ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm virus viêm gan B (HBV) vẫn là vấn đề sức khỏe quan trọng ở quy mô toàn cầu. Số liệu thống kê cho thấy có xấp xỉ 2 tỉ người trên thế giới được ghi nhận có tình trạng nhiễm HBV và hơn 240 triệu người là những người mang HBV mạn tính. Bên cạnh đó, ước tính mỗi năm có hơn 600.000 người tử vong do các bệnh lý có liên quan đến HBV 1. Các thống kê gần đây cho thấy viêm gan siêu vi B (VGSVB) chiếm 30% trong tổng số các nguyên nhân gây xơ gan và 45% các trường hợp ung thư biểu mô gan nguyên phát (hepatocellular carcinoma, HCC) 2.
Tỉ lệ mang HBsAg ở Việt Nam trung bình từ 10,79% dân số. Riêng tại Việt Nam, tần suất huyết thanh HBsAg (+) trong cộng đồng theo kết quả tổng hợp từ nhiều nghiên cứu là 10,79%, được xếp vào nhóm các nước có tỉ lệ lưu hành cao đối với bệnh viêm gan siêu vi B3. Hiện nay, có 8 loại thuốc được Cơ quan kiểm soát thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) công nhận và cho phép lưu hành để điều trị viêm gan siêu vi B (VGSV B). Các loại thuốc này bao gồm: Interferon Alpha-2b, Peg- Interferon, các thuốc dạng đồng phân nucleoside (Lamivudine, Telbivudine, Entecavir) và các thuốc dạng đồng phân nucleotide (Adefovir, Tenofovir disoproxyl fumarate, Tenofovir alafenamide) 4.
Tuy vậy, các loại thuốc điều trị viêm gan B hiện tại vẫn còn nhiều hạn chế bao gồm tỉ lệ khỏi bệnh về chức năng thấp, nhiều tác dụng phụ, nguy cơ kháng thuốc 5. Tenofovir qua nhiều nghiên cứu cho thấy có hiệu quả cải thiện mô học, hiệu quả ngay cả khi HBV có đột biến kháng Lamivudine và Adeforvir, chi phí điều trị vừa phải. Trong điều trị viêm gan B mạn thì việc mong muốn trong điều trị tốt nhất là mất HBsAg, nhưng hiếm khi có được. Vì vậy đối với điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính có HBeAg dương tính thì mong mất HBeAg hoặc có sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg, xuất hiện antiHBe nhằm làm rút ngắn thời gian điều trị đặc hiệu cho bệnh nhân.
Tuy nhiên tỉ lệ đạt được chuyển đổi HBeAg vẫn chưa cao. Một nghiên cứu tại Việt Nam, tỉ lệ mất HBeAg khoảng 4% sau 12 tháng điều trị với Tenofovir 6. Điều này cho thấy nhu cầu phát triển các loại thuốc kháng virus mới và các phương thức điều trị hiệu quả hơn là nhu cầu cần thiết. 2 Nhiều bài thuốc và phương pháp điều trị của y học cổ truyền (YHCT) đã được ứng dụng trong điều trị VGSV B kết hợp với y học hiện đại (YHHĐ).
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh theo y học cổ truyền kết hợp y học cổ truyền và y học hiện đại” của Bộ Y Tế Việt Nam, thầy thuốc có thể kê đơn bài thuốc cổ truyền và kết hợp thuốc kháng siêu vi của YHHĐ trong điều trị VGSV B 7. Viên nang cứng chứa Diệp hạ châu (DHC) gồm Diệp hạ châu, Xuyên tâm liên, Cỏ mực, Bồ công anh là sự phối hợp các dược liệu từ kinh nghiệm lâm sàng lâu đời của YHCT trong điều trị các bệnh gan 8, 9. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng trước đây chứng minh các dược liệu thành phần trong viên nang cứng chứa DHC có hiệu quả bảo vệ tế bào gan, tăng cường miễn dịch và kháng siêu vi B 10,11,12,13. Kết hợp viên nang cứng chứa DHC và Lamivudine làm tăng tỉ lệ chuyển đổi HBeAg sau 6 tháng điều trị bệnh nhân VGSV B mạn so với Lamivudine đơn thuần 14.
Kết hợp viên nang cứng chứa DHC và Tenofovir làm tăng tỉ lệ mất HBeAg trên bệnh nhân VGSV B mạn đã điều trị Tenofovir 12 tháng có HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện, HBeAg còn dương tính so với nhóm tiếp tục dùng Tenofovir đơn thuần 15. Tuy kết quả đạt được là khả quan nhưng còn các hạn chế bao gồm thời gian theo dõi ngắn, cỡ mẫu còn nhỏ, Lamivudin hiện nay không được khuyến cáo đơn trị trên bệnh nhân VGSV B mạn, nghiên cứu sử dụng Tenofovir thì bệnh nhân đã được điều trị 12 tháng trước đó. Do đó, chúng tôi mong muốn tiến hành nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn để đánh giá hiệu quả của của viên nang cứng chứa DHC kết hợp với Tenofovir trong việc giảm men gan, giảm sự hoạt động của vi rút và chuyển đổi huyết thanh HBeAg so với việc chỉ sử dụng Tenofovir đơn thuần qua câu hỏi nghiên cứu: Trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính, việc kết hợp viên nang cứng chứa Diệp hạ châu (Diệp hạ châu - Xuyên tâm liên - Cỏ mực - Bồ công anh) với Tenofovir có hiệu quả hơn so với điều trị Tenofovir đơn thuần không? 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Mục tiêu tổng quát Xác định hiệu quả điều trị của viên nang cứng chứa Diệp hạ châu (DHC) (gồm Diệp hạ châu - Xuyên tâm liên - Cỏ mực - Bồ công anh) kết hợp với Tenofovir so sánh với Tenofovir đơn thuần trên bệnh nhân VGSVB mạn có HBeAg dương tính.
Mục tiêu cụ thể 2. Xác định tỉ lệ các đáp ứng về sinh hóa (cải thiện ALT, AST, GGT) của viên nang cứng chứa DHC kết hợp với Tenofovir và so sánh với Tenofovir đơn thuần sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 15 tháng và 18 tháng. Xác định tỉ lệ đáp ứng về tải lượng vi rút (giảm hoặc mất HBV DNA) của viên nang cứng chứa DHC kết hợp với Tenofovir và so sánh với Tenofovir đơn thuần sau 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 15 tháng và 18 tháng. Xác định tỉ lệ mất HBeAg và có xuất hiện kháng thể antiHBe của viên nang cứng chứa DHC kết hợp với Tenofovir và so sánh với Tenofovir đơn thuần sau 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 15 tháng và 18 tháng.
Xác định mức cải thiện xơ hoá gan (cải thiện chỉ số APRI) của viên nang cứng chứa DHC kết hợp với Tenofovir và so sánh với Tenofovir đơn thuần sau 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 15 tháng và 18 tháng. Khảo sát các tác dụng phụ trên lâm sàng và cận lâm sàng của viên nang cứng chứa DHC kết hợp với Tenofovir so với Tenofovir đơn thuần. VIÊM GAN SIÊU VI B THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Một số đặc điểm về dịch tễ Tần suất mang kháng nguyên HBsAg trong máu rất thay đổi, tùy theo quốc gia và khu vực địa lý.
Tỉ lệ này thấp nhất (0,01% dân số) ở Na Uy và Anh, trong khi tỉ lệ cao nhất có thể lên đến hơn 1/5 dân số như ở Nam Sudan hoặc Kiribati 3. Nhìn chung trên toàn cầu, số trường hợp nhiễm HBV mạn tính tập trung cao nhất ở khu vực Tây Thái Bình Dương (37 quốc gia, bao gồm cả Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc, Philippin và Việt Nam) với 95,3 triệu trường hợp (tần suất ước tính khoảng 5,26%). Kế đến là khu vực châu Phi với 75,6 triệu người nhiễm HBV mạn (tần suất ước tính khoảng 8,83%). Hai khu vực này có số người nhiễm chiếm gần 70% trong tổng số các trường hợp nhiễm HBV mạn của toàn cầu 3.
Riêng tại Việt Nam, tần suất huyết thanh HBsAg (+) trong cộng đồng theo kết quả tổng hợp từ nhiều nghiên cứu là 10,79%, được xếp vào nhóm các nước có tỉ lệ lưu hành cao đối với bệnh viêm gan siêu vi B. Với tần suất này thì số trường hợp có HBsAg (+) trong dân số chung được ước tính là 9.438 trường hợp 3. Cấu trúc của virus viêm gan B HBV thuộc họ Hepadnaviridae. Hệ gen là một DNA xoắn kép không hoàn toàn.
Trong huyết thanh HBV có thể tìm thấy ở 3 dạng: dạng hình cầu nhỏ và dạng hình ống dài có đường kính 22 nm chứa kháng nguyên HBsAg, dạng hình cầu lớn 42 nm hay tiểu phân phần Dane - cấu trúc vintron toàn vẹn chứa đầy đủ các kháng nguyên của HBV, cấu trúc di truyền của HBV là sợi DNA dạng vòng đôi với 3200 cặp base sắp xếp thành 2 chuỗi xoắn vào nhau, gồm chuỗi dài nằm ngoài mang cực âm, dùng để mã hóa các thông tin di truyền và chuỗi ngắn nằm trong mang cực dương. Sợi DNA mang 4 khung dọc mở chồng lắp lên nhau tạo tên các gen gồm gen S, gen C, gen X và gen P. Kháng nguyên bề mặt HBsAg gồm 3 protein hay kháng nguyên khác. Kháng nguyên S, kháng nguyên pre-S (M-HBs) và kháng nguyên preS1 (L-HBs) tham gia vào hoạt động gắn kết của HBV lên màng tế bào và phản ứng nội bào hóa nhằm xâm 5 nhập vào tế bào gan.
Kháng nguyên Pres2 tác dụng hoạt hóa protein kinase tại vị trí gắn dính và xâm nhập qua màng tế bào của HBV. Cả ba kháng nguyên bề mặt có vai trò gây đáp ứng miễn dịch thể dịch tạo nên các kháng thể trung hòa tương ứng 16. Các dấu ấn huyết thanh của HBV HBsAg là kháng nguyên bề mặt, thể hiện tình trạng nhiễm HBV và vẫn đang còn mang mầm bệnh 16. Anti-HBs là kháng thể bảo vệ cơ thể khỏi sự xâm nhập của HBV, xuất hiện khi cơ thể hồi phục sau khi đã nhiễm HBV hay do chích ngừa 16.
Nồng độ trên 10U/L được xem là dương tính, đủ khả năng bảo vệ, trên 100U/L là nồng độ cao, đáp ứng tốt 17. HBcAg là kháng nguyên do đoạn gen C tổng hợp khi bắt đầu giải mã từ phần core. Kháng nguyên này chỉ có trong tế bào gan, không phát hiện được trong huyết thanh vì khi phóng thích ra khỏi tế bào HBcAg đã được bọc lại 16,18. IgM anti-HBc là kháng thể đối với kháng nguyên HBcAg.
IgM anti-HBc xuất hiện trong huyết thanh 1-2 tuần sau HBsAg và sẽ biến mất trong vòng 6 tháng. Vì vậy, IgM anti-HBc dương tính thường có ý nghĩa là cơ thể mới nhiễm HBV, giúp chẩn đoán một trường hợp VGSV B cấp, đây là chỉ điểm huyết thanh duy nhất để chẩn đoán VGSV B cấp trong giai đoạn cửa sổ miễn dịch, khi HBsAg đã mất và anti- HBs chưa xuất hiện 4,17. IgG anti-HBc là kháng thể xuất hiện sau IgM anti- HBc và sẽ tồn tại rất lâu, có thể suốt đời 16. HBeAg là kháng nguyên thể hiện sự tăng sinh của HBV.
HBeAg dương tính nghĩa là siêu vi còn tăng sinh và có khả năng gây lây lan mạnh. Anti-HBe là kháng thể tương ứng với HBeAg 16. Tải lượng HBV DNA (đo bằng kỹ thuật PCR) chẩn đoán tình trạng tăng sinh của HBV. Trường hợp HBV tăng sinh nhưng không tạo ra HBeAg thì xét nghiệm HBeAg âm tính hoặc dương tính rất thấp nhưng tải lượng HBV DNA lại cao 4,17.
Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn Giai đoạn dung nạp miễn dịch (giai đoạn đầu tiên) hay còn gọi là nhiễm HBV với HBeAg dương.