ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng chuyển hóa (HCCH - Metabolic syndrome) đại diện cho một nhóm các biểu hiện bất thường về chuyển hóa, bao gồm béo phì vùng trung tâm, kháng insulin, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu và tăng đường huyết, trong đó béo phì vùng trung tâm và kháng insulin được coi là các yếu tố quan trọng nhất cấu thành nên hội chứng [90]. Những rối loạn chuyển hóa này trở thành các yếu tố nguy cơ gây ra bệnh tim mạch, đái tháo đường và các bệnh lý khác như đa nang buồng trứng, gan nhiễm mỡ, ung thư tuyến tiền liệt. Trong đó, bệnh tim mạch và biến chứng của đái tháo đường là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên thế giới [9], [38]. Dành dành (Gardenia jasminoides J.Ellis) là một loại cây bụi thuộc họ Rubiaceae, được trồng lần đầu tiên ở khu vực phía nam Trung Quốc, hiện phân bố rộng rãi ở các nước châu Á [98].
Ở Việt Nam, Dành dành cũng được trồng ở các tỉnh miền núi phía Bắc như Cao Bằng, Lào Cai, Hòa Bình, Điện Biên…[60]. Một số hợp chất trong cây Dành dành đã được chứng minh có tác dụng điều trị các tình trạng liên quan đến rối loạn chuyển hóa, ví dụ như crocin và crocetin ức chế hấp thu carbohydrat và chất béo [62]. Geniposid cải thiện tình trạng kháng insulin và tích lũy triglycerid, cholesterol tại gan, bảo vệ tế bào β tuyến tụy [107]. Từ đó cho thấy cây Dành dành là nguồn nguyên liệu tiềm năng để nghiên cứu các tác dụng trên hội chứng chuyển hóa.
Phương pháp tiếp cận một loại thuốc/một mục tiêu/một bệnh trong phát triển thuốc hiện đang phải đối mặt với nhiều thách thức về tính an toàn, hiệu quả và bền vững. Những tiến bộ trong sinh học hệ thống đã chỉ ra: các bệnh phức tạp theo nhiều cơ chế gây ra không thể điều trị hiệu quả bằng cách can thiệp vào các protein đơn lẻ [14]. Vì vậy, điều quan trọng là giải quyết nhiều mục tiêu có liên quan đến hội chứng, từ đó có thể đạt được hiệu quả cao trong điều trị. Do đó, cần chuyển chiến lược từ tập trung vào một mục tiêu sang cách tiếp cận mới đa mục tiêu [73].
Mô hình dược lý mạng (Network pharmacology) ra đời nhằm mục đích tìm hiểu tác dụng và tương tác của thuốc với nhiều mục tiêu phân tử [42]. Việc nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của hợp chất trở nên hiệu quả hơn khi kết hợp dược lý mạng với một số kỹ thuật in silico khác như docking phân tử, dự đoán ADME và các đặc tính giống thuốc. Mặc dù đã có 1 số nghiên cứu tác dụng của các hợp chất trong cây Dành dành trên HCCH nhưng chưa có nghiên cứu nào áp dụng dược lý mạng kết hợp với mô phỏng tương tác phân tử. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu in silico mối liên quan giữa thành phần hóa học 1 và tác dụng trên hội chứng chuyển hóa của Dành dành” được thực hiện với hai mục tiêu sau: 1.
Dự đoán các hợp chất hóa học trong cây Dành dành và các đích tác dụng tiềm năng trên hội chứng chuyển hóa thông qua mô hình dược lý mạng: mạng lưới hợp chất - đích tác dụng, mạng lưới tương tác protein - protein và mô phỏng tương tác phân tử. Dự đoán các quá trình sinh học và con đường liên quan đến đích tác dụng tiềm năng trên hội chứng chuyển hóa của cây Dành dành. Tổng quan về hội chứng chuyển hóa 1. Khái niệm và tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng chuyển hóa Những năm 1920, Eskil Kylin - một bác sĩ người Thụy Điển đã đưa ra những mô tả đầu tiên về các rối loạn chuyển hóa trong cơ thể, bao gồm tăng huyết áp (THA), tăng đường huyết, gút và đây cũng là các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch [59].
Sau đó, vào năm 1947, Jean Vague đã mô tả béo bụng có liên quan đến các rối loạn chuyển hóa ở những người bắc bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2 [103]. Hội chứng chuyển hóa vô cùng phức tạp vì nó có thể biểu hiện dưới nhiều hình thức khác nhau, tùy thuộc vào yếu tố cấu thành nên hội chứng [23]. Định nghĩa và tiêu chí để đánh giá hội chứng chuyển hóa vẫn tồn tại nhiều tranh cãi và ý kiến trái chiều. Đến năm 1998, các tổ chức đã cố gắng để đạt được ý kiến đồng thuận, cung cấp bộ công cụ đánh giá cho các bác sĩ lâm sàng và các nhà nghiên cứu.
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã đề xuất bộ tiêu chí đầu tiên vào năm 1998 [3]. Sau đó, Chương trình quốc gia giáo dục về Cholesterol (NCEP: ATP III) [24] và Nhóm nghiên cứu đề kháng Insulin ở châu Âu (European Group for the Study of Insulin Resistance - EGIR) [6] đã đề xuất các định nghĩa và bộ tiêu chí đánh giá mới, trong đó có một số sự thay đổi so với tiêu chí của WHO. Các định nghĩa này thống nhất về các yếu tố cấu thành nên hội chứng như: không dung nạp glucose, béo phì, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu, nhưng khác nhau về các tiêu chí đánh giá. Theo WHO (1998) [79]: + Rối loạn glucose máu lúc đói, rối loạn dung nạp glucose hoặc ĐTĐ typ 2 hoặc kháng insulin.
Kèm ≥ 2 tiêu chuẩn sau: + Tỉ lệ vòng bụng/ vòng mông: > 0,9 đối với nam và > 0,85 đối với nữ và/hoặc BMI > 30 kg/m2 (người châu Âu, châu Mỹ) hoặc > 27 kg/m2 (người châu Á). + Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/ hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg. + Rối loạn chuyển hóa lipid: Triglycerid ≥ 1,7 mmol/l (150 mg/dl) và/ hoặc HDL-C < 0,9 mmol/L (35 mg/dl) ở nam, < 1,0 mmol/l (39 mg/dl) ở nữ. + Microalbumin niệu dương tính ≥ 20 µg/phút hoặc tỉ số albumin/ creatinin ≥ 30 mg/g.
Cơ chế bệnh sinh của HCCH Cơ chế bệnh sinh của hội chứng chuyển hóa và các bệnh liên quan chưa được làm sáng tỏ. Bên cạnh một số nguyên nhân như chế độ ăn uống, hoạt động thể chất, di truyền, béo phì vùng trung tâm và kháng insulin được coi là những yếu tố gây bệnh chính [90]. 3 Kháng insulin: Insulin là một loại hormon peptid được tiết ra bởi các tế bào beta tuyến tụy để điều hòa lượng glucose trong máu bằng cách ức chế quá trình phân giải lipid và tân tạo glucose ở gan, đồng thời tăng hấp thu glucose ở gan, cơ và mô mỡ [25]. Tình trạng kháng insulin ở mô mỡ làm giảm sự ức chế phân giải lipid qua trung gian insulin, dẫn đến sự gia tăng các acid béo tự do (FFA), điều này càng ức chế thêm tác dụng chống phân hủy lipid của insulin.
Trong cơ, FFA ảnh hưởng đến hoạt động PI3K liên quan đến chất nền thụ thể insulin (IRS- 1), dẫn đến giảm sự dịch chuyển GLUT-4 lên bề mặt, do đó giảm sự hấp thu glucose [36]. FFA tác động lên gan thúc đẩy quá trình tạo glucose và tạo mỡ. Kết quả là tăng sản sinh insulin để duy trì nồng độ glucose trong máu ở mức bình thường. Tuy nhiên, quá trình bù đắp không thành công, dẫn đến giảm nồng độ insulin, điều này càng trở nên trầm trọng hơn do tác dụng gây độc của FFA trên tế bào beta của tuyến tụy [10], [102].
Ngoài ra, nồng độ FFA cao làm tăng tổng hợp cholesterol este và triglycerid (TG), sản xuất các lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL) giàu TG, kéo theo sự thay đổi nồng độ của các lipoprotein khác. Tất cả những thay đổi về nồng độ lipoprotein này tạo thành dấu hiệu đặc trưng của chứng rối loạn lipid máu do xơ vữa gây ra bởi tình trạng kháng insulin ở HCCH [25]. Kháng insulin cũng là một nguyên nhân làm tiến triển bệnh cao huyết áp do mất tác dụng giãn mạch của insulin và thêm tình trạng co mạch do FFA gây ra [100]. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin dẫn đến độ nhớt của huyết thanh cao hơn và gây ra tình trạng đông máu, tăng giải phóng cytokin tiền viêm từ mô mỡ.
Tất cả đều đóng vai trò quan trọng trong việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2 [50]. Béo phì trung tâm: Béo phì trung tâm có liên quan chặt chẽ đến HCCH. Mô mỡ được chia thành các mỡ dưới da và mỡ nội tạng [85]. Nghiên cứu cho thấy các tế bào mỡ tạo ra các chất có hoạt tính sinh học, được gọi là adipocytokin hoặc adipokin.
Sự tích tụ các tế bào mỡ dẫn đến rối loạn sản xuất adipokin, góp phần phát triển hội chứng chuyển hóa [81]. Các adipokin khác nhau được giải phóng bao gồm các hormon (leptin, adiponectin), peptid (angiotensinogen, apelin, resistin và chất ức chế hoạt hóa plasminogen (PAI)-1) và các cytokin gây viêm (interleukin (IL) -6, yếu tố hoạt tử khối u alpha (TNF-α), visfatin, omentin và chemerin). Tất cả các yếu tố trên đều đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của tình trạng kháng insulin và HCCH [99]. Ngoài ra, trong HCCH, các phản ứng viêm cũng tăng.
Sự gia tăng các dấu hiệu viêm như IL-6, protein phản ứng C (CRP) và TNF-α được phát hiện ở những người mắc HCCH [43]. Điều trị hội chứng chuyển hóa Ức chế sự hấp thụ của carbohydrat và chất béo trong chế độ ăn uống Việc tiêu thụ quá nhiều thực phẩm giàu carbohydrat, cholesterol và triglycerid dẫn đến hình thành các mô mỡ nội tạng, tăng các acid béo, tăng tiết các cytokin gây viêm ở cấp độ tế bào làm suy giảm chức năng thụ thể insulin, từ đó dẫn đến tình trạng kháng insulin [13]. Kháng insulin làm lượng đường trong máu tăng cao sau bữa ăn, phát triển bệnh đái tháo đường typ 2 và các bệnh về tim mạch [28], [51], [63], [86]. Do đó, sử dụng các sản phẩm từ tự nhiên hoặc chiết xuất từ thực vật để ức chế sự hấp thu của carbohydrat và chất béo trong chế độ ăn uống (cholesterol và triglycerid) tạo thành một chiến lược trị liệu để ngăn ngừa hoặc kiểm soát tình trạng kháng insulin ở hội chứng chuyển hóa.
Bảo vệ tế bào β tuyến tụy Hội chứng chuyển hóa bao gồm tình trạng tăng đường huyết và kháng insulin. Khi gặp tình trạng kháng insulin, các tế bào β trong tuyến tụy cần tiết ra nhiều insulin hơn để làm giảm đường huyết, lâu dần gây độc với tế bào β tuyến tụy dẫn đến tạo ra các phản ứng các loại oxy và cuối cùng là bệnh đái tháo đường typ 2 [101]. Đồng thời, tình trạng kháng insulin tạo điều kiện cho sự bài tiết các acid béo không được este hóa từ các mô mỡ nội tạng, gây ra tình trạng “nhiễm độc lipid”, góp phần vào rối loạn chức năng của tế bào β [8], [68]. Do đó, bảo vệ tế bào β tuyến tụy để duy trì khả năng tiết insulin tạo thành một chiến lược điều trị để ngăn ngừa hội chứng chuyển hóa.