rb và chỉ số phân bào Ki-67 (>10% có tiên lượng xấu); giới thiệu chi tiết bảng phân độ mô học u sao bào theo WHO 2016 (Bảng 1.1).
• Triệu chứng lâm sàng: Mô tả các dấu hiệu tăng áp lực nội sọ và thần kinh khu trú theo từng thùy não (thay đổi tính cách, yếu liệt ở thùy trán; suy giảm trí nhớ, ảo thính ở thùy thái dương; rối loạn cảm giác ở thùy đỉnh; rối loạn thị giác ở thùy chẩm).
• Chẩn đoán hình ảnh: Đánh giá vai trò của chụp cắt lớp vi tính (CLVT), chụp cộng hưởng từ (CHT) với các chuỗi xung T1, T2, FLAIR, CHT tưới máu, CHT phổ (MRS), CHT chức năng (fMRI) và SPECT sử dụng Thallium-201 trong định hướng chẩn đoán, phân biệt độ mô học và lập kế hoạch can thiệp.
• Yếu tố tiên lượng và phẫu thuật: Tổng kết các yếu tố ảnh hưởng sống còn theo RTOG (tuổi, độ mô học, KPS, mức độ cắt u, liều xạ). Dữ liệu RTOG trên 645 bệnh nhân chứng minh trung vị OS đạt 11,3 tháng khi cắt bỏ hoàn toàn, 10,4 tháng khi cắt bán phần và 6,6 tháng khi chỉ sinh thiết.
• Hóa trị và các liệu pháp toàn thân: Phân tích cơ chế và hiệu quả của Carmustine, Nimustine, phác đồ PCV, Interferon, các liệu pháp phân tử nhắm trúng đích và cấu trúc hóa học, dược lý học của thuốc Temozolomide.
• Kỹ thuật xạ trị: Trình bày quy chuẩn thể tích xạ (GTV, CTV, PTV), liều chuẩn 60 Gy; các kỹ thuật xạ trị khu trú (IFRT), xạ trị phù hợp mô đích 3D-CRT (6-8 MV) và các dạng xạ trị điều biến liều (IMRT bao gồm MLC động, MLC tĩnh step-and-shoot, IMAT, VMAT, Tomotherapy); tổng kết thất bại của các kỹ thuật xạ toàn não, xạ áp sát và xạ phẫu định vị tăng cường.
• Hóa xạ trị đồng thời và ảnh hưởng mô lành: Điểm lại các nghiên cứu then chốt chứng minh ưu thế của Temozolomide phối hợp xạ trị (EORTC, SEER, Genugten, Niewald); vai trò của gen MGMT; các phản ứng phụ cấp tính và muộn của bức xạ trên mô não bình thường.

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp triển khai nghiên cứu can thiệp lâm sàng:

• Đối tượng: 126 bệnh nhân u sao bào độ cao sau phẫu thuật tại Trung tâm Ung Bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy (09/2014 - 04/2017).
• Tiêu chuẩn tuyển chọn và loại trừ: Quy định chặt chẽ về vị trí u đại não, độ mô học (độ 3, 4), thể trạng ECOG 0-2 (KPS > 60%), giới hạn tuổi ≤ 75, các chỉ số tủy xương, gan thận và tiền sử điều trị.
• Thiết kế và quy trình can thiệp: Thiết kế can thiệp lâm sàng không đối chứng. Bệnh nhân được làm mặt nạ cố định, chụp CT mô phỏng 3D, xác định thể tích GTV, CTV, PTV, lập kế hoạch xạ trị 60 Gy kết hợp Temozolomide 75 mg/m²/ngày.
• Quy chuẩn đánh giá: Đưa vào hệ thống bảng phân loại chuẩn quốc tế gồm Bảng 2.1 (Tổng trạng ECOG), Bảng 2.2 (Tiêu chuẩn đáp ứng RECIST: CR, PR, SD, PD), Bảng 2.3 (Phân độ độc tính huyết học theo CTCAE 4.0), Bảng 2.4 (Phân độ độc tính gan thận theo CTCAE 4.0), Bảng 2.5 (Phân độ tác dụng xạ trị trên da theo CTCAE 4.0), Bảng 2.6 (Phân độ tác dụng không mong muốn khác theo CTCAE 4.0).
• Xử lý số liệu và y đức: Trình bày phương pháp quản lý hồ sơ, địa điểm, thời gian nghiên cứu và quy chuẩn đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 tổng hợp toàn bộ các kết quả định lượng của 126 bệnh nhân qua 32 bảng số liệu và 16 biểu đồ:

• Đặc điểm đối tượng: Bảng 3.1 tổng hợp đặc điểm lâm sàng; Biểu đồ 3.2 phân tích lý do nhập viện; Biểu đồ 3.3 phân tích thời gian khởi bệnh.
• Đặc điểm điều trị: Bảng 3.3 ghi nhận mức độ phẫu thuật; Bảng 3.4 mô tả đặc điểm hóa xạ trị; Bảng 3.5 và 3.6 đánh giá tỷ lệ tuân thủ liều Temozolomide và liều xạ trị so với liều chuẩn; Bảng 3.7 thống kê tình trạng và nguyên nhân gián đoạn xạ trị.
• Tác dụng không mong muốn: Bảng 3.8 ghi nhận tác dụng trên hệ tiêu hóa (buồn nôn, nôn); Bảng 3.9 ghi nhận độc tính trên da; Bảng 3.10 ghi nhận độc tính hệ thần kinh; Bảng 3.11 ghi nhận các biến chứng khác. Biến đổi sinh hóa và huyết học được phân tích chi tiết qua Bảng 3.12 (chức năng gan thận trước và sau điều trị), Bảng 3.13 (chỉ số huyết học trước và sau điều trị), Bảng 3.14 (độc tính hệ tạo huyết theo CTCAE 4.0), Bảng 3.15 (độc tính gan, thận), Bảng 3.16 và 3.17 (thay đổi độ độc tính của ALT và AST). Các biểu đồ từ 3.5 đến 3.9 biểu diễn trực quan biến đổi độ độc tính của bạch cầu, bạch cầu hạt, huyết sắc tố, tiểu cầu và BUN trước và sau điều trị.
• Đáp ứng điều trị: Bảng 3.18 đến 3.23 mô tả biến đổi đặc điểm u trên chẩn đoán hình ảnh (kích thước u, mức độ phù não và xuất huyết, tình trạng vỏ bao, ranh giới khối u, mật độ u, tăng quang viền u). Bảng 3.24 và 3.25 đánh giá đáp ứng triệu chứng cơ năng và mức độ hồi phục sau hóa xạ. Bảng 3.26 xác định tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST (CR, PR, SD, PD). Bảng 3.27 đánh giá sự thay đổi tổng trạng bệnh nhân theo thang điểm ECOG.
• Thời gian sống thêm và yếu tố tiên lượng: Bảng 3.28 và 3.29 ghi nhận tỷ lệ bệnh không tiến triển (PFS) chung và theo độ mô học; Bảng 3.30 ghi nhận các biện pháp điều trị sau khi bệnh tiến triển; Bảng 3.31 và 3.32 xác định tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) chung và phân tầng theo độ mô học. Các biểu đồ 3.10 đến 3.16 phân tích đường cong thời gian tới khi bệnh tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ, cũng như mối liên quan giữa thời gian sống thêm với độ mô học, giới tính, kích thước khối u trước xạ và chỉ số tổng trạng.

Chương 4: BÀN LUẬN

Chương 4 đối chiếu toàn diện các phát hiện của luận án với các nghiên cứu trong nước và quốc tế qua 19 bảng so sánh chuyên biệt:

• Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và phẫu thuật: Bảng 4.1 so sánh vị trí u; Bảng 4.2 so sánh mức độ lấy bỏ khối u qua phẫu thuật.
• Bàn luận về tác dụng không mong muốn và mức độ an toàn: Bảng 4.3 so sánh độc tính tiêu hóa; Bảng 4.4 so sánh mức độ thay đổi tổng trạng ECOG; Bảng 4.5 và 4.6 so sánh tỷ lệ và mức độ độc tính trên hệ tạo huyết; Bảng 4.7 so sánh độc tính trên gan, thận với các thử nghiệm quốc tế (như nghiên cứu EORTC của Stupp, nghiên cứu của Shibui, Niewald).
• Bàn luận về đáp ứng điều trị: Bảng 4.8 so sánh thay đổi kích thước u; Bảng 4.9 so sánh biến đổi ranh giới u; Bảng 4.10 so sánh mức độ phù não quanh u; Bảng 4.11 so sánh tình trạng xuất huyết trong u; Bảng 4.12 đối chiếu tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST với các y văn liên quan.
• Bàn luận về thời gian sống thêm: Bảng 4.13 và 4.14 phân tích so sánh tỷ lệ và thời gian tới khi bệnh tiến triển ở nhóm u sao bào độ 4. Bảng 4.15 đến 4.19 so sánh chi tiết thời gian sống thêm toàn bộ (OS chung, OS ở nhóm độ 3, OS ở nhóm độ 4, tỷ lệ sống thêm sau 1 năm và tỷ lệ sống thêm nhóm độ 4) với các công bố quốc tế.
• Bàn luận về các yếu tố tiên lượng: Phân tích ảnh hưởng của độ mô học (độ 3 so với độ 4), thể trạng ECOG/KPS, kích thước khối u và mức độ phẫu thuật đối với tiên lượng sống còn.

Kết quả và những đóng góp mới

Dựa trên cấu trúc mục lục và các nội dung đã công bố trong văn bản, những đóng góp mới về lý luận và thực tiễn của luận án bao gồm:

1. Đóng góp về lý luận và dữ liệu khoa học:

• Cung cấp bộ dữ liệu can thiệp lâm sàng có hệ thống đầu tiên tại Việt Nam về kết quả áp dụng phác đồ hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao trên cỡ mẫu 126 bệnh nhân tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
• Bổ sung bằng chứng thực nghiệm về mức độ dung nạp, tỷ lệ hoàn tất liều xạ 60 Gy và liều Temozolomide chuẩn (75 mg/m²/ngày) trên thể trạng người bệnh Việt Nam.
• Lập bảng dữ liệu đối chiếu về sự thay đổi hình ảnh học sọ não (kích thước, phù não quanh u, ranh giới, vỏ bao, tăng quang viền u) và tỷ lệ đáp ứng khối u theo tiêu chuẩn RECIST trước và sau điều trị.
• Làm sáng tỏ các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm (PFS và OS) trong điều kiện thực tiễn điều trị tại Việt Nam, bao gồm độ mô học (độ 3 so với độ 4), chỉ số toàn trạng ECOG và kích thước khối u trước xạ trị.

2. Đóng góp về thực tiễn lâm sàng và giải pháp kiến nghị:

• Khẳng định tính an toàn và khả thi của phác đồ hóa xạ đồng thời với Temozolomide, cung cấp cơ sở thực tiễn để triển khai thường quy phác đồ này sau phẫu thuật u sao bào độ cao tại các trung tâm ung bướu.
• Nhận diện và phân độ chi tiết các tác dụng không mong muốn thường gặp (độc tính huyết học gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu; độc tính tiêu hóa; biến đổi men gan ALT/AST), từ đó đề xuất quy trình theo dõi định kỳ công thức máu và chức năng gan thận nhằm hạn chế tình trạng gián đoạn xạ trị.
• Khuyến nghị áp dụng xạ trị phù hợp mô đích (3D-CRT) với trường chiếu khu trú (IFRT) để tập trung liều xạ vào khối u và bảo vệ tối đa nhu mô não lành xung quanh.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Thiết kế nghiên cứu là can thiệp lâm sàng không đối chứng (không có nhánh chứng đối đầu trực tiếp trong cùng thời gian mà sử dụng đối chứng lịch sử và đối chiếu y văn).
• Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm duy nhất (Trung tâm Ung Bướu, Bệnh viện Chợ Rẫy), chưa đánh giá trên quy mô đa trung tâm ở nhiều vùng địa lý khác nhau.
• Đối tượng nghiên cứu giới hạn ở các bệnh nhân có thể trạng còn tốt (ECOG 0-2, KPS > 60%) và độ tuổi ≤ 75; chưa phản ánh đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân cao tuổi (>75 tuổi) hoặc nhóm có thể trạng suy kiệt (ECOG 3-4).
• Chưa tiến hành phân tích sâu các chỉ dấu sinh học phân tử hiện đại (như tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT, đột biến gen IDH1/IDH2) trên toàn bộ mẫu nghiên cứu do điều kiện trang thiết bị xét nghiệm thực tế tại thời điểm nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tiếp:

• Triển khai các nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm, có nhóm chứng đối đầu hoặc so sánh với các kỹ thuật xạ trị tiên tiến hơn như xạ trị điều biến thể tích hình cung (VMAT) hoặc Tomotherapy.
• Tích hợp xét nghiệm sinh học phân tử (xác định tình trạng methyl hóa gen MGMT và đột biến IDH) vào quy trình phân loại tiên lượng để cá thể hóa phác đồ điều trị cho bệnh nhân u sao bào độ cao tại Việt Nam.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng trong lĩnh vực y học:

1. Đối với bác sĩ lâm sàng chuyên ngành Ung bướu, Xạ trị và Phẫu thuật thần kinh:

• Cung cấp phác đồ phối hợp hóa xạ trị đồng thời cụ thể (Temozolomide 75 mg/m²/ngày phối hợp xạ trị 60 Gy), quy chuẩn xác định thể tích chiếu xạ (GTV, CTV, PTV) và kinh nghiệm xử trí các độc tính lâm sàng thường gặp.
• Cung cấp số liệu tham khảo thực tế về mức độ hồi phục triệu chứng thần kinh, cải thiện chỉ số ECOG và tỷ lệ đáp ứng khối u trên phim chụp CLVT/CHT sau điều trị.

2. Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên y khoa:

• Chương 1 là tài liệu

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ U sao bào là bệnh lý thường gặp nhưng khó điều trị và có tỷ lệ tử vong cao. Đây là loại u não nguyên phát, khối u phát triển từ các tế bào thần kinh đệm hình sao của hệ thống thần kinh trung ương. Ở Việt Nam thống kê năm 2000 cho thấy, tỷ lệ mắc u sao bào chiếm 1,3/100000 dân. Tại Hoa Kỳ trong năm 2008, u hệ thần kinh trung ương nguyên phát có 21810 trường hợp mới mắc và 13810 trường hợp tử vong, trong đó tỷ lệ mắc u sao bào chiếm 2/100000 dân [1].

Tỷ lệ u sao bào độ cao chiếm 35% đến 45% trong các khối u não nguyên phát [2]. Tỷ lệ mắc u sao bào độ cao tăng dần với tốc độ trung bình 1,1% mỗi năm [3]. Tại Việt Nam nói chung ở những năm của thập kỷ trước, điều trị u sao bào độ cao chủ yếu chỉ bằng phẫu thuật mổ mở qui ước. Trong vài năm trở lại đây, tại một số cơ sở điều trị ung thư, những bệnh nhân u sao bào độ cao sau phẫu thuật đã được xạ trị hỗ trợ.

Tuy nhiên, kết quả điều trị thường kém, thời gian sống thêm và tỉ lệ đáp ứng sau xạ trị không cao. Hiện nay, trên thế giới đang có những thay đổi và tiến bộ lớn trong điều trị u sao bào độ cao. Nhiều trung tâm trên thế giới đang ứng dụng kỹ thuật xạ trị mới, các thuốc điều trị mới, phối hợp nhiều phương pháp để nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Một trong những hướng nghiên cứu hiện nay là điều trị kết hợp hóa xạ đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật.

Với sự phát triển kỹ thuật xạ trị, các phương pháp phẫu thuật và sự ra đời của thuốc Temozolomide, tỷ lệ tử vong đã được giảm dần theo thời gian và tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau điều trị ngày càng được cải thiện. Đã có nhiều nghiên cứu bước đầu cho thấy, điều trị Temozolomide đồng thời với xạ trị với liều 60Gy cho bệnh nhân có u sao bào độ cao sau phẫu thuật có kết quả khả quan: giúp kéo dài thời gian tới khi bệnh tiến triển, tăng thời gian sống thêm… 2 Ở nước ta hiện nay, chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này, đặc biệt đánh giá hiệu quả của hóa xạ đồng thời sau phẫu thuật cho bệnh nhân u sao bào độ cao. Chính vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ”Nghiên cứu kết quả hóa xạ trị đồng thời sau phẫu thuật u sao bào độ cao” nhằm mục tiêu: 1. Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao.

Mô tả một số tác dụng không mong muốn của hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u sao bào độ cao. 3 Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Dịch tễ U hệ thống thần kinh trung ương nguyên phát chiếm khoảng 21810 trường hợp mới mắc trong năm 2008 tại Hoa Kỳ và 13810 ca tử vong ước tính cho năm đó. Tỉ lệ mắc các khối u não tăng dần với tốc độ trung bình 1,1% mỗi năm.

Tuy nhiên, với sự tiến bộ của các phương pháp điều trị, tỷ lệ tử vong đã được giảm dần theo thời gian và tỷ lệ sống thêm 5 năm cho các khối u não nguyên phát đã được cải thiện từ 24% trong những năm 1975 – 1977 lên 35% trong những năm 1996 – 2003. U thần kinh đệm ác tính chiếm tới 35% đến 45% các khối u não nguyên phát, trong số này, gần 85% là u sao bào độ cao [2],[4],[5]. U sao bào độ cao hiếm gặp trước tuổi 20 trong khi đó tỷ lệ này tăng đáng kể sau tuổi 40 [6],[7].